經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注治療對淺表性膀胱癌患者預(yù)后及血清相關(guān)因子的影響

薛　斌　何秉勛　康厚彬　朱智虎

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經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注治療對淺表性膀胱癌患者預(yù)后及血清相關(guān)因子的影響

薛斌何秉勛康厚彬朱智虎

目的探究經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBt)聯(lián)合吡柔比星灌注治療對淺表性膀胱癌患者的預(yù)后及對血清相關(guān)因子的影響。方法對120例淺表性膀胱癌患者按照入院時(shí)間順序隨機(jī)分為對照組與觀察組，對照組接受單純TURBt治療，觀察組接受TURBt聯(lián)合吡柔比星灌注治療。比較2組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率、血清腫瘤相關(guān)因子、并發(fā)癥。結(jié)果

觀察組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率為5.0%，明顯低于對照組，P<0.05。觀察組平均復(fù)發(fā)時(shí)間明顯低于對照組，P<0.05。觀察組血清中VEGF、FGF、MMP-s水平均明顯低于對照組，P<0.05。2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05。結(jié)論TRUBt聯(lián)合吡柔比星灌注治療淺表性膀胱癌可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，同時(shí)改善惡性腫瘤相關(guān)血清因子水平，且無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)；吡柔比星；淺表性膀胱癌；預(yù)后；血清因子

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1027～1029)

膀胱腫瘤是泌尿外科常見的惡性腫瘤之一，男性高于女性，我國膀胱癌發(fā)病率為1.4～3.8/10萬人[1]。淺表性膀胱癌是膀胱癌的主要類型，占75%～85%，也稱非肌層浸潤性尿路上皮腫瘤[2]。淺表性膀胱癌治療主要通過微創(chuàng)外科，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBt)是治療淺表性膀胱癌的主要方法，但相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[3]單純TURBt治療淺表性膀胱癌有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率。作為預(yù)防復(fù)發(fā)的細(xì)胞毒藥物吡柔比星，具有對腫瘤細(xì)胞敏感、膀胱上皮細(xì)胞內(nèi)血藥濃度高、副作用小等優(yōu)點(diǎn)[4]。本研究聯(lián)合TURBt與吡柔比星灌注治療淺表性膀胱癌，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2010年5月至2014年5月收治的淺表性膀胱癌患者共120例，納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均依據(jù)病理檢查確診為非肌層浸潤性膀胱癌[5]。②卡氏評分≥70分，且未合并嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器功能不全。③排除有嚴(yán)重的泌尿系感染者。④排除不能耐受吡柔比星治療者。⑤排除隨訪時(shí)間少于1年者。⑥排除不愿自愿簽署研究知情同意書者。將所有患者按照入院時(shí)間順序隨機(jī)分為對照組與觀察組。對照組59例，男性35例，女性24例，平均年齡(68.32±8.45)歲，腫瘤平均直徑(0.89±0.31)cm，腫瘤分期中Ta期34例、T1期25例。觀察組61例，男性39例，女性22例，平均年齡(69.44±8.34)歲，腫瘤平均直徑(0.86±0.28)cm，腫瘤分期中Ta期38例、T1期23例。2組患者性別比、年齡等基線資料無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性，P>0.05。

1.2治療方法

對照組患者接受單純TURBt治療，具體操作為：患者取截石位，采取硬膜外麻醉，麻醉效果滿意后，經(jīng)尿道置入Wolf電切鏡，在鏡下觀察確認(rèn)膀胱腫瘤位置、數(shù)量及大小，對于基底部較小的腫瘤，電刀參數(shù)設(shè)置為：電切功率100 J，電凝功率60 J。對于基底部較大的腫瘤，首先切除影響遮擋腫瘤蒂部的組織，清除干凈后切除腫瘤至肌層，同時(shí)對膀胱腫瘤蒂部周圍約2 cm的范圍進(jìn)行燒灼處理。觀察組接受TURBt聯(lián)合吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930105)治療，TURBt治療方法同對照組，吡柔比星具體用法為：灌注治療，30 mg吡柔比星聯(lián)合50 ml蒸餾水，術(shù)后第1天即刻灌注，以后1次/周，連續(xù)灌注8周，后改為1次/月，持續(xù)1年。

1.3觀察指標(biāo)

觀察2組患者術(shù)后半年、1年時(shí)淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)率，同時(shí)比較2組患者術(shù)后1個(gè)月內(nèi)并發(fā)癥，并發(fā)癥[5]包括：尿路刺激征、膀胱穿孔、輸尿管損傷及骨髓抑制。術(shù)后1周抽取2組患者外周靜脈血3～5 ml，采用ELISA法測定比較2組患者血清中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2　結(jié)果

2.1術(shù)后復(fù)發(fā)率比較

對2組患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，對照組失訪2例，觀察組失訪1例，2組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率比較見表1。由表1可知，術(shù)后半年2組患者復(fù)發(fā)率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05。術(shù)后1年時(shí)，觀察組復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為5.0%，明顯低于對照組復(fù)發(fā)率17.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。觀察組平均復(fù)發(fā)時(shí)間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。

表1　術(shù)后復(fù)發(fā)率比較

2.22組患者血清因子比較

2組患者治療后1周血清VEGF、FGF、MMP-2、MMP-9水平比較見表2。由表2可知，觀察組血清中VEGF、FGF、MMP-2、MMP-9水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。

表2　2組患者血清因子比較±s)

2.3術(shù)后并發(fā)癥比較

2組患者術(shù)后1個(gè)月之內(nèi)的并發(fā)癥情況見表3。由表3可知，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為9.8%，與對照組6.8%比較，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，χ2=0.3668，P>0.05。

表3　2組術(shù)后并發(fā)癥比較(例，%)

3　討論

膀胱癌作為嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的惡性腫瘤之一，按照病理類型可以分為肌層浸潤性膀胱癌與非肌層浸潤性膀胱癌，非肌層浸潤性膀胱癌即淺表性膀胱癌，發(fā)生率占膀胱癌的75%～85%。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)作為治療淺表性膀胱癌的首選治療方式，近年來相關(guān)文獻(xiàn)[3]顯示TRUBt術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)率。為了降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率，國內(nèi)外統(tǒng)一認(rèn)為TRUBt術(shù)聯(lián)合膀胱灌注治療有較好的效果。膀胱灌注治療藥物主要分為兩大類，即生物制劑與化療藥物，生物制劑主要包括卡介苗、鏈球菌制劑，但由于生物制劑的嚴(yán)重副反應(yīng)，故已逐漸被棄用?；熕幬镏饕獮榘⒚顾?、絲裂霉素、吡柔比星等[6]。

本研究聯(lián)合TRUBt術(shù)與吡柔比星灌注治療淺表性膀胱癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1年復(fù)發(fā)率明顯低于單純TRUBt術(shù)，P<0.05。吡柔比星作為新一代蒽環(huán)類抗癌藥物，是由阿霉素4’氨基糖末端加入四氫吡喃而合成。藥理作用是進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，嵌入腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈，抑制腫瘤細(xì)胞DNA聚合酶，使腫瘤細(xì)胞停留于G2期，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[7]。本研究觀察組并發(fā)癥發(fā)生率與對照組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05，是由于吡柔比星分子量較大，術(shù)后膀胱灌注時(shí)不易被膀胱黏膜吸收，故全身不良反應(yīng)發(fā)生率低。本研究利用TRUBt術(shù)后創(chuàng)面未修復(fù)，及時(shí)行吡柔比星膀胱灌注，使吡柔比星浸潤至肌層。有研究表明[8]，吡柔比星于TRUBt術(shù)后灌注30 min時(shí)即可浸潤全膀胱肌層，術(shù)后即刻灌注吡柔比星有助于殺死脫落腫瘤細(xì)胞，避免術(shù)后腫瘤細(xì)胞定植，同時(shí)達(dá)到盡快進(jìn)入殘余腫瘤細(xì)胞的效果。綜上所述，TRUBt術(shù)聯(lián)合吡柔比星灌注治療可以有效降低術(shù)后膀胱癌的復(fù)發(fā)率。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清中VEGF、FGF及MMP-2、MMP-9水平明顯低于對照組，P<0.05。腫瘤細(xì)胞增殖生長的重要條件之一是新生的血管，同時(shí)新生的血管又有助于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。VEGF是作用最強(qiáng)的促血管生成因子，有助于腫瘤組織生成新的血管，增加了腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的幾率。FGF作用是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞在血管內(nèi)增殖游走，與VEGF共同促進(jìn)新生血管生成。吡柔比星灌注治療可以有效降低血清中VEGF、FGF的水平，故達(dá)到降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率的作用。MMP-s主要包括MMP-2、MMP-9 2種亞型，MMP-2與MMP-9是Ⅳ型膠原酶的主要類型，膠原酶具有降解Ⅳ型膠原、明膠及纖維黏連蛋白等作用，對腫瘤組織侵襲有重要意義。有研究表明[9]，隨著膀胱癌TNM分期的升高，MMP-s表達(dá)越高，提示腫瘤侵襲性越強(qiáng)。同時(shí)，VEGF還可刺激腫瘤間質(zhì)釋放MMP-s，促進(jìn)腫瘤周圍組織基膜的降解。吡柔比星灌注可以有效降低血清中VEGF、FGF及MMP-s，作用機(jī)制尚不明確[10]，但提示吡柔比星可以降低新生血管的生成，降低基膜的降解，限制腫瘤的侵襲與擴(kuò)散。

綜上所述，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星灌注治療淺表性膀胱癌有較好的臨床效果，降低了術(shù)后膀胱癌的復(fù)發(fā)率，降低了相關(guān)血清因子水平，同時(shí)無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(編輯：甘艷)

Effect of TRUBt Combined with Pirarubicin Bladder Perfusion Therapy on Prognosis of Superficial Bladder Cancer and Serum Related Factors

XUEBin,HEBingxun,KANGHoubin,etal.

TheSecondPeople'sHospitalofYiAutonomous,Liangshan,615000

ObjectiveTo explore the effect of TRUBt combined with pirarubicin bladder perfusion therapy on prognosis of superficial bladder cancer and serum related factors.MethodsA total of 120 patients with superficial bladder cancer were randomly divided into 2 groups,the control group received TURBt treatment,and the observation group received TURBt combined with pirarubicin bladder perfusion therapy.The recurrence rate,serum tumor related factors and complications were compared between the 2 groups.Results1-year recurrence rate of the observation group after the surgery was 5.0%,which was significantly lower than that of the control group,P<0.05.The average recurrence time of the observation group was significantly lower than that of the control group,P<0.05.The serum level of VEGF,FGF,and MMP-s in the observation group were significantly lower than that of the control group,P<0.05.There was no significant difference in the incidence of postoperative complications between the 2 groups,P>0.05.ConclusionTRUBt combined with the pirarubicin bladder perfusion therapy treatment on superficial bladder cancer can reduce the recurrence rate,improve the level of serum factors without obvious adverse reactions,it is worthy of clinical promotion.

TURBt;Pirarubicin;Superficial bladder cancer;Prognosis;Serum factor

615000 涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.049

R737.14

A

1001-5930(2016)06-1027-03

2015-12-09

2016-01-25)