氯吡格雷藥物代謝相關(guān)基因CYP2C19多態(tài)性對冠心病PCI術(shù)后患者MACE的影響

劉浙波 夏豪 楊洋 李晶

藥物與臨床

氯吡格雷藥物代謝相關(guān)基因CYP2C19多態(tài)性對冠心病PCI術(shù)后患者MACE的影響

劉浙波 夏豪 楊洋 李晶

目的 探討氯吡格雷藥物代謝相關(guān)基因CYP2C19多態(tài)性對冠心病PCI術(shù)后患者主要心血管不良事件（MACE）的影響。方法 選取武漢大學人民醫(yī)院2012年8月至2015年8月經(jīng)冠狀動脈造影診斷為冠心病且成功行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI術(shù)）的患者282例，記錄患者術(shù)后12個月內(nèi)MACE發(fā)生情況，并根據(jù)是否發(fā)生MACE分為MACE發(fā)生組（試驗組，n=82）和未發(fā)生組（對照組，n=200）。所有患者于PCI術(shù)前采用聚合酶鏈反應(yīng)和基因測序法檢測CYP2C19多態(tài)性。對兩組患者基本臨床資料、實驗室指標、CYP2C19基因分布及用藥情況進行分析。結(jié)果 兩組患者在年齡、性別、高血壓、吸煙飲酒史等基本臨床資料比較中僅糖尿病病史差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?？偰懝檀?、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等實驗室指標及β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等藥物使用情況比較未見統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性。兩組患者CYP2C19基因多態(tài)性分布（正常代謝型、中間代謝型及弱代謝型）比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且MACE組患者CYP2C19*2或CYP2C19*3攜帶頻數(shù)明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，PCI術(shù)后MACE的發(fā)生與糖尿病病史、CYP2C19基因均有相關(guān)性（P＜0.05），且二者均為危險因素。結(jié)論 攜帶CYP2C19*2或CYP2C19*3基因的冠心病PCI術(shù)后患者MACE的發(fā)生率增加。

氯吡格雷藥物代謝相關(guān)基因； CYP2C19； 冠狀動脈疾?。?經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；主要心血管不良事件

冠心病是各種原因?qū)е鹿跔顒用}管腔狹窄影響心肌供血及供氧的心臟疾病[1]，以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病多見，嚴重威脅著人類身體健康。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)（PCI）作為冠心病患者血運重建的首選技術(shù)已成功應(yīng)用于臨床多年，且隨著PCI技術(shù)日趨成熟及支架材料不斷更新，極大地改善了PCI術(shù)后患者的預(yù)后[2]。然而在輔以強化抗血小板治療的基礎(chǔ)上，PCI術(shù)后主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生仍難以避免。目前已有研究表明，氯吡格雷藥物代謝相關(guān)基因CYP2C19多態(tài)性是引起冠心病PCI術(shù)后患者主要心血管不良事件的重要原因之一[3]，攜帶 CYP2C19*2（681G＞A）或CYP2C19*3（636G＞A）缺失基因的患者將增加支架內(nèi)血栓形成及再狹窄的風險[4]。本研究通過分析我院282例冠心病PCI術(shù)后患者，探討CYP2C19多態(tài)性對冠心病PCI術(shù)后患者主要心血管不良事件的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年8月至2015年8月在我院成功行PCI術(shù)的冠心病患者282例，其中男235例、女性 47例，平均年齡（61.56±9.94）歲。冠心病診斷參照美國心臟病學會和美國心臟病協(xié)會（ACC/AHA）關(guān)于《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷及治療指南》的診斷標準。排除標準：對阿司匹林或氯吡格雷不能耐受者；心功能不全者、嚴重肝腎功能不全者；合并其他心血管疾病如瓣膜性心臟病、肥厚型心肌病等；嚴重感染、外傷、風濕免疫性疾病、血液疾病、甲狀腺疾病、肺動脈栓塞或伴有其他終末期疾?。A(yù)計存活時間<12個月），入院時主要實驗室檢查不完善等患者。

1.2 研究方法 入院后24 h內(nèi)統(tǒng)計患者基本臨床資料（年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥病史、心肌梗死病史、吸煙飲酒史、藥物使用等情況）、實驗室檢查結(jié)果［總膽固醇（TG）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、血尿酸（Uric acid）］。CYP2C19基因檢測：所有患者在首次氯吡格雷服用前靜脈采血2 ml，準備聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴增液，進行PCR擴增、雜交染色。啟用BE2.0生物芯片識讀儀掃描芯片，采用Baio基因芯片圖像分析軟件（Baio Array Doctor V 2.0）進行掃描及數(shù)據(jù)分析。輸出結(jié)果定義為，正常代謝型：CYP2C19*1/*1； 中 間 代 謝 型 ：CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3； 弱 代 謝 型 ：CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3。所有患者術(shù)前均給予阿司匹林腸溶片300 mg、硫酸氯吡格雷300 mg口服；術(shù)后均給予阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次，硫酸氯吡格雷75 mg，每日1次，長期服用。囑患者于PCI術(shù)后12個月來院復(fù)查冠脈造影。通過住院、門診或電話等方式對研究對象隨訪12個月，并記錄MACE（再發(fā)胸痛、再發(fā)心梗、再次血運重建及死亡）發(fā)生情況，對可疑患者行心肌酶學、冠脈造影等檢查明確靶血管情況。比較兩組患者基本臨床資料、CYP2C19基因分布情況及藥物使用情況。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0版統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。所有計量資料采用±s表示，計數(shù)資料采用百分率表示。計量資料的比較采用student-t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者在性別、年齡、高血壓史、糖尿病病史、高脂血癥病史、心肌梗死病史、吸煙飲酒史、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及血尿酸等資料比較未見統(tǒng)計學差異，具有可比性（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者CYP2C19基因多態(tài)性分布比較 兩組患者CYP2C19基因多態(tài)性分布（正常代謝型、中間代謝型及弱代謝型）比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且MACE組患者CYP2C19*2或 CYP2C19*3攜帶頻數(shù)明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表 2。

表2 兩組患者CYP2C19基因多態(tài)性分布比較［例數(shù)及百分率（%）］

2.3 兩組患者用藥情況比較 兩組患者在β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體1（AT1）阻滯劑、他汀類等藥物使用方面比較未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表3。

2.4 MACE的多元Logistic回歸分析 以上述單因素中有統(tǒng)計學意義的因素為因變量進行多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，PCI術(shù)后MACE的發(fā)生與糖尿病病史、CYP2C19基因均有相關(guān)性（P<0.05），且二者均為危險因素，見表4。

3 討論

冠心病又稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，是動脈粥樣硬化引起冠脈管腔狹窄或閉塞最終導致心肌缺血、缺氧或壞死的心臟疾病[5]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI術(shù)）及術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）已成為其常規(guī)治療方案，但部分患者術(shù)后仍有再發(fā)胸痛或新的血栓事件發(fā)生。多項研究已表明，氯吡格雷抵抗增加PCI術(shù)后MACE的發(fā)生率[6,7]，而氯吡格雷藥物代謝相關(guān)基因CYP2C19是氯吡格雷抵抗的重要遺傳因素。氯吡格雷為藥物前體本身不具備活性，經(jīng)腸道吸收入肝，通過細胞內(nèi)CYP亞家族依賴性氧化作用產(chǎn)生活性物質(zhì)，相關(guān)酶主要包括細胞色素P450、CYP2C19酶等[8]。CYP2C19*1是可編碼正?；钚悦傅幕?，CYP2C19*2與CYP2C19*3功能缺失等位基因則反之，后者使氯吡格雷抑制血小板的活性代謝產(chǎn)物明顯下降[9]，MACE的發(fā)生率明顯上升。

本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組中間代謝型、弱代謝型患者比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且CYP2C19*2與CYP2C19*3攜帶率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示CYP2C19*2或CYP2C19*3基因攜帶者更易發(fā)生MACE。

表1 兩組患者一般情況比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者一般情況比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；UA：血尿酸

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表3 兩組患者藥物使用情況比較［例數(shù)及百分率（%）］

表4 影響PCI術(shù)后MACE的Logistic回歸分析

Gladding等[10]研究指出，功能缺失等位基因攜帶者常規(guī)劑量氯吡格雷的抗血小板作用明顯減弱，PCI術(shù)后MACE事件也更為多見，增加氯吡格雷劑量或換用替格瑞洛等藥物有望改善抗血小板功能。Simon等[11]觀察了2208例攜帶CYP2C19*2或CYP2C19*3基因急性冠脈綜合征PCI術(shù)后患者服用氯吡格雷1年的情況，結(jié)果提示，此類患者MACE的發(fā)生率顯著偏高。Logistic回歸分析提示，CYP2C19*2或CYP2C19*3可作為MACE發(fā)生的獨立危險因素，提示中間代謝型、弱代謝型冠心病PCI術(shù)后患者更易發(fā)生MACE。

美國食品藥品管理局曾于2010年發(fā)出警告，要求醫(yī)務(wù)工作者對接受氯吡格雷治療的患者進行氯吡格雷藥物代謝相關(guān)基因CYP2C19檢測，并給中間代謝型、弱代謝型患者更換抗血小板藥物（如替格瑞洛、替卡格雷等），或增加氯吡格雷劑量以增強抗血小板效應(yīng)。我們的研究也提示，此類患者PCI術(shù)后MACE的發(fā)生率顯著增加，對于條件允許或部分高?；颊呷缒茉缙跈z測CYP2C19基因及時發(fā)現(xiàn)氯吡格雷抵抗，并針對個體合理選擇抗血小板方案對降低術(shù)后血栓及缺血事件的發(fā)生具有重要意義。

但本研究也有一定的局限性。首先，本研究是一個單中心回顧性研究，部分患者除服用阿司匹林、氯吡格雷外，還服用其他心血管保護藥物。其次，氯吡格雷抵抗是多種因素相互作用的結(jié)果，除了遺傳因素，還包括種族、高脂血癥、胰島素抵抗及特殊藥物使用等情況[12-14]。因此，CYP2C19基因檢測對冠心病PCI術(shù)后患者的臨床指導意義仍值得商榷，尚需收集更多的隨機對照試驗，進一步增加隨訪時間和制訂更全面、統(tǒng)一的患者入選標準、結(jié)果指標來研究證實。

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The impact of polymorphisms distribution of Clopidogrel metabolism related gene CYP2C19 on MACE after PCI

LIU Zhe-bo，XIA Hao，YANG Yang，et al.Department of Cardiology，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

Objective To explore the impact of polymorphisms distribution of Clopidogrel metabolism related gene CYP2C19 on MACE after PCI.Methods 282 patients diagnosed CHD by coronary angiogarphy and successfully underwent PCI treatment from August 2012 to August 2015 in our hospital were enrolled in the study，the incidence of MACE within 12 months postoperative was recorded，all subjects were divided into MACE group（82 cases）or control group（200 cases）according to whether combined with MACE.Ploymerase chain reaction（PCR）and DNA sequencing methods were used to detect the genotypes of CYP2C19 polymorphisms.The Basic clinical data，laboratory results，polymorphisms distribution of CYP2C19 and therapeutic of drugs were retrospectively analyzed.Results Compared with control group，the MACE group was higher in the incidence of DM（P＜0.05），the residual basic clinical data （including age，gender，hypertension，history of smoking and alcohol，et al.），laboratory results（mainly focus on TC，TG，HDL，LDL，et al.）and medication（consist of βblocker，Ca2+channel blocker，et al.） have no statistical significance between two group.The polymorphisms distribution of CYP2C19 （normal metabolize types，intermediate metabolize types，poor metabolize types）had statistical significance between two group（P＜0.05）.Besides significant differences in genotypes frequencies of CYP2C19*2 orCYP2C19*3 were observed between the two groups.The logistic analysis showed that CYP2C19 and DM may be the independent risk predictors of MACE（P＜0.05）.Conclusion CYP2C19 genetic ploymorphisms is closely associated with the occurrence of MACE.

Clopidogrel metabolism related gene； CYP2C19； CHD； PCI； MACE

XIA Hao，E-mail：xiahao1966@63.com

國家自然科學基金（項目編號：81270184）

430060 湖北省武漢市，武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科，心血管病湖北省重點實驗室

夏豪，E-mail：xiahao1966@63.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．06．019

R544.1

A

1672-5301（2016）06-0553-04

2016-02-22）