板式抗結(jié)核組合藥物所致肝損害監(jiān)測(cè)分析

鐘芳紅，肖會(huì)玲，張?zhí)烊A

（1.西安郵電學(xué)院，陜西西安710061；2.陜西省結(jié)核病防治研究所，陜西西安710048）

板式抗結(jié)核組合藥物所致肝損害監(jiān)測(cè)分析

鐘芳紅1，肖會(huì)玲2，張?zhí)烊A2

（1.西安郵電學(xué)院，陜西西安710061；2.陜西省結(jié)核病防治研究所，陜西西安710048）

目的總結(jié)板式抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損害（DILD）的臨床特點(diǎn)、探討其預(yù)防和治療措施。方法根據(jù)藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)2009－01～2009－12陜西省10個(gè)縣級(jí)DOTS實(shí)施單位，在采用免費(fèi)板式組合抗結(jié)核藥治療出現(xiàn)藥物性肝損害的100例患者進(jìn)行臨床分析。結(jié)果接受抗結(jié)核治療760例患者中，出現(xiàn)藥物性肝損害100例，占13.2%，其中肝功能異常61例（56%），輕度肝損害22例（22%），中度肝損害13例（13%），重度肝損害5例（5%），肝衰竭2例（2%），其中死亡1例（1%）；在760例患者中乙型肝炎病毒標(biāo)志物HBsAg陽性者68例，其中24例出現(xiàn)肝損害，占35.3%，HBsAg陽性者藥物性肝損害高于陰性（P＜0.01）；結(jié)論板式抗結(jié)核藥可引起藥物性肝損害；聯(lián)合用藥可增加藥物的毒性；HBsAg陽性及老年患者是肝損害的高危人群。

結(jié)核；肺／藥物療法；肝損害；預(yù)防與治療

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病，中國是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，據(jù)WHO估計(jì)，我國每年新發(fā)結(jié)核病130萬例［1］。在病人治療過程中，將會(huì)出現(xiàn)5%～20%的藥品不良反應(yīng)者［2］，其中肝損害占到10%左右，如處理不當(dāng)，將給患者帶來痛苦，也會(huì)影響患者治療。本文監(jiān)測(cè)抗結(jié)核藥所致藥物性肝損害100例，旨在探討其發(fā)生機(jī)制、采取應(yīng)對(duì)措施，以便獲得更高的治愈率。

1 資料和方法

1.1 資料來源

2009－01～2009－12陜西省10個(gè)縣級(jí)DOTS實(shí)施單位，在接受免費(fèi)板式抗結(jié)核組合藥物治療的760例活動(dòng)性肺結(jié)核患者中出現(xiàn)藥物性肝損害100例，其中初治涂陰肺結(jié)核58例、初治涂陽30例、復(fù)治涂陽病人12例；男性58例，女性42例，年齡16～80歲，平均49歲。肝損害病例中HBsAg陽性者24例，占HBsAg陽性肝損害者的35.3%（24／68），8例有少量間斷飲酒史。

1.2 化療方案

按照2008版《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》［3］初治涂陽和初治涂陰病人采用2H3R3Z3E3／4H3R3方案，復(fù)治涂陽病人采用2H3R3Z3E3S3／6H3R3E3方案。藥品選擇異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）、鏈霉素（S）5種類型板實(shí)組合包裝藥品，包括：A1（HRZE板），A2（HRE板），A3（HR板）。每板含H600mg、R600mg、Z2000mg、E1250mg。

1.3 肝損害嚴(yán)重程度分級(jí)

采用肖東樓等《抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)診療手冊(cè)》標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.4 診斷

①明確服抗結(jié)核藥藥史；②有肝損害的表現(xiàn)如惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、皮膚瘙癢、肝大、黃疸等；③肝功能檢查轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白球蛋白比例倒置；④肝炎病毒血清學(xué)檢查；⑤影像學(xué)檢查；⑥除外病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎。

藥物過敏反應(yīng)所致的肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①服藥開始后5～90 d，出現(xiàn)肝功能障礙；②首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等；③發(fā)病初期外周血嗜酸性細(xì)胞上升（達(dá)6%以上）或白細(xì)胞增加；④藥物敏感試驗(yàn)（淋巴細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)、皮膚試驗(yàn)）為陽性；⑤偶然再次用藥時(shí)可再引起肝病。具有①④或①⑤者可以確診；具①②或①③者可以擬診［4］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

資料進(jìn)行編碼、審核平行雙錄入到EpiData3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，用SPSS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。率采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.01具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 肝功能損害情況

760例活動(dòng)性肺結(jié)核患者中出現(xiàn)藥物性肝損害100例，占接受抗結(jié)核治療患者的13.2%。其中肝功能異常61例（56%），輕度肝損害22例（22%）；中度肝損害13例（13%）；重度肝損害5例（5%）；肝衰竭2例（2%0，其中死亡1例（1%）。

2.2 肝功能損害臨床特點(diǎn)

①主要癥狀：厭食55例（55%）、惡心35例（35%）、腹脹33例（33%）、乏力25例（25%）、發(fā)熱11例（11%）、腹痛9例（9%）、腹瀉8例（8%）、無自覺癥狀25例（25%）。②主要體征：皮膚鞏膜黃染15例（15%）、肝大18例（18%0、脾大8例（8%）、皮疹（紅色斑丘疹為主）11例（11%）、出血傾向3例（3%）。③藥物引起肝損害的時(shí)間：＜2周23例，2～4周39例，4～8周19例，＞8周19例，于抗結(jié)核治療強(qiáng)化期（8周內(nèi)）出現(xiàn)肝損害患者81例，占81%。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

①血ALT增高100例，最高達(dá)820U／L；AST增高69例最高達(dá)750 U／L；TBIL增高32例，大于171μmol／L（達(dá)深度黃疸）2例；凝血時(shí)間異常2例；血嗜酸性粒細(xì)胞升高6例。②接受抗結(jié)核治療的760例明確診斷的肺結(jié)核患者中，乙型肝炎病毒標(biāo)志物HBsAg陽性者68例，而100例出現(xiàn)肝損害患者中24例為HBsAg陽性者，占HBsAg陽性藥物性肝損害者的35.3%（24／68）。HBSAg陽性者藥物性肝損害高于陰性者（P＜0.01）。

2.4 超聲檢查

B超檢查肝腫大18例，縮小1例，脾腫大8例。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

61例肝功能異常者，在繼續(xù)原方案治療情況下適當(dāng)休息，補(bǔ)充維生素，給予肝泰樂、肌苷等保肝治療，3周后52例恢復(fù)正常，占85.2%，9例ALT未恢復(fù)正常病例，繼續(xù)保肝治療，同時(shí)停服利福平、吡嗪酰胺2周后基本恢復(fù)正常；22例輕度肝損害病例，停服利福平、吡嗪酰胺，給予保肝、降酶等治療4周，16例基本恢復(fù)正常；13例中度肝損害，停用所有抗結(jié)核藥，給予保肝、降酶、加速肝細(xì)胞解毒、促進(jìn)黃疸消退等治療4周，8例基本恢復(fù)正常；5例重度肝損害，停用所有抗結(jié)核藥，住院治療4周后2例基本恢復(fù)正常；肝衰竭2例，經(jīng)住院積極治療和搶救，1例8周后基本恢復(fù)，1例因進(jìn)行性肝衰竭死亡。

3 討論

3.1 藥物性肝病（DILD）

藥物性肝病是指藥物或／及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害，可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有肝病的人。藥物引起的肝臟損害基本上分為中毒性和過敏性，前者主要由藥品代謝產(chǎn)物引起，與藥品劑量成正相關(guān)，后者與劑量大小不密切。目前已報(bào)道有500～1000種藥物可引起藥肝［4］，其中抗結(jié)核藥較為常見。資料顯示肝損害一般多發(fā)生在治療前3個(gè)月，常為單純性、暫時(shí)性、可復(fù)性轉(zhuǎn)氨酶升高，通常無臨床意義，停藥后轉(zhuǎn)氨酶可迅速下降，重新治療多不再上升，少見黃疸或肝壞死。2000年美國有報(bào)道DILD占所有肝酶升高的10%～30%，占暴發(fā)性肝衰竭的25%，特別是年齡大于50歲。也有報(bào)道約50%的藥物性肝病發(fā)生在用藥2周內(nèi)。本組肝損害發(fā)生率為13.2%，2周內(nèi)發(fā)生率為23%，2～4周為39%，4～8周為19%，2～8周內(nèi)發(fā)生率為81%，＞8周19%。

3.2 藥物性肝損害的臨床特征

①本組25%的病例有明顯的納差、惡心、嘔吐、乏力、皮膚搔癢、發(fā)熱及腹瀉等癥狀，體征有黃疸、肝腫大及皮疹等，實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為肝功能異常，與各型病毒性肝炎相比無特異性，易與病毒性肝炎混淆［5］；②肝損害患者中24例為HB-sAg陽性者，占HBsAg陽性藥物性肝損害者的35.3%（24／68），表明HBsAg陽性者抗結(jié)核治療中易出現(xiàn)肝損害；3本組抗結(jié)核治療強(qiáng)化期內(nèi)（8周）出現(xiàn)肝損害患者81例，占81%，證明多種藥物聯(lián)合應(yīng)用可增加藥物的毒性，且多發(fā)生在治療前2月。聯(lián)合應(yīng)用藥物之間存在相互作用，可以通過誘導(dǎo)或抑制肝內(nèi)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，或通過影響藥物的蛋白結(jié)合率、藥物在體內(nèi)的再分布，或影響肝腎血流量等因素起作用；4本組有8例（8%）病人血Eos升高，考慮部分藥物引起肝損害是由于過敏反應(yīng)引起。

3.3 引起肝損害藥物的判斷

由于抗結(jié)核治療是多種藥物聯(lián)合應(yīng)用（尤其是目前使用的組合包裝藥包含幾種抗結(jié)核藥品），因此，病人出現(xiàn)的不良反應(yīng)可能是方案中某一種藥物引起的，也可能是多種藥物同時(shí)作用的結(jié)果。首先要采集病史，了解服藥時(shí)間，使用化療方案，既往用藥情況，病人種族、年齡、家族遺傳史、體質(zhì)、有無過敏史及基礎(chǔ)疾病等情況，初步判斷癥狀與藥品間的關(guān)系；注意與原有疾病癥狀、體征的鑒別；特別要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查。也可以通過直接鑒別法或間接鑒別法而確定是哪一種藥引起不良現(xiàn)象反應(yīng)［6］。

3.4 肝損害的臨床對(duì)策

①根據(jù)肝功能損害程度調(diào)整結(jié)核病治療方案：肝功能異?；颊邿o相關(guān)癥狀和體征時(shí)，繼續(xù)原方案治療，密切注意肝功能變化，給予保肝治療，每周檢查一次；輕度肝損害病人無癥狀或有輕微癥狀時(shí)，停服利福平、吡嗪酰胺，給予保肝降酶治療；中重度肝損害、肝衰竭，停用所有抗結(jié)核藥，積極保肝治療；②加速肝細(xì)胞解毒，針對(duì)藥品對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損傷機(jī)制，應(yīng)用葡醛內(nèi)脂、甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽及硫普羅寧等加速解毒，保護(hù)肝細(xì)胞；③如有黃疸，積極促進(jìn)黃疸消退，可試用苯巴比妥、消膽胺等［4］，也可短程使用糖皮質(zhì)激素和強(qiáng)力寧，防止因膽汁淤積造成的肝細(xì)胞進(jìn)一步缺氧性壞死；④促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)，促進(jìn)肝細(xì)胞生長肽能刺激肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，恢復(fù)肝細(xì)胞功能；⑤如果出現(xiàn)異煙肼中毒，需用大量維生素B6解救；⑥積極處理腹脹，補(bǔ)充消化酶、增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)、酸化結(jié)腸，應(yīng)用乳酶生、西沙必利、乳果糖等藥品；⑦改善一般狀態(tài)，補(bǔ)充足夠的液體和熱量、維生素、蛋白質(zhì)、支鏈氨基酸、電解質(zhì)等；⑧嚴(yán)重肝損害和肝衰竭應(yīng)住院治療，在綜合治療基礎(chǔ)上，可先行人工肝等治療，挽救病人生命。本組病例按照上述方法處理，絕大部分完成治療，獲得痊愈。

3.5 肝臟損害的預(yù)防和監(jiān)測(cè)

抗結(jié)核病治療前應(yīng)對(duì)患者的肝功能進(jìn)行評(píng)估，應(yīng)常規(guī)檢查肝功能、HBsAg，結(jié)合患者的病情，制定安全、有效的方案。對(duì)可能發(fā)生藥物性肝損害的高危人群（慢性病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、各種原因引起的肝硬化、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、老年患者、合并用有導(dǎo)致肝臟損害的其他藥物等）制定化療方案時(shí)充分考慮患者肝功能的耐受性，避免濫用藥物及長期大量用藥，選擇藥物時(shí)，盡量選用對(duì)肝臟損害小的藥物；對(duì)有藥物性肝損害病史的患者，應(yīng)避免再度給予相同的藥物［7］。服用抗結(jié)核藥品期間定期進(jìn)行肝功能測(cè)定，對(duì)有食欲不振、惡心、嘔吐、厭油，肝區(qū)疼痛、鞏膜黃染時(shí)應(yīng)及時(shí)復(fù)查肝功能，對(duì)高危人群密切監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能受損，根據(jù)受損程度作出相應(yīng)處理。

［1］http：／／www.who.int／about／copyright／zh／.

［2］肖東樓，馬嶼，朱莉貞抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)診療手冊(cè)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：3.

［3］衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局，衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國疾病預(yù)防控制中心.中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南［M］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009：54－56.

［4］陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：1863－1865.

［5］陳成偉.重視藥物性肝病的研究［J］.肝臟，2002，7（4）：217.

［6］王隴德.結(jié)核病防治［M］.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2004：272－273.

［7］彭衛(wèi)生，王英年，肖成志.新編結(jié)核病學(xué)［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1995：412.

R969.3

A

1672－2639（2011）02－0056－02

2011－04－19；責(zé)任編輯 徐文梅］