中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤的Meta分析

夏紅梅　尹衛(wèi)華#　史國軍　羅小瑾　聶春華（江西省宜春市人民醫(yī)院暨宜春學院臨床醫(yī)學院　宜春336000；浙江省寧波市中醫(yī)院　寧波3500）

中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤的Meta分析

夏紅梅1尹衛(wèi)華1#史國軍2羅小瑾1聶春華1
（1江西省宜春市人民醫(yī)院暨宜春學院臨床醫(yī)學院宜春336000；2浙江省寧波市中醫(yī)院寧波315010）

目的：評價中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤患者的臨床療效及安全性。方法：檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、萬方學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤患者的隨機對照實驗，按照排除、納入標準篩選后，使用Reman軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結(jié)果：納入21項RCT，共1 705例老年腫瘤患者，試驗組877例，對照組828例。Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤，在疾病控制率、提高生存質(zhì)量、提高免疫功能、減輕骨髓抑制、減少胃腸道反應、減少肝腎功能損害等方面均優(yōu)于單純化療。結(jié)論：中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤患者的臨床療效及安全性優(yōu)于單純化療，但由于本系統(tǒng)評價納入研究的方法學質(zhì)量較低，尚需納入更多設(shè)計合理、執(zhí)行嚴格的多中心大樣本且隨訪時間足夠長的隨機對照試驗，以驗證其療效及安全性。

老年腫瘤；中醫(yī)藥；化療；Meta分析

隨著人口的不斷老齡化，老年腫瘤發(fā)病率明顯呈上升趨勢，在未來20年，老年腫瘤將占新發(fā)生腫瘤患者的70%［1～2］。老年腫瘤患者，年老體弱，免疫功能衰退，易轉(zhuǎn)移，對放化療耐受相對較差。中醫(yī)藥傳統(tǒng)醫(yī)學是我國治療老年腫瘤患者的一大特色，在老年腫瘤的基礎(chǔ)理論和臨床研究方面有其獨到之處［3］。中醫(yī)藥配合化療在提高患者生存質(zhì)量、改善機體免疫功能、減少化療不良反應等方面顯示出了一定的優(yōu)勢。近年來，中醫(yī)藥聯(lián)合化療已經(jīng)使老年腫瘤患者獲益，取得了很好的進展［3］，開展了很多隨機對照試驗（RCT），但目前尚缺乏客觀、科學、系統(tǒng)的療效及安全性評價。因此，本研究收集了近10年來有關(guān)中醫(yī)藥聯(lián)合化療對老年腫瘤患者的隨機對照試驗（RCT），并對其進行Meta分析，以期為老年腫瘤的臨床治療和今后的臨床試驗研究提供更科學的依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入標準 （1）研究對象：病理證實惡性腫瘤，年齡60歲以上的老年患者；（2）研究類型：隨機對照試驗（RCT），半隨機對照試驗（CCT），無論是否使用單盲、雙盲或未采用盲法，語種限為中文；（3）干預措施：試驗組為中醫(yī)藥聯(lián)合化療，對照組為單純化療；（4）結(jié)局指標：療效評估（CR、PR、SD、PD），生活質(zhì)量（KPS評分），免疫功能，胃腸反應，肝腎功能異常，血液毒性。

1.2排除標準 （1）無“對照試驗”組的病例報告、病例分析；（2）研究類型為實驗性動物研究、專門不良反應、個案報道、理論探討、經(jīng)驗總結(jié)、綜述、摘要、護理等的文獻；（3）使用針灸、推拿、氣功、食療等其他非“中藥治療”的文獻；（4）非治療性臨床研究報道（如藥代動力學、診斷性研究等）；（5）中醫(yī)藥作為部分或階段性干預措施而無法進行統(tǒng)計處理的臨床試驗。

1.3檢索策略檢索2005年1月～2015年6月的醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。中文檢索詞：老年腫瘤，中醫(yī)，中藥，中醫(yī)藥，中西醫(yī)結(jié)合，化療。根據(jù)不同資料庫的特征進行主題詞、題名、關(guān)鍵詞和全文的綜合檢索。

1.4資料提取與質(zhì)量評價由兩位研究者嚴格地按照納入標準和排除標準對檢出的文獻進行篩查，并交叉核對；對納入有異議的文獻，通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊和Jadad量表的方法學質(zhì)量評價標準，Jadad評分為1～7分，其中Jadad評分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計學分析采用RevMan5.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料用相對危險度（RR）表示，連續(xù)變量用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標準化差值（SMD）表示，兩者均以95%CI表示。納入研究采用異質(zhì)性檢驗，當P＞0.1時，采用固定效應模型進行Meta分析；P≤0.1時，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2　結(jié)果

2.1納入研究的特征及質(zhì)量評價根據(jù)上述檢索策略，初檢共獲947篇文獻，最終納入21篇［4～24］，病例共1705例，試驗組897例，對照組834例。其中碩士論文2篇［23～24］，中醫(yī)藥聯(lián)合化療腹腔灌注治療老年癌性腹水1篇［11］。見表1。

表1　納入研究的基本特征及評價質(zhì)量

2.2臨床療效 （疾病控制率） 按WHO實體瘤療效評定標準進行評定：完全緩解（CR）：腫瘤或腹水完全消失，維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：腫瘤或腹水消退≥50%，持續(xù)＞1月，且無新病灶出現(xiàn)；無變化（SD）：25%＜腫瘤或腹水消退＜50%，持續(xù)1個月以上；進展（PD）：腫瘤或腹水增大＞25%或無變化。共有17項RCT，（CR+PR+SD）定為疾病控制率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各組間無異質(zhì)性差異，P=0.5，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析，統(tǒng)計結(jié)果顯示，試驗組對疾病的控制率明顯優(yōu)于對照組，有顯著性差異，RR=2.74，95%CI（1.62，2.91），P＜0.000 01。見圖1。

圖1　疾病控制率的Meta分析

2.3生存質(zhì)量（KPS）共納入11個RCT報告生存質(zhì)量評定，根據(jù)KPS評分，治療前后計分增加≥10分為提高，降低≥10分為下降，變化在10分之內(nèi)為穩(wěn)定。KPS穩(wěn)定率=KPS（提高+穩(wěn)定）病例數(shù)/總例數(shù)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗顯示無異質(zhì)性（P=0.61，I2=0%），采用固定效應模型，KPS穩(wěn)定率有顯著性差異，RR= 3.52，95%CI（2.48，4.99），P＜0.000 01。見圖2。

圖2　KPS穩(wěn)定率的Meta分析

2.4免疫功能共納入3項RCT對老年腫瘤患者免疫功能（CD4、CD8、CD4/CD8、NK）的評價，異質(zhì)性檢驗顯示各亞組存在異質(zhì)性，P=0.03，I2=71%，采用隨機效應模型，經(jīng)中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療后，試驗組的CD4明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義，SMD=1.38，95%CI（0.82，1.94），P＜0.000 01。見圖3。

圖3　免疫功能比較的Meta分析

2.5胃腸道反應共納入11個RCT評價中醫(yī)藥聯(lián)合化療對老年腫瘤患者的胃腸道反應，包括腹痛、惡心嘔吐。經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析，各亞組無存在異質(zhì)性，故采用固定效應模型，腹痛［RR=0.12，95%CI （0.05，0.27），P＜0.000 01］， 惡 心 嘔 吐［RR= 0.30，95%CI（0.26，0.53），P＜0.000 01］，有顯著性差異。見圖4。

圖4　胃腸反應比較的Meta分析

2.6肝腎功能損害共納入5個RCT，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各亞組研究無異質(zhì)性，采用固定效應模型，肝功能異常［RR=0.28，95%CI（0.15，0.56），P=0.000 2］，腎功能損害［RR=0.41，95%CI（0.19，0.87），P=0.02］，差異均有統(tǒng)計學意義。見圖5。

圖5　肝腎功能損害比較的Meta分析

2.7血細胞毒性共納入8個RCT，經(jīng)異質(zhì)性檢驗分析，各亞組研究無異質(zhì)性，采用固定效應模型，Ⅱ度以上白細胞減少［RR=0.53，95%CI（0.42，0.69），P＜0.000 01］，Ⅱ度以上血紅蛋白下降［RR= 0.46，95%CI（0.27，0.78），P=0.004］，Ⅱ度以上血小板下降［RR=0.29，95%CI（0.14，0.66），P=0.001］，差異均有統(tǒng)計學意義。見圖6。

圖6　血液毒性比較的Meta分析

3　討論

老年腫瘤患者是一個60歲以上的特殊群體，身體器官和機體功能處于衰退階段，免疫功能低下，并發(fā)癥多，思想負擔重，拒醫(yī)思想明顯，難以完成規(guī)范化放化療的綜合治療，如何制定一個合理、有效、規(guī)范的方案成為廣大腫瘤醫(yī)務(wù)工作者迫切需要解決的問題。

中醫(yī)藥在老年腫瘤患者的臨床治療及基礎(chǔ)研究中取得了良好的成績［1］。中醫(yī)認為老年腫瘤患者是由于體內(nèi)正氣不足、邪毒內(nèi)阻、臟腑失和、陰陽失衡導致；辨證論治在腫瘤治療的過程中發(fā)揮了重要的作用，可以改善癥狀，調(diào)節(jié)免疫，提高治愈率，降低復發(fā)率?，F(xiàn)代醫(yī)學的手術(shù)、放療、化療消除局部原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的靶向治療等方法均是祛邪的手段。化療是延續(xù)晚期腫瘤患者生命的重要方式，也是老年腫瘤治療的重要手段，但化療產(chǎn)生的骨髓抑制、胃腸道反應等毒副反應使老年患者難以耐受。中醫(yī)藥是腫瘤綜合治療的方法之一，不僅可以減除化療的不良反應，增強機體抵抗能力，還可以提高化療敏感性；中醫(yī)藥扶正培本與化療祛邪抗癌的有機結(jié)合在老年腫瘤患者的治療中取得了滿意的療效。本研究分析結(jié)果提示，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤在提高疾病控制率、生存質(zhì)量、免疫功能，減輕骨髓抑制，減少胃腸道反應以及肝腎功能損害等方面均優(yōu)于單純化療，這說明中醫(yī)藥能減輕化療毒副反應、提高機體免疫功能和生存率，為臨床治療提供了一定的循證醫(yī)學依據(jù)。

本次Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療老年腫瘤的文獻很多，但質(zhì)量參差不齊，最終入選21篇，但根據(jù)Jadad評分，多為低質(zhì)量文獻，原因如下：（1）目前證明能有效治療癌癥的中醫(yī)藥類型多，如中成藥、湯劑等，但因缺乏系統(tǒng)規(guī)范性以及樣本量的限制無法深入探究各種不同藥材、藥方之間的治療效果差別；此外，中醫(yī)藥治療講究辨證施治，如湯劑的具體運用等，難以做到盲法，在一定程度上影響了我們的結(jié)論。（2）本研究所納入文獻的僅限于中文文獻，隨機對照試驗的病例數(shù)量不多，研究質(zhì)量不高，大都在隨機方案、分配隱藏、盲法實施、失訪、隨訪時間及意向性分析等方面未予描述或研究方法本身存在缺陷，可能存在選擇性、實施性及發(fā)表性等偏倚，這些均使結(jié)果受到一定的影響。今后將收集更多大樣本、多中心、設(shè)計合理、操作可靠、數(shù)據(jù)真實、隨訪時間足夠長的隨機研究，進行進一步的深入分析，為老年腫瘤患者提供最佳的治療方案。

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Meta-Analysis of Traditional Chinese Medicine Plus Chemotherapy in the Treatment of elderly Patients with Cancer

XIA Hong-mei1，YIN Wei-hua1#，SHI Guo-jun2，LUO Xiao-jin1，NIE Chun-hua1
（1The People’s Hospital of Yichun City，Clinical Medicine College of Yichun College，Yichun，Jiangxi336000；2The Traditional Chinese Medicine Hospital of Ningbo City of Zhejiang Province，Ningbo315010）

Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of traditional chinese medicine（TCM）combined with chemotherapy in the treatment of elderly patients with cancer.Methods:Searched the chinese journal full text database，VIP chinese periodical database，Wanfang academic periodical full text database of chinese database about the randomized controlled trial（RCT）of traditional chinese medicine combined with chemotherapy treatment in elderly patients with cancers.After the preparation by screening on the inclusion criteria and exclusion criteria，the data was made the Meta analysis by Reman software.Results:21 RCTs involving 1 705 cases were included，with 877 cases in the experimental group of traditional chinese medicine in combination with chemotherapy and the 828 cases in the control group of chemotherapy.Meta analysis results showed that the experimental group was superior to the control group in disease control rate，enhancing the quality of life and immune function，reducing the myelosuppression，gastrointestinal reaction and the damage to liver and kidney function.Conclusion:Traditional chinese medicine plus chemotherapy is more effective and safe in comparison with chemotherapy in elderly patients with cancer.But the quality of studies is low；more large-scale multi-center randomized trials are needed.

Elderly patients with cancer；Traditional chinese medicine；Chemotherapy；Meta-analysis

R730.5

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.06.002

尹衛(wèi)華，E-mail：ywh1939@163.com

2016-03-26）