胸壁軟骨肉瘤治療及預(yù)后的多因素分析

王　金，于麗艷，呂昌生，徐智杰，王錦光

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胸外科，遼寧 大連 116011；2. 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸科，遼寧 大連 116011)

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胸壁軟骨肉瘤治療及預(yù)后的多因素分析

王金1，于麗艷2，呂昌生1，徐智杰1，王錦光1

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胸外科，遼寧 大連 116011；2. 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸科，遼寧 大連 116011)

目的探討胸壁軟骨肉瘤的治療及預(yù)后情況，篩選可能影響軟骨肉瘤預(yù)后的因素。方法收集1986-2014年大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院手術(shù)治療并有完整隨訪資料的22例胸壁軟骨肉瘤患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析。采用Kaplan-Meier方法對(duì)患者5年生存率進(jìn)行單因素分析，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，再將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，篩選影響預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)果本組患者均切除病灶，部分行胸壁重建術(shù)，中位隨訪時(shí)間88.5個(gè)月(2～310個(gè)月)?；颊邿o(wú)手術(shù)死亡，術(shù)后病理均證實(shí)為軟骨肉瘤，15例來(lái)源于肋骨，5例來(lái)源于胸骨，2例來(lái)源于胸骨及肋骨。行胸壁重建后，胸部外表形態(tài)近于正常。病理分級(jí)、年齡、切緣陰性及腫瘤大小是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)論早期發(fā)現(xiàn)，盡可能根治切除，盡可能獲得較大無(wú)瘤邊緣以減少局部復(fù)發(fā)仍是胸壁軟骨肉瘤的主要治療策略。

軟骨肉瘤; 胸壁; 預(yù)后

[引用本文]王金，于麗艷，呂昌生，等.胸壁軟骨肉瘤治療及預(yù)后的多因素分析[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016,38(4)：356-360.

軟骨肉瘤是以腫瘤細(xì)胞形成軟骨基質(zhì)并直接形成病灶為特征的惡性骨腫瘤，是胸壁最常見原發(fā)惡性腫瘤，約占胸壁惡性腫瘤的15%[1]。常位于前胸壁，起源于肋軟骨、肋弓或胸骨、胸椎。目前，以手術(shù)治療為主。多因素可評(píng)價(jià)軟骨肉瘤的預(yù)后，其中病理學(xué)分級(jí)與預(yù)后相關(guān)已經(jīng)得到公認(rèn)，但對(duì)其他預(yù)后評(píng)價(jià)因素仍存在爭(zhēng)議。本研究通過對(duì)大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院22例胸壁軟骨肉瘤的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)臨床特點(diǎn)及診斷要點(diǎn)，研究患者性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、病理分級(jí)、殘端情況、局部復(fù)發(fā)等因素，對(duì)生存率進(jìn)行單因素分析，再將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，同時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行研究，以期能篩選出影響預(yù)后的因素，指導(dǎo)臨床。

1　資料與方法

1.1臨床資料

1986年3月至2014年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的術(shù)后病理證實(shí)胸壁軟骨肉瘤患者22例，其中男性13例，女性9例，平均年齡49歲(17～78歲) 。22例均為漸進(jìn)性胸壁增大腫物，14例伴有持續(xù)性疼痛，8例始為無(wú)痛性，后腫物明顯增大出現(xiàn)疼痛。胸壁腫物從發(fā)現(xiàn)到就診時(shí)間最短為3個(gè)月，最長(zhǎng)為5年。均無(wú)胸壁皮膚破潰。7例術(shù)前活檢斷確診為軟骨肉瘤，余術(shù)中診斷。患者均行胸部CT檢查，發(fā)現(xiàn)胸壁軟組織腫塊影，密度不均，內(nèi)有多發(fā)不規(guī)則結(jié)節(jié)狀和點(diǎn)片狀鈣化灶，膨脹生長(zhǎng)，凸向胸腔(圖1)，CT值為35～115 Hu，伴有肋骨或胸骨皮質(zhì)破壞，CT測(cè)得腫瘤直徑4～25 cm，平均9 cm。病理分級(jí)I級(jí)7例、II級(jí)9例、III級(jí)6例(Dahilin 和Unni 分級(jí)1989年)。

圖1　軟骨肉瘤CT表現(xiàn)Fig 1 CT appearance of chondrosarcoma

1.2方法

病人均行腫瘤切除術(shù)，并根據(jù)胸壁切除范圍行胸壁重建術(shù)。若切緣肉眼及顯微鏡均為陰性則完整切除，否則為不完整切除。切除病變包括受累肋骨及胸膜，累及胸骨時(shí)均切除鄰近的肋軟骨，并根據(jù)腫瘤大小和位置分別行部分胸骨切除、胸骨次全切、胸骨全切并切除胸鎖關(guān)節(jié)。所有胸壁缺損均一期行胸壁重建。根據(jù)缺損的大小選擇修補(bǔ)材料，缺損面積較小利用胸部肌肉瓣(最常用的肌肉為背闊肌瓣)添補(bǔ)缺損，大則用人造修補(bǔ)材料：PTFE(polytetrafluoroethylene)補(bǔ)片、Marlex(polypropylene) 網(wǎng)、Marlex mesh-methylmethacrylate三明治補(bǔ)片[2]和鈦網(wǎng)。放化療指證為肺部有轉(zhuǎn)移或切緣陽(yáng)性。

1.3觀察項(xiàng)目及隨訪

觀察腫瘤位置、大小(切除后標(biāo)本最大徑)、切除及胸壁重建方式、殘端情況、是否輔助或新輔助化療及放療、復(fù)發(fā)和生存時(shí)間。生存期為從手術(shù)到死亡，或到最后隨訪的時(shí)間，無(wú)病生存期從接受手術(shù)到首次復(fù)發(fā)時(shí)間。術(shù)后隨訪采用門診復(fù)查、信訪或電話隨訪相結(jié)合的方式，患者死亡為隨訪終點(diǎn)，隨訪至2014年12月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier方法對(duì)生存率進(jìn)行單因素分析，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，再將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，篩選影響預(yù)后的獨(dú)立因素。P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1一般情況

術(shù)中見腫物呈單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)狀，單結(jié)節(jié)直徑4～17 cm。結(jié)節(jié)中央為實(shí)性無(wú)壞死，內(nèi)有黏液膠凍樣物(圖2)。腫瘤位于肋骨15例，平均累及肋骨2根(1～7根)，胸骨5例；胸骨體切除2例、胸骨柄切除2例、全胸骨切除1例，同時(shí)累及肋骨和胸骨2例。需要切除肺組織3例，切除部分膈肌3例。切除部分心包1例，切除部分肝臟1例。9例因缺損較小或在肩胛骨附近未用補(bǔ)片只用肌肉填補(bǔ)，13例用補(bǔ)片、鈦網(wǎng)等行胸壁重建(圖3)。術(shù)后化療3例，放療2例、放化療1例。腫瘤直徑中位數(shù)7.5 cm(2～19 cm)，切緣陰性16例。中位隨訪時(shí)間88.5個(gè)月(2～310個(gè)月)，14名患者仍生存。8例死亡，6例因復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移死亡，2例其它原因死亡。

全組患者無(wú)圍手術(shù)期死亡，無(wú)反常呼吸，胸部外表形態(tài)均近于正常。1例因局部感染再手術(shù)去除補(bǔ)片，3例肺部感染，2例切口裂開，2例出現(xiàn)心律失常。

圖2　切除的軟骨肉瘤及剖開所見Fig 2 Gross and section findings of resected chondrosarcoma

圖3　用鈦網(wǎng)行胸壁重建Fig 3 Chest wall reconstruction by titanium mesh

2.2單因素分析

全組病例中位生存時(shí)間82個(gè)月，5年和10年生存率分別為68.2%和31.8%。5例局部復(fù)發(fā)，4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并伴有復(fù)發(fā)。總中位復(fù)發(fā)時(shí)間17個(gè)月(3～77個(gè)月)。Kaplan-Meier方法對(duì)5年生存率進(jìn)行單因素分析顯示年齡、腫瘤大小、病理分級(jí)及殘端性質(zhì)與預(yù)后明顯相關(guān)(P<0.05)。見表1。單因素分析可見切緣陰性同切緣陽(yáng)性的中位生存期為110和11個(gè)月 (P<0.0001)(圖4)，腫瘤直徑≤6 cm組和>6 cm組的中位生存期分別為123和61個(gè)月 (P=0.002)(圖5)，病理分級(jí)為G1、G2、G3的中位生存期分別為134、89、11個(gè)月(P<0.0001)，年齡≤55歲組和>55歲組的中位生存期為127和55個(gè)月(P=0.02)(圖6)，差異均有顯著性意義。

表1胸壁軟骨肉瘤5年生存率

Tab 1 Five-year survival rate in chest wall chondrosarcoma

例數(shù) 5年生存率(%)P性別0.895 男1376.9 女977.8年齡(歲)0.003 ≤551376.9 >55944.4部位0.910 肋骨1564.2 胸骨及肋骨775.0腫瘤直徑(cm)0.002 ≤6944.4 >61384.6病理分級(jí)0.003 G1785.7 G2966.7 G360殘端<0.001 陰性1681.3 陽(yáng)性616.7術(shù)后治療0.032 無(wú)放化療1675.0 化療或放療650.0是否復(fù)發(fā)0.003 無(wú)1376.9 局部或遠(yuǎn)處944.4

圖4　殘端情況生存曲線Fig 4 Survival curves of different stump

圖5　腫瘤直徑不同的生存曲線Fig 5 Survival curves of different tumor size

圖6　不同年齡的生存曲線Fig 6 Survival curves of different age

2.3多因素分析

多因素分析顯示病理分級(jí)、年齡、殘端性質(zhì)及腫瘤大小是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。見表2。

3　討　論

軟骨肉瘤的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易誤診漏診。多數(shù)患者因胸壁包塊進(jìn)行性增大，疼痛及不適就診。低度惡性的軟骨肉瘤很難與良性軟骨瘤鑒別，有觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤的大小對(duì)診斷有一定意義，>4 cm惡性的可能性大[3]。該組資料所有患者腫物直徑均>4 cm。

表2　總存活率預(yù)后因素的Cox回歸分析

3.1病理分級(jí)對(duì)預(yù)后的影響

軟骨肉瘤的病理學(xué)分級(jí)同預(yù)后的關(guān)系明確，通常認(rèn)為G1級(jí)為低度惡性，G2、G3級(jí)為高度惡性，反映腫瘤的生物侵襲性。本組病人5年生存率G1、G2和G3級(jí)分別為85.7%、66.7%和0%，顯示病理分級(jí)是影響預(yù)后的顯著危險(xiǎn)因素，且本組89%復(fù)發(fā)的患者病理分級(jí)為G2和G3。

3.2切緣及腫瘤大小對(duì)預(yù)后的影響

切緣是否陰性及腫瘤的大小經(jīng)多因素分析是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。Scandinavian團(tuán)隊(duì)報(bào)道充分切除足夠的邊緣10年的生存率為92%遠(yuǎn)大于切緣殘留的47%的生存率[4]。該組患者中，73%的患者得到了根治切除，切除的方式對(duì)于預(yù)后是非常有意義的獨(dú)立因素(5年生存率根治切除為81.3%，而姑息切除僅為50%)，提高生存率要盡可能的完整切除，邊緣盡量遠(yuǎn)離,至少距腫瘤3 cm且殘端陰性[5]。要想獲得根治切除主要依靠下面幾方面：腫瘤的位置，靠近脊柱附近的腫瘤切除難度大；腫瘤的大小，直徑大的腫瘤手術(shù)復(fù)雜，本組平均大小為9 cm，直徑大的腫瘤很難獲得足夠的切緣。這也解釋了腫瘤的大小對(duì)預(yù)后有著顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.3性別與年齡對(duì)軟骨肉瘤患者預(yù)后的影響

該組研究沒有顯示出性別的差異對(duì)預(yù)后有影響，Giuseppe等[6]對(duì)89例胸壁軟骨肉瘤患者研究未發(fā)現(xiàn)性別差異，而Giuffrida等[7]統(tǒng)計(jì)2890例患者得出女性軟骨肉瘤預(yù)后較男性好，其30年存活率分別為78.6%和68.7%有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是多因素分析性別不是預(yù)后的獨(dú)立因素。這可能與腫瘤發(fā)生的部位不同有關(guān)，前者只是研究胸壁軟骨肉瘤，后者的研究對(duì)象為各種部位的軟骨肉瘤患者，文中報(bào)道女性病變多發(fā)生在長(zhǎng)骨，有著較高的切除率。

年齡分組研究中根據(jù)Giuseppe的年齡分層將55歲作為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，顯示出年齡對(duì)預(yù)后有意義，而Giuffrida將50歲作為標(biāo)志，同樣是>50歲的人預(yù)后較≤50歲的人差。那么多少歲作為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)劃分年齡組，目前無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，仍需大樣本的研究。

3.4腫瘤發(fā)生部位對(duì)軟骨肉瘤患者預(yù)后的影響

胸壁多發(fā)生于肋骨的兩端或與肋軟骨交界處，與該部位軟骨成分較多有關(guān)。表現(xiàn)肋骨骨質(zhì)破壞，腫瘤內(nèi)及周圍斑片狀、弧形、不規(guī)則形鈣化。此種鈣化是軟骨小葉間隔的鈣化，軟骨類腫瘤常見，與其他部位的軟骨肉瘤比較為特征性表現(xiàn)。胸壁軟骨肉瘤早期發(fā)現(xiàn)根治切除率85.4%,但靠近脊柱端大范圍切除困難。本組研究中未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生部位與預(yù)后因素有關(guān)。目前沒有確切的數(shù)據(jù)證實(shí)軟骨肉瘤的發(fā)生部位與預(yù)后有關(guān)[8]。

3.5軟骨肉瘤的治療

軟骨肉瘤的治療近年來(lái)沒有顯著的進(jìn)展。放化療效果不好，也沒有新的化療或者靶向藥物問世。很多文獻(xiàn)報(bào)道大多數(shù)的軟骨肉瘤表達(dá)多重耐藥基因1[9]，糖蛋白P[10]導(dǎo)致體內(nèi)對(duì)多柔比星的耐藥。還有的觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤細(xì)胞周圍存在大量的基質(zhì)導(dǎo)致藥物難以達(dá)到腫瘤細(xì)胞，軟骨肉瘤生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，大多數(shù)傳統(tǒng)化療藥都是作用在分化活躍的細(xì)胞。最近發(fā)現(xiàn)BMPR2(bone morphogenetic protein receptor骨形成蛋白受體2)在軟骨肉瘤患者中異常表達(dá)，其抑制劑可能作為靶向治療的靶點(diǎn)[11]。外科手術(shù)目前仍是最有效的治療方式，根治切除是治療的重要基礎(chǔ)，切除后的重建技術(shù)十分重要，應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：維護(hù)胸壁的穩(wěn)定性；外觀盡量美觀，該疾病的生存期較長(zhǎng)，應(yīng)減少外觀的對(duì)其造成心理影響，尤其在前胸壁手術(shù)；選擇合適的補(bǔ)片，但目前還沒有理想能完全代替正常組織。表面覆蓋健康的軟組織，減少死腔、保護(hù)大血管及臟層胸膜避免感染。尚未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)片材質(zhì)的對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有相關(guān)性[12]。放療作為首選治療是無(wú)意義的，如果切緣陽(yáng)性，則術(shù)后放療是必要的。

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Multivariate analysis of treatment and prognosis in chest wall chondrosarcoma patients

WANG Jin1，YU Li-yan2，LV Chang-sheng1，XU Zhi-jie1，WANG Jin-guang1

(1.DepartmentofThorax，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China; 2.DepartmentofRespiratory，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China)

Objective To study clinical treatment and prognosis of primary chest wall chondrosarcoma by multivariate analysis of clinical data as well as surgical treatment and follow-up results and to screen for possible prognostic factors. Methods Totally 22 patients with primary chest wall chondrosarcoma received surgery and complete follow-up from March 1986 to December 2014 in our hospital. Univariate analysis was performed using Kaplan-Meier method on survival rate, followed by Log-rank test. Multivariate analysis was then performed on the significant indexes detected by univariate analysis using Cox regression models, to filter out the independent prognostic factors. Results All of the patients received excision of the lesion and some had reconstruction of chest wall. The median follow-up time was 88.5 months (2-310 months). There was no intra-operative death. All cases were confirmed for chondrosarcoma by postoperative histology. Fifteen of them were originated from rib, five from stern, and two from rib and stern. After reconstruction, the shape of chest wall was close to normal. Pathological grade, age, stump-negativity and tumor size were independent prognostic factors. Conclusion Currently, early detection and radical excision with as large tumor-free margins as possible to reduce local recurrence are still the main treatment options for chest wall chondrosarcoma.

chondrosarcoma; chest wall; prognosis

王 金(1979-)，男，遼寧大連人，主治醫(yī)師。E-mail:wj13942656219@163.com

于麗艷，主治醫(yī)師。 E-mail: sinowj@icloud.com

論著10.11724/jdmu.2016.04.10

R665.1

A

1671-7295(2016)04-0356-05

2016-01-19；

2016-07-01)