推進(jìn)胰十二指腸切除標(biāo)本的規(guī)范化病理檢查

郭子恒　劉續(xù)寶

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·專論·

推進(jìn)胰十二指腸切除標(biāo)本的規(guī)范化病理檢查

郭子恒劉續(xù)寶

現(xiàn)代的胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenctaony, PD)始于1940年[1]，隨著手術(shù)技術(shù)及醫(yī)療條件的進(jìn)步，PD的死亡率和嚴(yán)重并發(fā)癥率已明顯下降，在較大的醫(yī)療中心其死亡率普遍小于5%[2]，PD已成為胰腺外科領(lǐng)域常見的、標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)式。但另一方面，胰頭癌患者的生存預(yù)后卻沒(méi)有明顯的改善[3]。為提高5年生存率，外科醫(yī)師一直在追求R0切除[4]。然而綜合文獻(xiàn)來(lái)看，各家報(bào)道的R1切除率差異巨大[5]。即使是前瞻性隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，其報(bào)道的R1切除率仍在0～83%之間[6]，在手術(shù)技術(shù)相對(duì)成熟的條件下，出現(xiàn)差異的原因很大程度上歸于胰十二指腸切除標(biāo)本(PDs)病理檢查的不規(guī)范和不統(tǒng)一?？煽康牟±斫Y(jié)果是制定治療方案、開展臨床研究的重要基礎(chǔ)，而規(guī)范嚴(yán)格的病理檢查才能保證病理結(jié)果的真實(shí)可信。但至今在PDs病理檢查上仍未形成共識(shí)。本文結(jié)合筆者的經(jīng)驗(yàn)和實(shí)踐，從PDs病理檢查中存在的分歧、解決方法等方面進(jìn)行闡述，供同道參考。

一、病理切片方法

眾所周知，胰腺癌細(xì)胞的侵襲具有跳躍性[7]，且胰腺癌的大體標(biāo)本往往伴有纖維化和慢性炎癥，使其很難通過(guò)肉眼準(zhǔn)確界定腫塊的范圍。胰腺癌標(biāo)本若按胃、腸道腫瘤的局部取材方法進(jìn)行，往往會(huì)低估腫瘤的侵襲范圍，這就需要借助多平面的切片取材方法。但對(duì)于按哪些平面來(lái)切開標(biāo)本，國(guó)際上尚未統(tǒng)一。目前主要有4種取材方法。采用時(shí)間最長(zhǎng)的方法是沿主胰管和膽總管將標(biāo)本縱行切開，隨后再以垂直于胰管的平面連續(xù)切開標(biāo)本[8](圖1)。這種方式缺點(diǎn)在于只有兩個(gè)層面可顯示胰、膽管的受侵程度，且鏡下還原標(biāo)本解剖位置較為抽象。另一種方法是直接取與胰管長(zhǎng)軸垂直的平面連續(xù)切開標(biāo)本[9](圖2)。這種方法的缺點(diǎn)在于靠近十二指腸部位的切片往往較厚，影響壺腹部的觀察，而壺腹部往往是PDs病理檢查的關(guān)鍵部位。日本采取的方法是依胰頭部自然曲線所形成的軸，取與此軸垂直的平面切開標(biāo)本[10]。此種方法因?yàn)橛秀^突部弧度的存在，切片所取的平面不是兩兩平行，操作起來(lái)較為不便。目前較為推崇的是英國(guó)Verbeke等[11]于1999年首先采用的方法，即取與十二指腸降部垂直的平面連續(xù)切開標(biāo)本。此法大約可取得10～14張病理大切片，每張切片都能顯示胰腺的各個(gè)切緣，便于精確評(píng)估切緣受侵狀態(tài)(圖3)。得到的切片與CT、MRI顯示的方式一致，也便于腫瘤解剖位置的精確定位。德國(guó)Esposito等[12]采用這種新的取材方法進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比研究，新方法得到的R1切除率為76%，而采用非標(biāo)準(zhǔn)化取材方法的R1切除率僅為14%。這就說(shuō)明，既往報(bào)道的很多R0切除病例其實(shí)只是R1切除。同期的多項(xiàng)研究[13-14]也證實(shí)了這個(gè)結(jié)論，其得到的R1切除率均在70%以上。由此可見采用規(guī)范化的取材方法才能更準(zhǔn)確地評(píng)估標(biāo)本的病理信息，便于后續(xù)臨床研究的開展。Verbeke等所倡導(dǎo)的方法有與解剖的良好對(duì)應(yīng)關(guān)系等優(yōu)勢(shì)，值得推廣。

圖1　引自Verbeke CS. Resection margins in pancreatic cancer[J]. Der Pathologe, 2013, 2(34): 244.

圖2　引自Verbeke CS. Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer-are we there yet?[J]. Histopathology, 2008, 52(7): 791.

圖3　引自Verbeke CS. Resection margins in pancreatic cancer[J]. Der Pathologe, 2013, 2(34): 245.

不管采用何種方法，若條件允許應(yīng)對(duì)每張切片進(jìn)行整體的鏡下觀察，不建議采取將每張切片分成若干小的組織塊進(jìn)行觀察的方式。因膽總管下端或壺腹部腫瘤容易與胰頭部腫瘤混淆[15]，而不同部位起源的腫瘤病理學(xué)行為差別較大，預(yù)后也存在較大差異，故應(yīng)盡可能準(zhǔn)確界定PDs內(nèi)腫瘤的位置，這就需要鏡下閱片與大體標(biāo)本反復(fù)比對(duì)[16]，必要時(shí)可與外科醫(yī)師協(xié)同判定。有醫(yī)院為提高對(duì)腫瘤起源部位判斷的準(zhǔn)確性，先縱行剖開膽總管，再進(jìn)行標(biāo)本切片，此種做法會(huì)影響到對(duì)切緣評(píng)估的準(zhǔn)確性，不建議常規(guī)采用。多平面連續(xù)切片的取材方法，耗費(fèi)的時(shí)間較長(zhǎng)，需要有充足的時(shí)間保證，且最好由專人負(fù)責(zé)，以保證切片的質(zhì)量。

二、切緣的組成

學(xué)界已基本達(dá)成共識(shí)[17]，PDs的切緣包括近端胃切緣或十二指腸切緣(根據(jù)是否保留幽門)、遠(yuǎn)端空腸切緣、膽總管切緣、胰腺頸部切緣和環(huán)周切緣。但關(guān)于環(huán)周切緣的組成以及各部分的名稱表述，目前較為混亂，尚未統(tǒng)一。

綜合現(xiàn)有資料，建議PDs環(huán)周切緣應(yīng)包括4個(gè)部分，分別是胰腺后表面、腸系膜上動(dòng)脈(SMA)切緣、腸系膜上靜脈(SMV)切緣和胰腺前表面(圖4)。既往很多文獻(xiàn)[18-19]將胰腺后表面稱之為腹膜后切緣(retroperitoneal margin)，這其實(shí)是不準(zhǔn)確的表述，因?yàn)橐认偈歉鼓らg位器官，有三面均被腹膜包被。SMA切緣有時(shí)被稱為鉤突(uncinate)切緣、系膜(mesenteric)切緣。部分學(xué)者[11,20]將SMA切緣視為胰腺后表面的一部分，而沒(méi)有單獨(dú)列出。SMV切緣有時(shí)被稱為溝(槽)切緣(groove margin)、中間(medial)切緣。有的學(xué)者用血管(vasular)切緣來(lái)取代SMV切緣和SMA切緣。胰腺前表面不是真正意義上的手術(shù)切緣，但是研究發(fā)現(xiàn)此部位受累也會(huì)降低生存期[21]，日本甚至將胰腺前表面的狀態(tài)納入其腫瘤分期系統(tǒng)[10]。

圖4　改編自Verbeke CS, Menon KV. Redefining resection margin status in pancreatic cancer[J]. HPB, 2009, 11(4): 284.

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胰腺后表面和SMV切緣易受累[12-13]。Delpero等[22]進(jìn)行的前瞻性多中心研究則發(fā)現(xiàn)SMV切緣最易受累，其次是SMA切緣。不同的切緣受累對(duì)預(yù)后的影響不同，但結(jié)果依然不一致。有學(xué)者指出胰腺后表面受侵與腫瘤復(fù)發(fā)、患者生存有關(guān)系[23]，Gnerlich等[24]進(jìn)一步指出胰腺后表面是唯一影響預(yù)后的切緣，而Jamieson等[14]則發(fā)現(xiàn)胰腺頸部切緣狀態(tài)可影響預(yù)后。未來(lái)需要更多的研究來(lái)探討哪些切緣最易受累以及哪些切緣受累和預(yù)后密切相關(guān)，這對(duì)指導(dǎo)手術(shù)操作、評(píng)估患者預(yù)后等均具有重要的意義。

三、鏡下切緣的判別

在美國(guó)，切緣處無(wú)腫瘤殘余即被視為鏡下切緣陰性(R0)[9,25]，這種標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有要求切緣的廓清距離，對(duì)于高侵襲性的胰腺癌來(lái)說(shuō)似乎欠妥。歐洲普遍采用距切緣1 mm內(nèi)無(wú)腫瘤殘留為R0切除標(biāo)準(zhǔn)[8]。值得注意的是，1 mm的廓清距離最早來(lái)源于對(duì)直腸癌的研究[26]，但近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌的腫瘤生長(zhǎng)模式較直腸癌更具擴(kuò)散性[7]。1 mm的標(biāo)準(zhǔn)用于胰腺癌標(biāo)本切緣的判別可能仍顯不夠[27]，有學(xué)者提出將廓清距離提高到1.5 mm可能更具臨床意義[28]，但最合適的廓清距離標(biāo)準(zhǔn)究竟是1 mm、1.5 mm，還是2 mm，抑或其他數(shù)值，需要今后更多的研究來(lái)探討。就目前情況來(lái)看，1 mm的標(biāo)準(zhǔn)被更廣泛地用于區(qū)分R0和鏡下切緣陽(yáng)性(R1)?！癛”的表述其實(shí)來(lái)源于英文“residual”的縮寫，描述的是殘留病灶的情況。嚴(yán)格地講，切緣陽(yáng)性只是病灶殘留的一種表現(xiàn)形式，切緣附近的淋巴結(jié)、血管、脈管、周圍神經(jīng)如有侵犯，也應(yīng)被視為R1切除，但是目前關(guān)于非切緣陽(yáng)性的R1界定非常模糊，尚需要更深入的研究。

術(shù)中冷凍切片檢查是幫助外科醫(yī)師判斷病變性質(zhì)以及判斷切緣狀態(tài)的重要方法。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)如果PD術(shù)中冷凍初次顯示切緣陽(yáng)性，進(jìn)而通過(guò)擴(kuò)大切除范圍使R1變?yōu)镽0，不會(huì)給患者帶來(lái)生存獲益[29]。切緣陽(yáng)性的原因一是胰腺癌本身病情進(jìn)展較快，提示預(yù)后較差，二是手術(shù)時(shí)沒(méi)有嚴(yán)格按照無(wú)瘤原則操作，沒(méi)有保證足夠的切除范圍?；诂F(xiàn)有證據(jù)，在PD中采用冷凍活檢來(lái)判斷切緣情況意義不大[30]，努力的方向應(yīng)是爭(zhēng)取一次切除即可到達(dá)R0效果。

四、淋巴結(jié)提取檢查

PD標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃范圍包括[31]，第5組幽門上淋巴結(jié)、第6組幽門下淋巴結(jié)、第8a組肝總動(dòng)脈前方淋巴結(jié)、第12b組膽總管旁淋巴結(jié)、第12c組膽囊管旁淋巴結(jié)、第13組胰腺后方淋巴結(jié)、第14a-b組腸系膜上動(dòng)脈右側(cè)淋巴結(jié)、第17組胰腺前方淋巴結(jié)。其余淋巴結(jié)的清掃存在爭(zhēng)議，如胃左動(dòng)脈(No.7)、肝總動(dòng)脈后方(No.8p)、腹腔動(dòng)脈干(No.9)、腸系膜上動(dòng)脈左側(cè)(No.14c-d)、腹主動(dòng)脈旁(No.16)、胰腺下方(No.18)等處淋巴結(jié)，可不常規(guī)清掃。但學(xué)界日趨重視PD清掃淋巴結(jié)的數(shù)目，有學(xué)者提出應(yīng)至少為10枚[32]，而美國(guó)病理家協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)[25]是至少15枚淋巴結(jié)?？紤]到現(xiàn)有情況，建議PDs的病理檢查至少要報(bào)告10枚淋巴結(jié)。近來(lái)很多研究表明，陽(yáng)性淋巴結(jié)比例是一個(gè)重要的預(yù)后因素[33]。而且不同區(qū)域淋巴結(jié)受侵，其預(yù)后也有差別[34]。所以PDs的淋巴結(jié)提取在病理檢查中也是一個(gè)重要的步驟，需要外科醫(yī)師和病理醫(yī)師通力合作，尤其對(duì)于淋巴結(jié)的組別和分站劃分。

五、其他

聯(lián)合靜脈切除的擴(kuò)大胰十二指腸切除術(shù)越來(lái)越多地被采用，但是在病理報(bào)告方面很少涉及到對(duì)靜脈受侵的評(píng)估。Fukuda等[35]發(fā)現(xiàn)，腫瘤侵及門靜脈壁的不同深度，預(yù)后存在差異，侵及血管外膜患者的預(yù)后要好于侵及中膜和內(nèi)膜者。若合并血管切除，病理檢查應(yīng)能反映腫瘤與血管的關(guān)系(炎性粘連，還是腫瘤浸潤(rùn))。若有腫瘤累及血管，應(yīng)報(bào)告癌細(xì)胞侵及血管壁的深度，這點(diǎn)已被寫入《胰腺癌診治指南(2014)》[17]。

胰頭癌的局部浸潤(rùn)亦可侵及十二指腸，但極少有研究[36]關(guān)注腫瘤與十二指腸壁的關(guān)系。借鑒靜脈受侵的相關(guān)研究和病理報(bào)告樣式，病理檢查應(yīng)能報(bào)告腫瘤與十二指腸壁的關(guān)系，如有腫瘤浸潤(rùn)亦應(yīng)報(bào)告其侵及深度(外膜、肌層、黏膜下層、黏膜層)。另一方面，類似于胰腺前表面切緣，十二指腸腔內(nèi)面亦不是嚴(yán)格意義上的手術(shù)切緣，其是否可作為切緣而納入病理評(píng)估需要后續(xù)研究來(lái)探索。

質(zhì)量控制是病理檢查中的不可或缺的一環(huán)，PDs因其涉及復(fù)雜的病理處理過(guò)程，質(zhì)量控制顯得尤為重要。至少應(yīng)保證在病理檢查關(guān)鍵環(huán)節(jié)，比如對(duì)于切緣侵及的判斷、原發(fā)腫瘤位置的確定，有最少兩位病理醫(yī)師分別獨(dú)立閱片。既往觀點(diǎn)認(rèn)為較高的R1切除率意味著手術(shù)質(zhì)量較差，其實(shí)這是非常片面的。對(duì)于PDs，除外手術(shù)因素，不同的取材方法及病理處理的精細(xì)程度對(duì)切緣評(píng)估有巨大的影響[16]，高質(zhì)量的病理檢查往往會(huì)明顯提高R1 的檢出率[12]，但絕不意味著手術(shù)質(zhì)量的降低。2009年Menon等[13]報(bào)道的R1切除率為82%，R0切除率雖然較低，但其R0切除患者的中位生存時(shí)間已超過(guò)55個(gè)月。這充分說(shuō)明，采用嚴(yán)格病理檢查所確定的R0切除才是外科醫(yī)師所追求的“治愈性切除”。而高比例的R1切除患者則需要術(shù)后化療等綜合治療，以及更加密切的隨訪。規(guī)范嚴(yán)格的病理檢查能更準(zhǔn)確地反映術(shù)后患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、生存預(yù)后等，病理醫(yī)師與外科醫(yī)生密切配合[13]，從而真正實(shí)現(xiàn)臨床的“個(gè)體化治療”。

只有基于可靠的病理數(shù)據(jù)，才能更好地研究胰腺癌的發(fā)生發(fā)展規(guī)律、患者生存復(fù)發(fā)情況，制定合適的臨床治療方案。就目前情況來(lái)看，不可靠、不規(guī)范的胰十二指腸手術(shù)標(biāo)本的病理檢查和報(bào)告造成了迥異的臨床研究結(jié)果，極大降低了不同醫(yī)療單位間臨床數(shù)據(jù)的可比性，長(zhǎng)期限制著胰頭癌領(lǐng)域的診療進(jìn)展。規(guī)范嚴(yán)格的胰十二指腸切除標(biāo)本病理檢查亟待推廣。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.01.001

四川省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014JY0180)

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2015-07-17)