Rituxim ab單藥與聯(lián)合rhTPO治療免疫性血小板減少癥對照研究

顏金花　李　萍　鄔國和　諶萍麗　陳建蘭　李慧慧　湯愛萍

1.南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院血液科，江西南昌　330008；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，江西南昌　330006

Rituxim ab單藥與聯(lián)合rhTPO治療免疫性血小板減少癥對照研究

顏金花1李萍1鄔國和1諶萍麗1陳建蘭1李慧慧2湯愛萍2

1.南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院血液科，江西南昌330008；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，江西南昌330006

目的研究Rituximab（利妥昔單抗，中文名：美羅華）單藥與聯(lián)合rhTPO（重組人血小板生成素）治療免疫性血小板減少癥（ITP）的效果對照。方法病例資料來源于我院2015年1～12月確診ITP患者40例。根據(jù)藥物治療方式的差異將40例患者分為LD-RTX單藥組20例和LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組20例。利妥昔單抗（RTX）標(biāo)準(zhǔn)劑量為（375mg/m2每周，4周），重組人全長糖基化TPO（rhTPO）是血小板生成素受體激動劑，劑量為300 U/ （kg·d），每日一次，連續(xù)使用14 d；待血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上，或血小板計(jì)數(shù)絕對值升高≥50×109/L時即停用。比較兩組患者的總有效率、死亡率、患者起效時間、維持時間的差異及安全性。結(jié)果（1）LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組對比LD-RTX單藥組總有效率更高，分別為90.00%和65.00%（P＜0.05）；（2）LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組對比LD-RTX單藥組死亡率更低，分別為0和15.00%（P＜0.05）；（3）LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組對比LD-RTX單藥組起效時間更短，維持時間更長，其中，LD-RTX單藥組分別為（22.39±2.77）d、（51.39±5.77）d，LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組分別為（7.51±1.41）d、（79.51±12.41）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（4）兩組均無嚴(yán)重副作用發(fā)生。結(jié)論Rituximab單藥與聯(lián)合rhTPO治療免疫性血小板減少癥均有一定效果，與單藥比較，采用rhTPo和LD-RTX聯(lián)合治療有利于提升療效和縮短療程，且藥物作用維持時間更長，對于復(fù)發(fā)患者以及經(jīng)激素治療無效的患者來說是一種安全高效的治療方法。

R ituximab單藥；rhTPO；免疫性血小板減少癥

［Abstract］Objective To compare the effects of Rituximab single use and combination of Rituximab and rhTPO（recombinant human thrombopoietin）in treatment of immune thrombocytopenia（ITP）.M ethods 40 ITP patients treated in our hospital from January to December 2015 were selected and divided according to their treatment patterns into LDRTX single use group（20 cases）and LD-RTX plus rhTPO group（20 cases）.The standard dose of Rituximab（RTX）was 375 mg/m2/week for 4 weeks.RhTPO was a thrombopoietin receptor stimulant and its dose was 300U/d/kg，once daily for 14 days continuously，which was stopped when the count of platelets was＞100×109/L or absolute value of platelets was≥50×109/L.The following parameterswere compared including overall response rate，mortality，differences in onset time，maintain time and safety.Results（1）The overall response ratewas significantly higer in the LD-RTX plus rhTPO group（90.00%）than in the LD-RTX single use group（65.00%）（P＜0.05）；（2）Themortality was significantly lower in the LD-RTX plus rhTPO group（0）than in the LD-RTX single use group（15.00%）（P＜0.05）；（3）The onset time was significantly shorter and the maintain time was significantly longer in the LD-RTX plus rhTPO group［（7.51±1.41）d，（79.51±12.41）d］than in the LD-RTX single use group［（22.39±2.77）d，（51.39±5.77）d］（P＜0.05）；（4）There was no severe side effect in either group.Conclusion Rituximab single use and combination of Rituximab and rhTPO can both achieve some treatment effects，while compared with single use，the combination of Rituximab and rhTPO can improve the efficacy and shorten the treatment course，with longermaintain time of drug effects，which，therefore，is a safe and effective treatment option for patientswith recurrence and no response to hormonotherapy.

［Key words］Rituximab single use；rhTPO；Immune thrombocytopenia

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種自身免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病，其主要病理特征為血小板破壞增多和/或生成減少。ITP發(fā)病率約為萬分之一，25%～30%ITP患者常規(guī)治療效果欠佳［1-3］，為了探討其有效治療方法，本研究對Rituximab單藥與聯(lián)合rhTPO治療免疫性血小板減少癥的效果對照進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

病例資料來源于我院2015年1～12月確診ITP患者40例。根據(jù)藥物治療方式的差異將40例患者分為LD-RTX單藥組20例和LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組20例。所有患者均符合ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，經(jīng)正規(guī)糖皮質(zhì)激素等治療無效，無嚴(yán)重心肺功能障礙，均自愿接受住院治療并簽署知情同意書。LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組患者20例中男12例，女8例；年齡21～56歲，平均（34.34±2.29）歲；病程7個月～4年，平均（1.67±0.32）年。LD-RTX單藥組20例患者中男11例，女9例；年齡21～55歲，平均（34.91±2.14）歲；病程8個月～4年，平均（1.71±0.31）年。兩組患者年齡、性別和病程等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1LD-RTX單藥組 予LD-RTX100 mg/次，每周用藥1次，靜脈滴注，治療4周（第1、8、15、22天用藥），病情好轉(zhuǎn)后可進(jìn)行門診隨診。

1.2.2LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組 LD-RTX同上。治療方式為皮下注射，rhTPO：300 U/kg qd×14 d，在1～14 d連續(xù)應(yīng)用，逐漸降低用藥頻率，維持血小板計(jì)數(shù)在＞50×109/L，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)對用藥次數(shù)進(jìn)行調(diào)整，可采取隔日1次或者1次/周等，并在治療的第29天停藥。若口、鼻等有出血現(xiàn)象，可輸注機(jī)采血小板，給予抗纖溶藥物。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)

完全有效（CR）：血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L且無出血；有效（R）：30×109/L≤血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，血小板計(jì)數(shù)實(shí)驗(yàn)室檢查跟基礎(chǔ)計(jì)數(shù)比較增加至少兩倍，無出血；無效（NR）：血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L或者血小板計(jì)數(shù)實(shí)驗(yàn)室檢查增加不到基礎(chǔ)值計(jì)數(shù)兩倍或者有出血復(fù)發(fā)的現(xiàn)象：在患者獲得CR或R后，血小板計(jì)數(shù)再次少于30×109/L或有出血。總有效率=完全有效率+有效率［5］。起效時間：從剛開始治療到血小板計(jì)數(shù)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查≥30×109/L，且血小板計(jì)數(shù)跟基礎(chǔ)計(jì)數(shù)比較增加大于兩倍，且無出血的時間［6］。療效維持時間：開始起效到第一次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者試驗(yàn)結(jié)束的時間［7］。

1.4觀察指標(biāo)

①總有效率；②死亡率；③起效時間、療效維持時間；④安全性。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析相關(guān)數(shù)據(jù)；計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者總有效率比較

LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組比LD-RTX單藥組總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1　兩組患者總有效率比較

2.2兩組患者起效時間、維持時間比較

LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組比LD-RTX單藥組起效時間更短，維持時間更長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者起效時間、維持時間比較（±s，d）

表2　兩組患者起效時間、維持時間比較（±s，d）

LD-RTX單藥組LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組t值P值20 20 22.39±2.77 7.51±1.41 28.274 0.000 51.39±5.77 79.51±12.41 12.274 0.000

2.3兩組患者死亡率比較

LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組比LD-RTX單藥組死亡率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3　兩組患者死亡率比較［n（%）］

2.4用藥安全性觀察

兩組均無嚴(yán)重副作用發(fā)生。LD-RTX單藥組中頭暈2例，乏力1例，LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組中頭暈1例，乏力1例，均無需特殊處理，停藥后癥狀消失。

3　討論

利妥昔單抗（R1X）和血小板生成素（TPO）均為ITP的二線治療方案，其中，R1X為人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，可與B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原特異性結(jié)合，經(jīng)抗體或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、誘導(dǎo)到場等途徑對B淋巴細(xì)胞進(jìn)行靶向清除［8-9］。標(biāo)準(zhǔn)劑量RTX（375 mg/m2每周，4周）是ITP首選二線治療方法，其治療的有效率在60%。在ITP治療中，多數(shù)藥物是以減少血小板破壞作為治療點(diǎn)，但近年來研究也顯示，ITP患者存在血小板生成素水平過低、巨核細(xì)胞異常成熟和凋亡現(xiàn)象。

rhTPO即重組人全長糖基化TPO，屬于血小板生成素受體激動劑，與內(nèi)源性血小板生成素有類似的藥理作用，近期治療有效率在50%以上，可有效促進(jìn)ITP患者血小板水平的上升，且臨床進(jìn)出現(xiàn)輕微頭痛、乏力等癥狀，無需處理不良反應(yīng)，用藥的安全性高。

目前國內(nèi)外的研究一致表明，利妥昔單抗療效好，但起效慢，而TPO則起效快，但療效維持時間短。rhTPO和RTX兩種藥物聯(lián)合可有效達(dá)到協(xié)同、互補(bǔ)和疊加作用，促進(jìn)血小板數(shù)量的增加，為ITP患者治療的理想選擇［12-15］。

本研究結(jié)果顯示，LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組比LD-RTX單藥組總有效率更高，分別為90.00%和65.00%（P＜0.05）；LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組比LD-RTX單藥組死亡率更低，分別為0和15.00%（P＜0.05）；LDRTX聯(lián)合rhTPO用藥組比LD-RTX單藥組起效時間更短，維持時間更長，其中，LD-RTX單藥組分別為（22.39±2.77）d、（51.39±5.77）d，LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組分別為（7.51±1.41）d、（79.51±12.41）d（P＜0.05）。兩組均無嚴(yán)重副作用發(fā)生。LD-RTX聯(lián)合rhTPO用藥組比LD-RTX單藥組總有效率更高，死亡率更低，且起效時間更短、維持時間更長，與徐淼［15］的研究有一定相似性。

綜上所述，Rituximab單藥與聯(lián)合rhTPO治療免疫性血小板減少癥均有一定效果，與單藥比較，采用rhTPO和LD-RTX聯(lián)合治療有利于提升療效和縮短療程，且藥物作用維持時間更長，對于復(fù)發(fā)患者以及經(jīng)激素治療無效的患者來說是一種安全高效的治療方法。

［1］劉凌，周旭紅，龐纓，等.不同劑量利妥昔單抗治療原發(fā)性難治性免疫性血小板減少癥的臨床觀察［J］.中國生化藥物雜志，2014，15（6）：127-129，132.

［2］計(jì)丹妍.重組人血小板生成素聯(lián)合利妥昔單抗治療免疫性血小板減少癥［D］.山東大學(xué)，2012.

［3］Wang S，Yang R，Zou P，et al.A multicenter randomized controlledtrial of recombinant humanthrombopoietin treatment in patientswith primary immune thrombocytopenia［J］.International Journal of Hematology，2012，96（2）：222-228.

［4］中華醫(yī)學(xué)會血液分會血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識（修訂版）［J］.中華血液學(xué)雜志，2011，32（3）：214-216.

［5］王焱，李紅，朱傳升，等.不同類型免疫抑制劑治療原發(fā)免疫性血小板減少癥療效比較［J］.山東醫(yī)藥，2015，14 （11）：41-43.

［6］Mahmoud Gouda H，Mohamed Kamel NR.Cannabinoid CB2 receptor gene（CNR2）polymorphism is associated with chronic childhood immune thrombocytopenia in E-gypt［J］.Blood Coagulation&；Fibrinolysis：An International Journal in Haemostasis and Thrombosis，2013，24 （3）：247-251.

［7］中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2012年版）［J］.中華血液學(xué)雜志，2012，33（11）：975-977.

［8］李文倩，王小蕊，李建平，等.免疫性血小板減少癥患者免疫抑制治療前后免疫細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子譜分析［J］.中華內(nèi)科雜志，2016，55（2）：111-115.

［9］Shinohara K，Kambara N.Highly fluctuating thrombocytopenia developing in a patient with immune thrombocytopenia（ITP）while administering romiplostim［J］.Internal Medicine，2012，51（11）：1399-1401.

［10］顧悅，劉莉俠，楊明珍，等.1，25-二羥維生素D3對免疫性血小板減少癥模型小鼠的治療作用［J］.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，32（11）：1574-1578.

［11］白靜，劉文君.兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥血小板參數(shù)及功能變化［J］.臨床兒科雜志，2015，12（9）：797-801.

［12］Seymour LA，Nourse JP，Crooks P，et al.The presence of KIR2DS5 confers protection against adult immune thrombocytopenia［J］.Tissue Antigens：Histocompatibility and Immunogenetics，2014，83（3）：154-160.

［13］孫明玲，王新有，江明，等.重組人血小板生成素聯(lián)合大劑量地塞米松治療初治原發(fā)性免疫性血小板減少癥的臨床分析［J］.中華內(nèi)科雜志，2016，55（3）：202-205.

［14］孫志強(qiáng)，王然，鄭方，等.原發(fā)免疫性血小板減少癥129例臨床分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2015，21（3）：385-387.

［15］徐淼.Rituximab單藥與聯(lián)合血小板生成素治療免疫性血小板減少癥對照研究［D］.山東大學(xué)，2013.

Control study between Rituximab single use and Rituximab combined with rhTPO in treatment of immune thrombocytopenia

YAN Jinhua1LIPing1WU Guohe1CHENPingli1CHEN Jianlan1LIHuihui2TANG Aiping2
1.Departmentof Hematology，the Third Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang330008，China；2.Department of Hematology，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang330006，China

R558.2

B

1673-9701（2016）20-0075-03

江西省衛(wèi)生計(jì)生委科技計(jì)劃（20157016）

2016-05-23）