兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的診療進(jìn)展

莫庭庭　洪思琦重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶　400014

兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的診療進(jìn)展

莫庭庭洪思琦▲
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400014

兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（ESES）是兒童時(shí)期一種特殊的腦電圖現(xiàn)象，常見于多種癲癇綜合征，其中以LKS、ABECTS、CSWS為主。ESES這種持續(xù)、異常的癲癇性放電可導(dǎo)致患兒不同程度的神經(jīng)心理損傷，如認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)障礙、精神行為異常等，影響患兒的日常生活質(zhì)量。本文就近年國內(nèi)外關(guān)于兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的腦電圖表現(xiàn)特點(diǎn)、病因及發(fā)病機(jī)制、神經(jīng)心理損傷及相關(guān)治療進(jìn)展做一綜述。

兒童；睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)；腦電圖；神經(jīng)心理損傷

［Abstract］E1ectrica1 status epi1epticus during s1eep（ESES）is a pecu1iar e1ectroencepha1ography pattern in chi1dren，characterized by paroxysma1 activity significant1y activated during s1eep，typica11y in the period of NREM （non-rapid eye movement）.ESES is re1ated to various epi1epsy syndromes，especia11y common in 1andau-K1effner syndrome，ABECTS，and CSWS，which resu1ts in neuropsycho1ogica1 impairment.This artic1e is aim to review the recent progress in the fie1d of e1ectroencepha1ogram（EEG），pathogenesis，neuropsycho1ogica1 impairment，and treatment of ESES.

［Key words］Chi1dren；E1ectrica1 status epi1epticus during s1eep；E1ectroencepha1ogram；Neuropsycho1ogica1 impairment

兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)（e1ectrica1 status epi1epticus during s1eep，ESES）是一種兒童時(shí)期特殊的腦電圖現(xiàn)象。1971年P(guān)atry等首先報(bào)道此種現(xiàn)象，并指出ESES與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。有統(tǒng)計(jì)表明，ESES約占癲癇患兒的0.2%～0.5%［1，2］。ESES具有年齡依賴性、自限性，常于4～5歲起病，多于10～15歲趨于消失［3］。ESES以多種形式的癲癇發(fā)作、不同程度的神經(jīng)心理損傷以及特征性的腦電圖表現(xiàn)為特征。目前有學(xué)者提出ESES譜系是一系列具有ESES現(xiàn)象的不同病因、不同臨床表現(xiàn)以及不同預(yù)后的癲癇綜合征，主要包括：Landau-K1effner綜合征（1andau-k1effner syndrome，LKS）、兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波變異型（atypica1 presentations of benign chi1dhood epi1epsy with centro-tempora1 spikes，ABECTS）、癲癇伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波（epi1epsy with continuous spike and waves during s1ow-wave s1eep，CSWS）［4］。近年來不少文獻(xiàn)報(bào)道ESES現(xiàn)象也可發(fā)生于其他癲癇綜合征或癥狀性癲癇患兒，如特發(fā)性兒童枕葉癲癇、Lennox-Gastaut綜合征、Dosse綜合征、青少年肌陣攣、癥狀性癲癇，少數(shù)孤獨(dú)癥患兒的腦電圖也可見ESES現(xiàn)象［5-9］。

1　ESES定義及腦電圖表現(xiàn)

ESES指在非快速眼動(dòng)睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）出現(xiàn)的1.5～2.5 Hz持續(xù)或接近持續(xù)的癲癇樣放電。ESES是一種腦電圖現(xiàn)象，1977年由Tassinari等提出并引入棘慢波指數(shù)（s1ow waves index，SWI）來評(píng)估ESES。SWI是指棘慢波持續(xù)時(shí)間占整個(gè)NREM睡眠總時(shí)間的百分比，Tassinari等［10］認(rèn)為ESES患兒的SWI需達(dá)到85%～100%。由于SWI只是一個(gè)粗略的估測(cè)值，不同閱圖者的判斷存在較大差異，各中心所報(bào)道ESES的SWI診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，有些以SWI達(dá)到60%或50%，甚至25%作為ESES診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。

迄今為止，國際抗癲癇聯(lián)盟（internationa1 1eague of against epi1epsy，ILAE）尚未對(duì)ESES的SWI予以量化標(biāo)準(zhǔn)?；谶@一現(xiàn)狀，近年來學(xué)者們希望能找到一個(gè)ESES客觀量化的腦電圖指標(biāo)。有研究認(rèn)為多導(dǎo)聯(lián)腦電圖同步化指數(shù)（g1oba1 synchronization index，GSI）與SWI密切相關(guān)［3］。Bo1ster1i等［11］研究指出ESES患兒棘波指數(shù)越大，夜間長時(shí)程腦電圖慢波斜率（the s1ope of s1ow wave）下降越大。Pe1to1a等［12］提出多導(dǎo)聯(lián)腦電圖的累積棘慢波波幅及其時(shí)間窗的均方根數(shù)（root mean square，RMS）是評(píng)估ESES患兒棘波強(qiáng)度的可靠且穩(wěn)定的指標(biāo)。然而，以上研究樣本量均較小，相關(guān)指標(biāo)的可靠性及其與SWI的相關(guān)性仍需進(jìn)一步大樣本對(duì)照研究證實(shí)。隨著數(shù)字化腦電圖采集及處理系統(tǒng)的到來，ESES數(shù)據(jù)自動(dòng)處理將替代人工計(jì)算SWI是未來的重要發(fā)展趨勢(shì)。

2　病因及發(fā)病機(jī)制

ESES的病因尚未完全明確。目前普遍認(rèn)為ESES具有多種病因，主要包括特發(fā)性、隱源性和癥狀性三大類。U.Kramer等［13］報(bào)道的ESES繼發(fā)性病因包括兒童良性部分性癲癇、腦性癱瘓、腦積水、腦裂畸形、腦實(shí)質(zhì)出血等。有人認(rèn)為丘腦損傷的癲癇患兒易合并ESES現(xiàn)象，可能與腦損傷導(dǎo)致丘腦-皮層回路受損而促發(fā)癲癇性電活動(dòng)有關(guān)［14］。近年來，通過對(duì)CSWS、LKS、BECTS等家族基因分析表明，ESES譜系有共同的基因突變，如SLC9A6、SLC26A1、GRIN2A，表明ESES相關(guān)綜合征可能存在類似的致病機(jī)制，如Na+/K+離子通道功能障礙或NMDA受體異常［15-19］。Mirando1a等［20］通過腦電圖聯(lián)合功能磁共振（EEG-fMRI）將癲癇樣放電與腦細(xì)胞代謝功能相聯(lián)系，提出丘腦皮層神經(jīng)元與ABECTS的中央顳區(qū)棘波起源密切相關(guān)。楊志仙等［21］通過腦電圖背景分析亦得出類似結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)罹患神經(jīng)母細(xì)胞瘤合并眼陣攣-肌陣攣綜合征的患兒腦電圖有ESES現(xiàn)象，故認(rèn)為ESES的發(fā)病機(jī)制可能與副腫瘤自身抗體有關(guān)［22］。因激素治療能顯著消除ESES現(xiàn)象，亦有學(xué)者認(rèn)為潛在免疫機(jī)制異常也可能是ESES病因之一［23］。總之，ESES的發(fā)病機(jī)制仍不明確。

3　ESES的神經(jīng)心理損傷

ESES患兒的神經(jīng)心理損傷主要包括：認(rèn)知障礙（64.1%）、注意力多動(dòng)缺陷（65.8%）、閱讀障礙（34.0%）、攻擊性行為（38.5%）、記憶力障礙（15.3%）、定向障礙（20.4%）、失語性語言障礙（24.8%）、小便失禁（5.9%）［24］。ESES患兒的神經(jīng)心理損傷與睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)關(guān)系密切，且ESES持續(xù)時(shí)間越長，患兒神經(jīng)心理損傷越明顯［25，26］。

ESES所致神經(jīng)心理損傷的病理生理機(jī)制尚不清楚，仍是目前研究的熱點(diǎn)。多數(shù)研究認(rèn)為癲癇發(fā)作間期異常電活動(dòng)干擾了高級(jí)皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立。Tononi等［27］早在2006年就提出突觸平衡假設(shè)（synaptic homeostasis hypothesis，SHY），患兒白天通過學(xué)習(xí)建立并且強(qiáng)化突觸連接，睡眠中的棘慢波活動(dòng)卻導(dǎo)致突觸下調(diào)而破壞已形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，而造成患兒學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能障礙。有學(xué)者通過腦電圖分析也支持這一假說［11，28］。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦電圖中高頻震蕩成分（high-frenquency osci11ations，HFOs）與ESES患兒的預(yù)后密切相關(guān)［29］。HFOs是否影響正常腦功能，從而導(dǎo)致ESES患兒神經(jīng)心理或認(rèn)知損傷仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4　治療進(jìn)展

目前關(guān)于ESES治療尚無公認(rèn)的推薦治療方案。由于神經(jīng)心理損傷程度是影響患兒預(yù)后的重要因素，ESES治療的目的不僅僅是控制癲癇發(fā)作，更在于消除ESES現(xiàn)象，改善神經(jīng)心理功能。臨床治療方法主要包括抗癲癇藥物、類固醇激素和促腎上腺皮質(zhì)激素、靜脈丙種球蛋白、生酮飲食及手術(shù)治療。

4.1抗癲癇藥物（antiepi1eptic drug，AEDs）

ESES治療常用的抗癲癇藥物主要包括傳統(tǒng)抗癲癇藥（如丙戊酸鈉、乙琥胺、苯二氮類藥物）及新型抗癲癇藥（如左乙拉西坦、加巴噴丁等）。AEDs能改善約49%的ESES患兒認(rèn)知功能，并減輕或消除ESES現(xiàn)象，其中苯二氮卓類藥物的有效率約為68%［30］。

近年來有研究表明口服大劑量安定治療ESES有一定療效［13，31，32］。Fernandez等［31］回顧性分析予大劑量口服安定治療29例ESES患兒，方案為：首次劑量1 mg/kg，最大劑量＜40 mg，此后每晚睡前服用0.5 mg/kg，最大劑量20 mg，3周后逐漸減量，通過24 h動(dòng)態(tài)腦電圖檢測(cè)觀察其腦電圖異常放電情況。局灶性ESES組和廣泛性ESES組的棘波指數(shù)均顯著下降（P＜0.05），治療中僅出現(xiàn)輕度且可逆的副作用，如過度鎮(zhèn)靜、多動(dòng)及焦慮不安等。但該研究未對(duì)患兒的年齡、腦損傷、癲癇綜合征、精神行為異常等相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行分析，且未隨訪患兒臨床癲癇發(fā)作、神經(jīng)心理損傷、腦電圖復(fù)發(fā)等情況，故仍需大樣本、多中心的前瞻性研究。安定應(yīng)用中易出現(xiàn)困倦、嗜睡等不良反應(yīng)，對(duì)患兒的日常生活產(chǎn)生影響，故使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡其療效及副作用。U1ie1-Sibony等［32］認(rèn)為患兒出現(xiàn)神經(jīng)心理損害是使用大劑量苯二氮類藥物治療指針。

回顧性或前瞻性對(duì)照研究提示左乙拉西坦（LEV）治療ESES有效，LEV不僅能控制ESES患兒的臨床癥狀，也有利于改善其腦電圖表現(xiàn)及認(rèn)知功能［13，33-36］。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，通過24 h動(dòng)態(tài)腦電圖檢查后納入24例患兒（SWI＞30%，IQ＞50），隨機(jī)分為安慰劑組及LEV組［（20～25）mg/（kg·d）］8周治療療程結(jié)束休息4周后，兩組相互交換，并分別在2個(gè)療程結(jié)束時(shí)完善動(dòng)態(tài)性腦電圖及神經(jīng)心理評(píng)估，結(jié)果表明LEV組SWI較安慰劑組明顯下降（P＜0.05），提示LEV能有效減少NREM期的棘波指數(shù)［34］。但由于隨訪時(shí)間短，該研究并未分析兩組患兒IQ是否存在差異。國內(nèi)一項(xiàng)自身對(duì)照研究表明LEV能明顯提高患兒的認(rèn)知水平（P＜0.05）［37］。

一項(xiàng)非對(duì)照臨床研究［38］將舒噻嗪（su1thiame，STM）作為對(duì)一種或多種抗癲癇藥物治療無效的ESES患兒（53例）的輔助添加治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)癥狀性ESES組（28例）及特發(fā)性ESES組（25例）的癲癇控制率及腦電圖改善率均升高，且長期隨訪后所有患兒ESES現(xiàn)象均消失，癲癇發(fā)作消失的患兒在學(xué)校表現(xiàn)及其IQs均顯著改善，其中特發(fā)性ESES患兒基本能恢復(fù)正常（癥狀組隨訪6年，特發(fā)組隨訪4年）。舒噻嗪的作用機(jī)制可能與抑制碳酸酐酶和阻斷Na離子通道有關(guān)，其在ESES治療中的作用及療效有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。此外，Grosso等［39］研究發(fā)現(xiàn)拉科酰胺（Lacosamide）輔助治療傳統(tǒng)抗癲癇藥物難治性ESES亦有一定療效。值得強(qiáng)調(diào)的是一些抗癲癇藥物，如奧卡西平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪可能誘發(fā)或?qū)е翬SES現(xiàn)象持續(xù)存在［40-42］，臨床上應(yīng)慎重使用。

4.2類固醇激素和促腎上腺皮質(zhì)激素

目前大量臨床資料表明潑尼松、甲基潑尼松龍及促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的應(yīng)用能消除或改善ESES現(xiàn)象，并改善患兒認(rèn)知功能。但目前關(guān)于類固醇激素治療ESES尚缺乏統(tǒng)一的指南，ACTH、甲基潑尼松靜脈應(yīng)用后口服潑尼松、或直接口服潑尼松等方法均有采用。

Buzatu等［43］使用氫化可的松治療44例ESES患兒，具體方案是：起始量5 mg/（kg·d）×1個(gè)月，逐漸減量至4 mg/（kg·d）×1個(gè)月，3 mg/（kg·d）×1個(gè)月，待腦電圖及臨床癥狀改善，減少至2 mg/（kg·d）×9個(gè)月，后逐漸減量維持治療，總療程21個(gè)月。激素治療3個(gè)月后有效率達(dá)77.2%，其中21例腦電圖恢復(fù)正常。該研究認(rèn)為激素有效率與ESES持續(xù)時(shí)間負(fù)相關(guān) （P= 0.04），與IQ值正相關(guān)（P＜0.001），而激素有效率與年齡、病因及AEDs治療無明顯相關(guān)；入組患兒均能良好耐受激素的不良反應(yīng)。

北京大學(xué)第一醫(yī)院［44］通過病例回顧分析研究發(fā)現(xiàn)甲基潑尼松龍沖擊治療對(duì)ESES的短期療效與發(fā)病年齡、ESES持續(xù)時(shí)間無明顯相關(guān)性，其激素使用方法是：甲基潑尼松龍15～20 mg/（kg·d），每療程3 d，停4 d，期間給予口服潑尼松1～2 mg/（kg·d），連續(xù)用3個(gè)療程，繼之潑尼松1～2 mg/（kg·d）序貫口服，2周后逐漸減量，總療程6個(gè)月。

盡管激素對(duì)消除ESES現(xiàn)象較AEDs治療短期療效顯著，但激素撤藥時(shí)ESES復(fù)發(fā)率高達(dá)33%［2］，故以長療程激素治療為宜。但長期使用激素常引發(fā)較多副作用，如高血壓、低鉀血癥、體重增加等，故主張多種AEDs治療無效后考慮使用激素或ACTH［2，30］。Arhan等［25］使用激素治療14例AEDs治療無效的ESES患兒，其中2例在短暫緩解后復(fù)發(fā)，1例呈激素依賴性。激素治療時(shí)機(jī)仍不十分明確。U1ie1-Sibony等通過回顧性分析17例ABECTS合并ESES的患兒表明，嚴(yán)格的神經(jīng)心理評(píng)估提示患兒認(rèn)知水平下降是考慮使用激素的嚴(yán)格指征［32］。但在ESES譜系中的其他癲癇綜合征如CSWS、LKS等尚無相關(guān)報(bào)道。

4.3其他

對(duì)于抗癲癇藥物及激素治療困難的ESES患兒，還可考慮其他的治療方式。目前靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immune g1obu1in，IVIG）用于治療ESES僅有部分病例報(bào)道，Kramer等［13］使用IVIG（2 g/kg×2 d），有效率達(dá)33%（3/9）。但因缺乏臨床對(duì)照研究，其確切療效尚不清楚。。

近年來有生酮飲食治療ESES的報(bào)道。Reyes等［45］的研究表明，生酮飲食治療ESES患兒75%-99%癲癇發(fā)作減少，約40%～80%腦電圖ESES現(xiàn)象顯著改善，表明生酮飲食可作為藥物難治性ESES患兒的新選擇。但其確切療效仍需大樣本臨床對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

手術(shù)治療是針對(duì)難治性ESES的另一選擇。多處軟腦膜下橫切術(shù)作為治療LKS患兒語言退化的一種手術(shù)方案，也被建議用于ESES全腦認(rèn)知功能損傷及行為問題；其他術(shù)式還包括迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）、大腦半球切除術(shù)、胼胝體離斷術(shù)聯(lián)合VNS、顳頂葉切除、顳葉切除等［2，19］。而目前ESES手術(shù)治療僅有少許病例報(bào)道。Fine等［19］報(bào)道了1例行顳頂葉切除術(shù)治療LKS合并ESES，該患兒術(shù)前先后經(jīng)大劑量安定、大劑量潑尼松、舒噻嗪等多種AEDs、IVIG以及生酮飲食等治療無效，術(shù)后隨訪3年內(nèi)患兒無癲癇發(fā)作及腦電圖異常放電，且無偏癱、失語等相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥。癲癇手術(shù)治療可作為難治性ESES，特別是癥狀性ESES的早期選擇之一，但手術(shù)治療前尚需嚴(yán)格的癲癇術(shù)前評(píng)估以明確是否具有手術(shù)指征。

5　結(jié)語

ESES是一種特殊的腦電圖現(xiàn)象，ESES患兒的神經(jīng)心理損傷與睡眠中癲癇電持續(xù)狀態(tài)關(guān)系密切，其病因及發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。SWI是評(píng)估ESES的重要指數(shù)，近年來研究發(fā)現(xiàn)GSI、RMS等指標(biāo)與SWI具有相關(guān)性，而有望能成為客觀的評(píng)估棘波強(qiáng)度的指標(biāo)。早期消除ESES，縮短ESES持續(xù)時(shí)間，將有利于改善患兒認(rèn)知功能及預(yù)后。

目前ESES的主要治療包括AEDs、激素，而難治性ESES則可考慮靜脈注射丙種球蛋白、生酮飲食、癲癇外科手術(shù)治療等。ESES治療的選擇與藥物使用的時(shí)機(jī)、劑量及療程還有待進(jìn)一步探索。

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The recent Progress of electrical status ePilePticus during sleeP in children

MO TingtingHONG Siqi
Department of Neuro1ogy，the Chi1dren Hospita1 of Chongqing Medica1 University，Chongqing400014，China

圖1　Brdu體外標(biāo)記細(xì)胞的免疫組化染色（4OO×）（見內(nèi)文第18頁）

圖2　改良神經(jīng)功能評(píng)分（mNSS）析因分析交互效應(yīng)圖（見內(nèi)文第18頁）

圖3　初次使用培美曲塞方案無進(jìn)展生存期大于6個(gè)月和小于6個(gè)月患者再次使用培美曲塞的療效比較（2.6個(gè)月vs 1.1個(gè)月，P=O.O29）（見內(nèi)文第74頁）

圖4　手術(shù)前正側(cè)位CT三維重建（見內(nèi)文第4O頁）

圖5　內(nèi)固定術(shù)后復(fù)查DR片，術(shù)中脛冒內(nèi)側(cè)冒折選用T型鎖定鋼板（見內(nèi)文第4O頁）

圖6　術(shù)后6個(gè)月復(fù)查DR片，見冒折愈合良好（見內(nèi)文第4O頁）

圖7　腎透明細(xì)胞癌病理圖片（HE×1OO）（見內(nèi)文第9O頁）

圖8　腎乳頭狀癌病理圖片（HE×1OO）（見內(nèi)文第9O頁）

圖9　腎透明細(xì)胞癌平掃（見內(nèi)文第9O頁）

圖10　腎透明細(xì)胞癌皮質(zhì)期（見內(nèi)文第9O頁）

圖11　腎透明細(xì)胞癌髓質(zhì)期（見內(nèi)文第9O頁）

圖12　腎乳頭狀癌平掃（見內(nèi)文第9O頁）

圖13　腎乳頭狀癌皮質(zhì)期（見內(nèi)文第9O頁）

圖14　腎乳頭狀癌髓質(zhì)期（見內(nèi)文第9O頁）

R742.1

A

1673-97O1（2O16）11-O164-O5

2016-01-29）