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    兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的診療進(jìn)展

    2016-09-06 01:05:26莫庭庭洪思琦重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重慶400014
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2016年11期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)文抗癲癇潑尼松

    莫庭庭 洪思琦重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,重慶 400014

    兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的診療進(jìn)展

    莫庭庭洪思琦▲
    重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,重慶400014

    兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(ESES)是兒童時(shí)期一種特殊的腦電圖現(xiàn)象,常見于多種癲癇綜合征,其中以LKS、ABECTS、CSWS為主。ESES這種持續(xù)、異常的癲癇性放電可導(dǎo)致患兒不同程度的神經(jīng)心理損傷,如認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)障礙、精神行為異常等,影響患兒的日常生活質(zhì)量。本文就近年國內(nèi)外關(guān)于兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的腦電圖表現(xiàn)特點(diǎn)、病因及發(fā)病機(jī)制、神經(jīng)心理損傷及相關(guān)治療進(jìn)展做一綜述。

    兒童;睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài);腦電圖;神經(jīng)心理損傷

    [Abstract]E1ectrica1 status epi1epticus during s1eep(ESES)is a pecu1iar e1ectroencepha1ography pattern in chi1dren,characterized by paroxysma1 activity significant1y activated during s1eep,typica11y in the period of NREM (non-rapid eye movement).ESES is re1ated to various epi1epsy syndromes,especia11y common in 1andau-K1effner syndrome,ABECTS,and CSWS,which resu1ts in neuropsycho1ogica1 impairment.This artic1e is aim to review the recent progress in the fie1d of e1ectroencepha1ogram(EEG),pathogenesis,neuropsycho1ogica1 impairment,and treatment of ESES.

    [Key words]Chi1dren;E1ectrica1 status epi1epticus during s1eep;E1ectroencepha1ogram;Neuropsycho1ogica1 impairment

    兒童睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(e1ectrica1 status epi1epticus during s1eep,ESES)是一種兒童時(shí)期特殊的腦電圖現(xiàn)象。1971年P(guān)atry等首先報(bào)道此種現(xiàn)象,并指出ESES與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。有統(tǒng)計(jì)表明,ESES約占癲癇患兒的0.2%~0.5%[1,2]。ESES具有年齡依賴性、自限性,常于4~5歲起病,多于10~15歲趨于消失[3]。ESES以多種形式的癲癇發(fā)作、不同程度的神經(jīng)心理損傷以及特征性的腦電圖表現(xiàn)為特征。目前有學(xué)者提出ESES譜系是一系列具有ESES現(xiàn)象的不同病因、不同臨床表現(xiàn)以及不同預(yù)后的癲癇綜合征,主要包括:Landau-K1effner綜合征(1andau-k1effner syndrome,LKS)、兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波變異型(atypica1 presentations of benign chi1dhood epi1epsy with centro-tempora1 spikes,ABECTS)、癲癇伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波(epi1epsy with continuous spike and waves during s1ow-wave s1eep,CSWS)[4]。近年來不少文獻(xiàn)報(bào)道ESES現(xiàn)象也可發(fā)生于其他癲癇綜合征或癥狀性癲癇患兒,如特發(fā)性兒童枕葉癲癇、Lennox-Gastaut綜合征、Dosse綜合征、青少年肌陣攣、癥狀性癲癇,少數(shù)孤獨(dú)癥患兒的腦電圖也可見ESES現(xiàn)象[5-9]。

    1 ESES定義及腦電圖表現(xiàn)

    ESES指在非快速眼動(dòng)睡眠期(non-rapid eye movement,NREM)出現(xiàn)的1.5~2.5 Hz持續(xù)或接近持續(xù)的癲癇樣放電。ESES是一種腦電圖現(xiàn)象,1977年由Tassinari等提出并引入棘慢波指數(shù)(s1ow waves index,SWI)來評(píng)估ESES。SWI是指棘慢波持續(xù)時(shí)間占整個(gè)NREM睡眠總時(shí)間的百分比,Tassinari等[10]認(rèn)為ESES患兒的SWI需達(dá)到85%~100%。由于SWI只是一個(gè)粗略的估測(cè)值,不同閱圖者的判斷存在較大差異,各中心所報(bào)道ESES的SWI診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一,有些以SWI達(dá)到60%或50%,甚至25%作為ESES診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

    迄今為止,國際抗癲癇聯(lián)盟(internationa1 1eague of against epi1epsy,ILAE)尚未對(duì)ESES的SWI予以量化標(biāo)準(zhǔn)?;谶@一現(xiàn)狀,近年來學(xué)者們希望能找到一個(gè)ESES客觀量化的腦電圖指標(biāo)。有研究認(rèn)為多導(dǎo)聯(lián)腦電圖同步化指數(shù)(g1oba1 synchronization index,GSI)與SWI密切相關(guān)[3]。Bo1ster1i等[11]研究指出ESES患兒棘波指數(shù)越大,夜間長時(shí)程腦電圖慢波斜率(the s1ope of s1ow wave)下降越大。Pe1to1a等[12]提出多導(dǎo)聯(lián)腦電圖的累積棘慢波波幅及其時(shí)間窗的均方根數(shù)(root mean square,RMS)是評(píng)估ESES患兒棘波強(qiáng)度的可靠且穩(wěn)定的指標(biāo)。然而,以上研究樣本量均較小,相關(guān)指標(biāo)的可靠性及其與SWI的相關(guān)性仍需進(jìn)一步大樣本對(duì)照研究證實(shí)。隨著數(shù)字化腦電圖采集及處理系統(tǒng)的到來,ESES數(shù)據(jù)自動(dòng)處理將替代人工計(jì)算SWI是未來的重要發(fā)展趨勢(shì)。

    2 病因及發(fā)病機(jī)制

    ESES的病因尚未完全明確。目前普遍認(rèn)為ESES具有多種病因,主要包括特發(fā)性、隱源性和癥狀性三大類。U.Kramer等[13]報(bào)道的ESES繼發(fā)性病因包括兒童良性部分性癲癇、腦性癱瘓、腦積水、腦裂畸形、腦實(shí)質(zhì)出血等。有人認(rèn)為丘腦損傷的癲癇患兒易合并ESES現(xiàn)象,可能與腦損傷導(dǎo)致丘腦-皮層回路受損而促發(fā)癲癇性電活動(dòng)有關(guān)[14]。近年來,通過對(duì)CSWS、LKS、BECTS等家族基因分析表明,ESES譜系有共同的基因突變,如SLC9A6、SLC26A1、GRIN2A,表明ESES相關(guān)綜合征可能存在類似的致病機(jī)制,如Na+/K+離子通道功能障礙或NMDA受體異常[15-19]。Mirando1a等[20]通過腦電圖聯(lián)合功能磁共振(EEG-fMRI)將癲癇樣放電與腦細(xì)胞代謝功能相聯(lián)系,提出丘腦皮層神經(jīng)元與ABECTS的中央顳區(qū)棘波起源密切相關(guān)。楊志仙等[21]通過腦電圖背景分析亦得出類似結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)罹患神經(jīng)母細(xì)胞瘤合并眼陣攣-肌陣攣綜合征的患兒腦電圖有ESES現(xiàn)象,故認(rèn)為ESES的發(fā)病機(jī)制可能與副腫瘤自身抗體有關(guān)[22]。因激素治療能顯著消除ESES現(xiàn)象,亦有學(xué)者認(rèn)為潛在免疫機(jī)制異常也可能是ESES病因之一[23]。總之,ESES的發(fā)病機(jī)制仍不明確。

    3 ESES的神經(jīng)心理損傷

    ESES患兒的神經(jīng)心理損傷主要包括:認(rèn)知障礙(64.1%)、注意力多動(dòng)缺陷(65.8%)、閱讀障礙(34.0%)、攻擊性行為(38.5%)、記憶力障礙(15.3%)、定向障礙(20.4%)、失語性語言障礙(24.8%)、小便失禁(5.9%)[24]。ESES患兒的神經(jīng)心理損傷與睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)關(guān)系密切,且ESES持續(xù)時(shí)間越長,患兒神經(jīng)心理損傷越明顯[25,26]。

    ESES所致神經(jīng)心理損傷的病理生理機(jī)制尚不清楚,仍是目前研究的熱點(diǎn)。多數(shù)研究認(rèn)為癲癇發(fā)作間期異常電活動(dòng)干擾了高級(jí)皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建立。Tononi等[27]早在2006年就提出突觸平衡假設(shè)(synaptic homeostasis hypothesis,SHY),患兒白天通過學(xué)習(xí)建立并且強(qiáng)化突觸連接,睡眠中的棘慢波活動(dòng)卻導(dǎo)致突觸下調(diào)而破壞已形成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),而造成患兒學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能障礙。有學(xué)者通過腦電圖分析也支持這一假說[11,28]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦電圖中高頻震蕩成分(high-frenquency osci11ations,HFOs)與ESES患兒的預(yù)后密切相關(guān)[29]。HFOs是否影響正常腦功能,從而導(dǎo)致ESES患兒神經(jīng)心理或認(rèn)知損傷仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

    4 治療進(jìn)展

    目前關(guān)于ESES治療尚無公認(rèn)的推薦治療方案。由于神經(jīng)心理損傷程度是影響患兒預(yù)后的重要因素,ESES治療的目的不僅僅是控制癲癇發(fā)作,更在于消除ESES現(xiàn)象,改善神經(jīng)心理功能。臨床治療方法主要包括抗癲癇藥物、類固醇激素和促腎上腺皮質(zhì)激素、靜脈丙種球蛋白、生酮飲食及手術(shù)治療。

    4.1抗癲癇藥物(antiepi1eptic drug,AEDs)

    ESES治療常用的抗癲癇藥物主要包括傳統(tǒng)抗癲癇藥(如丙戊酸鈉、乙琥胺、苯二氮類藥物)及新型抗癲癇藥(如左乙拉西坦、加巴噴丁等)。AEDs能改善約49%的ESES患兒認(rèn)知功能,并減輕或消除ESES現(xiàn)象,其中苯二氮卓類藥物的有效率約為68%[30]。

    近年來有研究表明口服大劑量安定治療ESES有一定療效[13,31,32]。Fernandez等[31]回顧性分析予大劑量口服安定治療29例ESES患兒,方案為:首次劑量1 mg/kg,最大劑量<40 mg,此后每晚睡前服用0.5 mg/kg,最大劑量20 mg,3周后逐漸減量,通過24 h動(dòng)態(tài)腦電圖檢測(cè)觀察其腦電圖異常放電情況。局灶性ESES組和廣泛性ESES組的棘波指數(shù)均顯著下降(P<0.05),治療中僅出現(xiàn)輕度且可逆的副作用,如過度鎮(zhèn)靜、多動(dòng)及焦慮不安等。但該研究未對(duì)患兒的年齡、腦損傷、癲癇綜合征、精神行為異常等相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行分析,且未隨訪患兒臨床癲癇發(fā)作、神經(jīng)心理損傷、腦電圖復(fù)發(fā)等情況,故仍需大樣本、多中心的前瞻性研究。安定應(yīng)用中易出現(xiàn)困倦、嗜睡等不良反應(yīng),對(duì)患兒的日常生活產(chǎn)生影響,故使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡其療效及副作用。U1ie1-Sibony等[32]認(rèn)為患兒出現(xiàn)神經(jīng)心理損害是使用大劑量苯二氮類藥物治療指針。

    回顧性或前瞻性對(duì)照研究提示左乙拉西坦(LEV)治療ESES有效,LEV不僅能控制ESES患兒的臨床癥狀,也有利于改善其腦電圖表現(xiàn)及認(rèn)知功能[13,33-36]。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究,通過24 h動(dòng)態(tài)腦電圖檢查后納入24例患兒(SWI>30%,IQ>50),隨機(jī)分為安慰劑組及LEV組[(20~25)mg/(kg·d)]8周治療療程結(jié)束休息4周后,兩組相互交換,并分別在2個(gè)療程結(jié)束時(shí)完善動(dòng)態(tài)性腦電圖及神經(jīng)心理評(píng)估,結(jié)果表明LEV組SWI較安慰劑組明顯下降(P<0.05),提示LEV能有效減少NREM期的棘波指數(shù)[34]。但由于隨訪時(shí)間短,該研究并未分析兩組患兒IQ是否存在差異。國內(nèi)一項(xiàng)自身對(duì)照研究表明LEV能明顯提高患兒的認(rèn)知水平(P<0.05)[37]。

    一項(xiàng)非對(duì)照臨床研究[38]將舒噻嗪(su1thiame,STM)作為對(duì)一種或多種抗癲癇藥物治療無效的ESES患兒(53例)的輔助添加治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)癥狀性ESES組(28例)及特發(fā)性ESES組(25例)的癲癇控制率及腦電圖改善率均升高,且長期隨訪后所有患兒ESES現(xiàn)象均消失,癲癇發(fā)作消失的患兒在學(xué)校表現(xiàn)及其IQs均顯著改善,其中特發(fā)性ESES患兒基本能恢復(fù)正常(癥狀組隨訪6年,特發(fā)組隨訪4年)。舒噻嗪的作用機(jī)制可能與抑制碳酸酐酶和阻斷Na離子通道有關(guān),其在ESES治療中的作用及療效有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。此外,Grosso等[39]研究發(fā)現(xiàn)拉科酰胺(Lacosamide)輔助治療傳統(tǒng)抗癲癇藥物難治性ESES亦有一定療效。值得強(qiáng)調(diào)的是一些抗癲癇藥物,如奧卡西平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪可能誘發(fā)或?qū)е翬SES現(xiàn)象持續(xù)存在[40-42],臨床上應(yīng)慎重使用。

    4.2類固醇激素和促腎上腺皮質(zhì)激素

    目前大量臨床資料表明潑尼松、甲基潑尼松龍及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的應(yīng)用能消除或改善ESES現(xiàn)象,并改善患兒認(rèn)知功能。但目前關(guān)于類固醇激素治療ESES尚缺乏統(tǒng)一的指南,ACTH、甲基潑尼松靜脈應(yīng)用后口服潑尼松、或直接口服潑尼松等方法均有采用。

    Buzatu等[43]使用氫化可的松治療44例ESES患兒,具體方案是:起始量5 mg/(kg·d)×1個(gè)月,逐漸減量至4 mg/(kg·d)×1個(gè)月,3 mg/(kg·d)×1個(gè)月,待腦電圖及臨床癥狀改善,減少至2 mg/(kg·d)×9個(gè)月,后逐漸減量維持治療,總療程21個(gè)月。激素治療3個(gè)月后有效率達(dá)77.2%,其中21例腦電圖恢復(fù)正常。該研究認(rèn)為激素有效率與ESES持續(xù)時(shí)間負(fù)相關(guān) (P= 0.04),與IQ值正相關(guān)(P<0.001),而激素有效率與年齡、病因及AEDs治療無明顯相關(guān);入組患兒均能良好耐受激素的不良反應(yīng)。

    北京大學(xué)第一醫(yī)院[44]通過病例回顧分析研究發(fā)現(xiàn)甲基潑尼松龍沖擊治療對(duì)ESES的短期療效與發(fā)病年齡、ESES持續(xù)時(shí)間無明顯相關(guān)性,其激素使用方法是:甲基潑尼松龍15~20 mg/(kg·d),每療程3 d,停4 d,期間給予口服潑尼松1~2 mg/(kg·d),連續(xù)用3個(gè)療程,繼之潑尼松1~2 mg/(kg·d)序貫口服,2周后逐漸減量,總療程6個(gè)月。

    盡管激素對(duì)消除ESES現(xiàn)象較AEDs治療短期療效顯著,但激素撤藥時(shí)ESES復(fù)發(fā)率高達(dá)33%[2],故以長療程激素治療為宜。但長期使用激素常引發(fā)較多副作用,如高血壓、低鉀血癥、體重增加等,故主張多種AEDs治療無效后考慮使用激素或ACTH[2,30]。Arhan等[25]使用激素治療14例AEDs治療無效的ESES患兒,其中2例在短暫緩解后復(fù)發(fā),1例呈激素依賴性。激素治療時(shí)機(jī)仍不十分明確。U1ie1-Sibony等通過回顧性分析17例ABECTS合并ESES的患兒表明,嚴(yán)格的神經(jīng)心理評(píng)估提示患兒認(rèn)知水平下降是考慮使用激素的嚴(yán)格指征[32]。但在ESES譜系中的其他癲癇綜合征如CSWS、LKS等尚無相關(guān)報(bào)道。

    4.3其他

    對(duì)于抗癲癇藥物及激素治療困難的ESES患兒,還可考慮其他的治療方式。目前靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immune g1obu1in,IVIG)用于治療ESES僅有部分病例報(bào)道,Kramer等[13]使用IVIG(2 g/kg×2 d),有效率達(dá)33%(3/9)。但因缺乏臨床對(duì)照研究,其確切療效尚不清楚。。

    近年來有生酮飲食治療ESES的報(bào)道。Reyes等[45]的研究表明,生酮飲食治療ESES患兒75%-99%癲癇發(fā)作減少,約40%~80%腦電圖ESES現(xiàn)象顯著改善,表明生酮飲食可作為藥物難治性ESES患兒的新選擇。但其確切療效仍需大樣本臨床對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

    手術(shù)治療是針對(duì)難治性ESES的另一選擇。多處軟腦膜下橫切術(shù)作為治療LKS患兒語言退化的一種手術(shù)方案,也被建議用于ESES全腦認(rèn)知功能損傷及行為問題;其他術(shù)式還包括迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)、大腦半球切除術(shù)、胼胝體離斷術(shù)聯(lián)合VNS、顳頂葉切除、顳葉切除等[2,19]。而目前ESES手術(shù)治療僅有少許病例報(bào)道。Fine等[19]報(bào)道了1例行顳頂葉切除術(shù)治療LKS合并ESES,該患兒術(shù)前先后經(jīng)大劑量安定、大劑量潑尼松、舒噻嗪等多種AEDs、IVIG以及生酮飲食等治療無效,術(shù)后隨訪3年內(nèi)患兒無癲癇發(fā)作及腦電圖異常放電,且無偏癱、失語等相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥。癲癇手術(shù)治療可作為難治性ESES,特別是癥狀性ESES的早期選擇之一,但手術(shù)治療前尚需嚴(yán)格的癲癇術(shù)前評(píng)估以明確是否具有手術(shù)指征。

    5 結(jié)語

    ESES是一種特殊的腦電圖現(xiàn)象,ESES患兒的神經(jīng)心理損傷與睡眠中癲癇電持續(xù)狀態(tài)關(guān)系密切,其病因及發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。SWI是評(píng)估ESES的重要指數(shù),近年來研究發(fā)現(xiàn)GSI、RMS等指標(biāo)與SWI具有相關(guān)性,而有望能成為客觀的評(píng)估棘波強(qiáng)度的指標(biāo)。早期消除ESES,縮短ESES持續(xù)時(shí)間,將有利于改善患兒認(rèn)知功能及預(yù)后。

    目前ESES的主要治療包括AEDs、激素,而難治性ESES則可考慮靜脈注射丙種球蛋白、生酮飲食、癲癇外科手術(shù)治療等。ESES治療的選擇與藥物使用的時(shí)機(jī)、劑量及療程還有待進(jìn)一步探索。

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    The recent Progress of electrical status ePilePticus during sleeP in children

    MO TingtingHONG Siqi
    Department of Neuro1ogy,the Chi1dren Hospita1 of Chongqing Medica1 University,Chongqing400014,China

    圖1 Brdu體外標(biāo)記細(xì)胞的免疫組化染色(4OO×)(見內(nèi)文第18頁)

    圖2 改良神經(jīng)功能評(píng)分(mNSS)析因分析交互效應(yīng)圖(見內(nèi)文第18頁)

    圖3 初次使用培美曲塞方案無進(jìn)展生存期大于6個(gè)月和小于6個(gè)月患者再次使用培美曲塞的療效比較(2.6個(gè)月vs 1.1個(gè)月,P=O.O29)(見內(nèi)文第74頁)

    圖4 手術(shù)前正側(cè)位CT三維重建(見內(nèi)文第4O頁)

    圖5 內(nèi)固定術(shù)后復(fù)查DR片,術(shù)中脛冒內(nèi)側(cè)冒折選用T型鎖定鋼板(見內(nèi)文第4O頁)

    圖6 術(shù)后6個(gè)月復(fù)查DR片,見冒折愈合良好(見內(nèi)文第4O頁)

    圖7 腎透明細(xì)胞癌病理圖片(HE×1OO)(見內(nèi)文第9O頁)

    圖8 腎乳頭狀癌病理圖片(HE×1OO)(見內(nèi)文第9O頁)

    圖9 腎透明細(xì)胞癌平掃(見內(nèi)文第9O頁)

    圖10 腎透明細(xì)胞癌皮質(zhì)期(見內(nèi)文第9O頁)

    圖11 腎透明細(xì)胞癌髓質(zhì)期(見內(nèi)文第9O頁)

    圖12 腎乳頭狀癌平掃(見內(nèi)文第9O頁)

    圖13 腎乳頭狀癌皮質(zhì)期(見內(nèi)文第9O頁)

    圖14 腎乳頭狀癌髓質(zhì)期(見內(nèi)文第9O頁)

    R742.1

    A

    1673-97O1(2O16)11-O164-O5

    2016-01-29)

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