靶向端粒 端粒酶的抗腫瘤治療研究進(jìn)展*

錢東　丁小鳳　程菁菁　袁智勇

靶向端粒 端粒酶的抗腫瘤治療研究進(jìn)展*

錢東丁小鳳程菁菁袁智勇

端粒是人類染色體末端由重復(fù)核酸序列組成的保護(hù)性結(jié)構(gòu)，會(huì)隨著細(xì)胞成功的分裂進(jìn)行性的縮短。超過85%的腫瘤細(xì)胞通過激活在大多數(shù)正常體細(xì)胞中被抑制的端粒酶來阻止端粒的無(wú)限縮短，維持細(xì)胞的永生化。腫瘤細(xì)胞跟正常細(xì)胞相比，有著更短的端粒和被重新激活的端粒酶，這些簡(jiǎn)單卻又特殊的生物學(xué)差異促進(jìn)了靶向端粒/端粒酶抗腫瘤治療的發(fā)展。近年來許多成功的治療藥物經(jīng)過臨床前的篩選，在多種腫瘤中取得Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的成功，GRN163L和GV1001等藥物已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療是目前的發(fā)展方向，未來靶向端粒/端粒酶治療聯(lián)合放射治療可能在取得抗腫瘤療效疊加的同時(shí)，提高治療的安全性。

端粒端粒酶腫瘤靶向治療放射治療

Correspondence to：Zhiyong YUAN；E-mail：qiankeyu1984@163.com

Department of Radiotherapy，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer，Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060，China

This work was supported by the National Nature Science Foundation of China（No.81401948，81472797）and the Doctor Supporting Foundation of Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital（No.B1302）

端粒是染色體末端由一段1 000～2 000 bp短重復(fù)非編碼DNA序列組成的特殊結(jié)構(gòu)（人類：TTAGGG重復(fù)序列）。端粒和與之結(jié)合的蛋白家族（庇護(hù)蛋白復(fù)合體）相互作用，形成T-Loop環(huán)狀結(jié)構(gòu)，類似于給染色體帶了一頂“保護(hù)帽”，從而避免染色體末端被誤認(rèn)為斷裂DNA，誘發(fā)DNA損傷及修復(fù)反應(yīng)導(dǎo)致染色體的降解。正常情況下，端粒會(huì)隨著每次成功的細(xì)胞分裂進(jìn)行性的縮短，從而控制細(xì)胞的衰老及凋亡，維持著機(jī)體的穩(wěn)態(tài)［1-2］。然而，端粒失調(diào)（telomere dysfunction）所致的染色體不穩(wěn)定與人類腫瘤的發(fā)生與發(fā)展直接相關(guān)。無(wú)限制的端?？s短最終不可避免會(huì)導(dǎo)致染色體的降解和細(xì)胞的死亡，85%～90%腫瘤細(xì)胞通過端粒酶的重新激活擺脫了這一困境，獲得永生化及無(wú)限增殖的能力［2-3］，

相對(duì)于正常體細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞的端粒較短，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞通過端粒酶的激活維持端粒在一個(gè)穩(wěn)定的長(zhǎng)度，確保細(xì)胞的快速增殖及永生化［4］。端粒及端粒酶狀態(tài)在腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞中的差異，使其可能成為天然有效的抗腫瘤治療靶標(biāo)。本文就靶向端粒/端粒酶抗腫瘤治療的重要進(jìn)展和主要藥物進(jìn)行綜述，并對(duì)其與放療聯(lián)合的治療策略進(jìn)行展望。

1　靶向端粒的抗腫瘤治療研究進(jìn)展

正常情況下，端粒形成T-Loop及鳥氨酸四聯(lián)體（G-quadruples complex，G4）二級(jí)結(jié)構(gòu)，與庇護(hù)蛋白（shelterin complex）相互作用，維持端粒結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定［5］。針對(duì)維持端粒結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的各個(gè)環(huán)節(jié)，研究者們均設(shè)計(jì)出相應(yīng)的靶向治療藥物。目前比較成功的有以下兩類。

1.1端粒3'末端單鏈核苷酸類似物

雖然并不能抑制端粒酶活性，但端粒3'末端單鏈核苷酸類似物（oligonucleotides mimicking the 3'overhang of telomere sequences，T-oligo）通過模擬端粒末端突出的單鏈，而被細(xì)胞的防御機(jī)制識(shí)別為危機(jī)長(zhǎng)度的端粒，啟動(dòng)類似DNA損傷的反應(yīng)，并激活A(yù)TM、P53、轉(zhuǎn)錄因子、P95/NBS1等相關(guān)蛋白，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)多種死亡途徑［6］。同時(shí)，T-oligo還可以阻礙端粒酶到達(dá)端粒DNA。相關(guān)體內(nèi)、外研究也證實(shí)T-oligo可以導(dǎo)致黑色素瘤、乳腺癌、淋巴瘤細(xì)胞的凋亡，而對(duì)正常細(xì)胞的影響甚微。因?yàn)門-oligo的作用不依賴于端粒酶的狀態(tài)，所以在占少數(shù)端粒酶陰性的腫瘤中依然能發(fā)揮作用［7］。雖然目前尚缺乏相關(guān)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，但其無(wú)疑具有良好的臨床應(yīng)用前景。

1.2G4

G4是端粒重要的高級(jí)結(jié)構(gòu)，很多針對(duì)G4結(jié)構(gòu)的小分子藥物被研發(fā)，如BRACO19、RHPS4、Telomestain等［8］。BRACO19可以有效的促進(jìn)端粒末端G4結(jié)構(gòu)的形成。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)BRACO19可低毒高效的抑制腫瘤端粒的延伸，導(dǎo)致染色體末端的融合。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其可以抑制腫瘤的進(jìn)展并表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效。由于膜通透性的限制，以及其可以被ATP-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族分泌出細(xì)胞外，BRACO19目前還未進(jìn)入臨床研究，未來針對(duì)這些缺陷的結(jié)構(gòu)優(yōu)化將促進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化及應(yīng)用［9-10］。盡管臨床前的研究提示靶向端粒的藥物具有很好的抗腫瘤活性，但其對(duì)人體的不良反應(yīng)限制了此類藥物的臨床應(yīng)用，如導(dǎo)致增殖較快的正常細(xì)胞（如骨髓細(xì)胞、創(chuàng)傷修復(fù)細(xì)胞）及干細(xì)胞的損傷［4，7］。端粒靶向藥物的應(yīng)用需要在發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)避免不良反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)合治療將可能成為未來的主要方向。

2　靶向端粒酶的抗腫瘤治療研究進(jìn)展

對(duì)于絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞，端粒酶被重新激活是其區(qū)別于衰老細(xì)胞及正常細(xì)胞的重要特征之一。端粒酶是天然的抗腫瘤治療靶點(diǎn)，也是目前及未來的重點(diǎn)發(fā)展方向。目前，數(shù)十種針對(duì)端粒酶的結(jié)構(gòu)及調(diào)控途徑的抗腫瘤藥物被開發(fā)，研究較為廣泛且進(jìn)入臨床試驗(yàn)的靶向端粒酶抗腫瘤治療藥物主要包括：針對(duì)人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶模板RNA的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，AS-ODNs），以GRN163/GRN163L（伊美司他）為代表；針對(duì)人類端粒酶催化亞基（hTERT）的小分子抑制劑，以BIBR1532為代表；針對(duì)hTERT的免疫治療，以GV1001為代表［4，11］3類。以下介紹這3類代表藥物的研究進(jìn)展。

2.1GRN163/GRN163L

GRN163可特異而高效的結(jié)合到hTER，從而充分的抑制端粒酶的活性。GRN163L在GRN163的5'-氨基磷酸末端共價(jià)結(jié)合親脂棕櫚酰胺基，解決了GRN163不能直接跨過主要由脂質(zhì)構(gòu)成的細(xì)胞膜這一缺陷［12］。在多種腫瘤細(xì)胞中，許多臨床前的體內(nèi)試驗(yàn)和體外實(shí)試驗(yàn)都證實(shí)GRN163L具有高效低毒的抗腫瘤活性。Hochreiter等［13］的研究提示GRN163L可以很好的抑制乳腺癌細(xì)胞端粒酶活性，縮短細(xì)胞端粒，抑制細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移并最終誘發(fā)細(xì)胞的衰老和凋亡。此外，有體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GRN163L可以成功的跨越血腦屏障，抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖且不引起顯著的神經(jīng)毒性［14］。另有體內(nèi)試驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)表明GRN163L可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物（如順鉑、紫杉醇等）的化療敏感性，直接抑制和殺傷腫瘤干細(xì)胞。目前，超過十項(xiàng)聯(lián)合GRN163L治療包括惡性血小板增生、難治/復(fù)發(fā)乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等疾病的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)被立項(xiàng)和開展［4，12］。針對(duì)難治性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示GRN163L具有良好的抗腫瘤治療效果及劑量耐受，而主要的不良反應(yīng)包括輕到中度的血小板降低、凝血時(shí)間延遲及過敏反應(yīng)等大多數(shù)反義核苷酸類藥物共有的不良反應(yīng)［15］。多數(shù)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中。一項(xiàng)旨在研究伊美司他在進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌維持治療中作用的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果提示，端粒長(zhǎng)度較短的患者可以從GRN163L的維持治療中獲得生存獲益，但是整體而言，GRN163L并不能提高患者的無(wú)進(jìn)展生存率，反而增加3度以上骨髓抑制的發(fā)生機(jī)會(huì)［16］。端粒長(zhǎng)度可能成為篩選有效患者的重要分子標(biāo)記。綜上所述，GRN163L的臨床應(yīng)用及適應(yīng)證的確立需要更多Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果以及Ⅲ臨床試驗(yàn)的推廣和驗(yàn)證。

2.2BIBR1532

BIBR1532是1種非核酸類的小分子人工合成化合物，通過與hTERT的活性位點(diǎn)非競(jìng)爭(zhēng)性的特異結(jié)合來抑制人類端粒酶的活性。研究證實(shí)高濃度的BIBR1532對(duì)端粒酶的抑制呈劑量依賴性，且對(duì)正常細(xì)胞沒有嚴(yán)重的毒性［4］。有臨床前實(shí)驗(yàn)證實(shí)BIBR1532可以有效的抑制多種腫瘤細(xì)胞端粒酶的活性，縮短端粒并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖阻滯和凋亡。對(duì)于端粒酶活性較強(qiáng)且同時(shí)擁有較長(zhǎng)端粒的生殖細(xì)胞腫瘤，BIBR1532似并不能有效的抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，相似的結(jié)果也表現(xiàn)在軟骨肉瘤細(xì)胞中。在聯(lián)合治療方面，BIBR1532可以逆轉(zhuǎn)多藥耐藥細(xì)胞系對(duì)化療藥物的抵抗［4，17］。不足的是目前還沒有相關(guān)的臨床試驗(yàn)在開展，BIBR1532還處于臨床前的研究階段，需要更多的臨床前數(shù)據(jù)為其臨床應(yīng)用打下理論及安全性的基礎(chǔ)。

2.3GV1001

端粒酶存在于絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞，所以其肽段結(jié)構(gòu)是通用的端粒酶相關(guān)抗原（telomerase-associated antigens，TAAs）。TAAs一方面可以活化CD4+及CD8+T細(xì)胞，另一方面可以促進(jìn)端粒酶催化亞基（hTERT）特異性的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）的激活。這些特點(diǎn)使得TAAs具有產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫殺傷反應(yīng)的潛能，從而介導(dǎo)特異的免疫殺傷效應(yīng)。相對(duì)于其他的端粒酶抑制劑，針對(duì)誘導(dǎo)CD8+CTL所設(shè)計(jì)的hTERT抗原，能夠更好的抑制腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性［4］。目前，很多hTERT肽段疫苗被成功的研發(fā)，如GV1001、GRNVAC1、Vx-001等。

GV1001屬于針對(duì)hTERT肽段的Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體（MHC classⅡ）疫苗，針對(duì)不同腫瘤的體內(nèi)研究證實(shí)GV1001可以很好的被抗原遞呈細(xì)胞識(shí)別，激發(fā)腫瘤特異性的CD4+或CD8+T細(xì)胞免疫并促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。包括黑色素瘤、進(jìn)展期的非小細(xì)胞肺癌及肝癌等多項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)成功開展并顯示出GV1001良好的療效和患者耐受，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的開展奠定了基礎(chǔ)［4］。在英國(guó)，一項(xiàng)旨在對(duì)比GV1001治療和常規(guī)治療進(jìn)展期胰腺癌患者生存的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)成功開展并完成療效及不良反應(yīng)評(píng)估，但這項(xiàng)研究提示加入GV1001并沒有提高患者的生存［18］，GV1001的臨床適應(yīng)癥還需更多的臨床試驗(yàn)去篩選。

除GV1001之外，靶向端粒酶的免疫抗腫瘤治療取得了許多其他重要的進(jìn)展，如hTERT隱蔽肽段的疫苗（Vx-001），基于激活樹突狀抗原遞呈細(xì)胞機(jī)制的端粒酶免疫治療相關(guān)藥物（如GRNVAC1）均取得了良好的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，并進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)［4，7］。綜上所述，針對(duì)端粒酶的免疫治療有著良好的前景。

3　聯(lián)合放療-靶向端粒/端粒酶抗腫瘤治療的新征程

放療參與超過70%腫瘤的治療，由于端粒/端粒酶特殊的生物學(xué)特征及其與放療敏感性之間的多種聯(lián)系，二者的聯(lián)合治療可能是未來需要重點(diǎn)研究的方向。

3.1端粒-可靠的放療敏感性及治療不良反應(yīng)預(yù)測(cè)因子

很多基礎(chǔ)研究都提示端粒失調(diào)會(huì)延遲DNA損傷的修復(fù)，導(dǎo)致染色體的斷裂和重排并增加細(xì)胞對(duì)放療的敏感性［19］。評(píng)估端粒狀態(tài)（包括端粒長(zhǎng)度，端粒酶的活化狀態(tài)以及庇護(hù)蛋白的表達(dá)水平）利于甄別不同腫瘤的放療敏感性。相關(guān)研究表明，端粒長(zhǎng)度可以有效預(yù)測(cè)前列腺癌患者轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)較長(zhǎng)的端粒預(yù)示著患者的不良預(yù)后。庇護(hù)蛋白TPP1的高表達(dá)及相對(duì)較長(zhǎng)的端粒與結(jié)直腸癌的放療抵抗相關(guān)。相反，干擾TPP1的表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致端粒的縮短而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和回顧性的臨床研究揭示端粒長(zhǎng)度同樣可以用于評(píng)估機(jī)體嚴(yán)重放療不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。端粒酶缺失的小鼠生存期更短，且表現(xiàn)出對(duì)電離輻射的高度敏感。電離輻射誘導(dǎo)的端粒穩(wěn)定被破壞，同樣增加放射性第二腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［15，19］。一項(xiàng)回顧性的研究檢測(cè)接受放射治療的霍奇金淋巴瘤患者治療前外周血淋巴細(xì)胞中端粒的長(zhǎng)度，結(jié)果顯示更短的端粒預(yù)示患者放射性第二腫瘤更高的發(fā)生率［20］。此外，電離輻射會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞釋放大量氧自由基（ROS），而ROS是血管直接的損傷因子，會(huì)導(dǎo)致一系列心血管疾病的發(fā)生。正常組織端粒的狀態(tài)可以評(píng)估接受放射治療患者發(fā)生血管疾病、糖尿病及冠心病的風(fēng)險(xiǎn)［21］。

綜上所述，端粒長(zhǎng)度及維持其穩(wěn)定的調(diào)控因子（如端粒酶、庇護(hù)蛋白等）的狀態(tài)，一方面可以很好的預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性，另一方面也可以用于評(píng)估正常組織放療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通過臨床上成熟的技術(shù)手段監(jiān)測(cè)其狀態(tài)，無(wú)疑將對(duì)個(gè)體化精準(zhǔn)放射治療策略的優(yōu)化提供生物學(xué)水平的依據(jù)。

3.2靶向端粒放射治療的未來

腫瘤相對(duì)較短的端粒，使得其天生對(duì)電離輻射敏感，但是腫瘤通過其他途徑介導(dǎo)自身對(duì)射線的抵抗，如端粒酶的激活、端粒相關(guān)蛋白的過度表達(dá)、p53等抑癌基因的缺失或突變等，這些使得放療抵抗和正常組織耐受成為放療臨床療效的瓶頸。理論上，聯(lián)合端粒/端粒酶抑制劑，可以揭除腫瘤端粒的保護(hù)傘，使其更直接的暴露在放射線下，從而可能實(shí)現(xiàn)放療所追求的“更低的治療劑量，更高的腫瘤控制”。聯(lián)合放療的研究雖然仍處于臨床前的階段，但有著令人鼓舞的結(jié)果。在食細(xì)管癌細(xì)胞系的研究中［15］，GRN163L可以抑制細(xì)胞的增殖并促進(jìn)放療所致的DNA雙鏈斷裂，從而提高細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。GRN163L同樣可以很好的透過血腦屏障，聯(lián)合放療有效的解決了腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)放療的抵抗。G4穩(wěn)定藥物RHPS4也可以通過加劇端粒失調(diào)促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤對(duì)放療的敏感性。靶向端粒酶的免疫治療（如GV1001）同樣可以增敏放療效應(yīng)［15］。對(duì)于臨床上放療占據(jù)重要位置療效卻相對(duì)較差的腫瘤，如局部進(jìn)展期的食管癌、肺癌、腦膠質(zhì)瘤等來說，放療聯(lián)合靶向端粒/端粒酶治療的臨床試驗(yàn)有理由得到重視并應(yīng)逐步開展。相關(guān)的研究結(jié)果可能對(duì)難治性腫瘤的治療帶來新的希望。

4　結(jié)語(yǔ)

近年來，靶向端粒/端粒酶的抗腫瘤治療取得飛速的進(jìn)展，相關(guān)的治療藥物如GRN163L、GV1001等均進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。但是仍然存在很多問題，如相關(guān)藥物發(fā)揮療效依賴于功能性p53基因的存在，而在乳腺癌或結(jié)直腸癌等腫瘤當(dāng)中，p53的突變率接近50%。BIBR1532可能對(duì)端粒長(zhǎng)度較短的腫瘤有效，而對(duì)端粒較長(zhǎng)的腫瘤成分難以發(fā)揮療效［4，7］。所以，篩選出有效患者成為重要的命題。此外，由于正常機(jī)體干細(xì)胞、生殖細(xì)胞及增生較快的正常細(xì)胞也表現(xiàn)出端粒酶活性，靶向端粒酶的治療可能出現(xiàn)正常組織的近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，難以在取得抗腫瘤療效的同時(shí)避免正常組織及器官的損傷。聯(lián)合治療也許是解決這一問題的關(guān)鍵所在。聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物（如順鉑、紫杉醇）可以得到更好的腫瘤控制，但由于部分不良反應(yīng)的疊加（如骨髓抑制）使其應(yīng)用仍受到限制。放療作為局部治療，目的是使用更小的劑量使腫瘤獲得更好的控制，靶向端粒/端粒酶的治療也具有相對(duì)的腫瘤特異性，從而使得其聯(lián)合應(yīng)用可以在腫瘤局部得到效應(yīng)的疊加，藥物的劑量及放療的劑量均可以相應(yīng)的降低，從而使療效增加，不良反應(yīng)程度降低。未來，傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合放療無(wú)疑將為靶向端粒/端粒酶的抗腫瘤綜合治療打開一扇新的大門，而相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展是目前亟待解決的問題。

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（2016-05-10收稿）

（2016-07-25修回）

（編輯：武斌校對(duì)：孫喜佳）

錢東專業(yè)方向?yàn)槎肆?端粒酶調(diào)控機(jī)理與腫瘤，放射生物學(xué)與放射治療臨床轉(zhuǎn)化。

E-mail：qiankeyu1984@126.com

Research progress on anticancer therapeutics targeting telomere/telomerase

Dong QIAN，Xiaofeng DING，Jingjing CHENG，Zhiyong YUAN

Telomeres are protective caps located at the ends of human chromosomes.Telomeres shorten with each successive cell division in normal human cells，whereas they are continuously elongated by human telomerase in over 85%of tumors.This simple and attractive difference steers the development of anticancer drugs targeting telomeres and telomerase.Many promising current telomere/telomerase-targeting agents，such as GRN163L and GV1001，showed good therapeutic effect both in preclinical studies and phaseⅠ/Ⅱclinical trials.These agents have even entered phaseⅢclinical trials in patients with various tumors.Most therapeutics are more effective when used in combination with standard chemotherapies.Moreover，pharmacological interference with tumor-cell telomere biology to reduce telomere length and/or telomere stability could enhance the effectiveness and safety of radiotherapy. Therapeutics targeting telomere/telomerase may play a key role in radiotherapy in the era of personalized medicine in the future.

telomere，telomerase，tumor，targeting therapy，radiotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.15.542

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射治療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81401948，81472797）和天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院博士啟動(dòng)基金項(xiàng)目（編號(hào)：B1302）資助

袁智勇zhiyong0524@163.com