挽救生命的奇跡：DNA修復機制的發(fā)現(xiàn)及研究歷程

宋晶晶 陳波

摘要：介紹了2015年的諾貝爾化學獎DNA修復機制的研究歷程，包括其修復機理和修復途徑方面的理論與實踐研究以及DNA修復機制所展現(xiàn)的治癌新契機，給生物醫(yī)學領域帶來的新的發(fā)展方向，為人類的抗癌事業(yè)做出的巨大貢獻。

關鍵詞：諾貝爾化學獎；DNA修復機制；DNA修復途徑；抗癌

文章編號：1005–6629（2016）7–0090–07 中圖分類號：G633.8 文獻標識碼：B

2015年的諾貝爾化學獎授予托馬斯·林達爾（瑞典）、保羅·莫德里奇（美）和阿奇茲·桑賈爾（土耳其）三位科學家，以表彰他們在DNA修復的細胞機制方面的研究。瑞典皇家科學學院在授予他們該榮譽的頒獎詞中提到：三人在分子領域繪制出了細胞是如何完成DNA修復及保護其遺傳信息的，他們的研究發(fā)現(xiàn)為活細胞功能的認知提供了基礎知識，其研究成果在未來甚至可以為癌癥治療的發(fā)展提供極大的幫助。這一科學研究領域的成果有望為廣大癌癥患者帶來福音。那么，這一科學研究是如何被一步步發(fā)現(xiàn)的？又為何會獲得諾貝爾化學獎這一崇高榮譽？其科學意義和應用前景又會是怎樣？對我們又有何啟發(fā)？

1 DNA修復機制的發(fā)現(xiàn)

人們可能認為DNA像是布滿灰塵的模板，DNA分子伴隨著人類出生而出現(xiàn)，死亡時便消失。我們知道DNA（即脫氧核糖核酸）是由核苷酸重新排列的一類具有長鍵的生物高分子，它是由兩條主鏈形成的雙螺旋結構。在細胞核中，它是組成遺傳基因信息的一類重要功能分子。然而DNA不僅如此，它還能夠真實地作為一個細胞內(nèi)部的計算機，直接培育形成，并對細胞自身修復受損部位。簡言之，這是維持人類長壽的關鍵因子，DNA有能力改變和修復人體受損組織，如癌癥和其他突變引起的損傷一樣能夠由DNA的自身修復功能來完成。

DNA是一種化學分子，必然在生物體內(nèi)會發(fā)生各種化學反應，則發(fā)生化學反應的分子是如何修復的呢？基于此，科學家們一直對DNA的修復機制的研究充滿了興趣。

諾貝爾化學獎的得主托馬斯·林達爾、保羅·莫德里奇和阿齊茲·桑賈爾各自獨立地闡明了與人類相關的若干DNA修復過程。托馬斯·林達爾一直從事癌癥方面的研究，自然少不了對DNA修復機制的研究；保羅·莫德里奇早在杜克大學教授生物化學時，就專注于研究DNA的錯配修復；而阿奇茲·桑賈爾專門從事DNA修復、細胞周期檢查點和生物鐘方面的研究，他花費了較長的時間研究光解和光激活的機制，直接觀察到了光解酶修復胸腺嘧啶二聚體的過程（即下面即將提到的直接修復）。

“DNA到底有多穩(wěn)定？”，托馬斯·林達爾早在20世紀60年代末就對這個問題深感好奇。那時，科學界相信作為生命基礎的DNA分子必須極度堅實，沒有別的可能性。生物體要生長必然要經(jīng)歷演化的過程，而生物演化需要突變的存在，但每一代的突變都是有限的。如果遺傳信息太過不穩(wěn)定，多細胞生物就無法存在了。在美國普林斯頓大學當博士后的時候，林達爾研究RNA—一種與DNA相近的分子。研究很不順利。在實驗中，他必須加熱RNA，但這個過程不可避免地會導致RNA快速降解。如果RNA在受熱時都被毀滅得如此迅速，具有相似性的DNA真的能一輩子保持穩(wěn)定嗎？

幾年后，林達爾進入瑞典斯德哥爾摩的卡羅林斯卡學院。一些實驗驗證了他的懷疑：DNA其實會發(fā)生緩慢但可觀測的降解。據(jù)林達爾估計，基因組每天會發(fā)生數(shù)千起災難性的潛在損傷，人類能在地球上得以延續(xù)，這些損傷顯然不可能真的發(fā)生。他的結論是，肯定有分子機制負責對這些DNA缺陷進行修復。本著這個思路，托馬斯·林達爾打開了通向嶄新研究領域的大門。

和人的DNA一樣，細菌DNA同樣由核苷酸的四種堿基腺嘌呤（A）、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）組成[1]。托馬斯·林達爾開始利用細菌DNA來尋找修復酶。DNA的化學弱點之一，它的胞嘧啶（C）很容易丟失一個氨基，這可能導致遺傳信息改變。在DNA的雙螺旋中，C總是與G配對，但當氨基丟失后，受損的堿基往往與A配對[2]。因此，如果允許這個缺陷繼續(xù)存在，下一次DNA復制時就會發(fā)生一次突變。林達爾意識到，細胞對此必存在某種防范機制。隨后，他成功發(fā)現(xiàn)，有一種細菌酶能去除DNA里受損的胞嘧啶。1974年，他發(fā)表了這一發(fā)現(xiàn)。

之后35年的成功工作就此展開，在此期間，托馬斯·林達爾發(fā)現(xiàn)并研究了許多細胞用來修復DNA所用的工具蛋白。在20世紀80年代初，他因緣際會來到英國，在倫敦他接受了帝國癌癥研究基金會（Imperial Cancer Research Fund）的一個職位。1986年，他成為了新成立的劍橋大學克萊爾學堂實驗室（Clare Hall Laboratory）主任，這個實驗室隨后以其科學創(chuàng)造力而聞名遐邇。

一點一滴，林達爾拼起了“堿基切除修復（base excision repair）”是如何作用的分子圖景，證實了糖基化酶（glycosylases）正是DNA修復過程中的第一步，這種酶很類似他在1974年發(fā)現(xiàn)的那個細菌的酶。堿基切除修復也發(fā)生在人類身上，1996年，托馬斯·林達爾還在體外設法重建了人類的修復過程。

對于托馬斯·林達爾而言，關鍵的一點是意識到了DNA不可避免地會發(fā)生變化，哪怕是當分子位于細胞的保護性環(huán)境中時也不例外。于是，他完成了“堿基切除修復”的拼圖[4]。

但是，我們早已知道DNA會因環(huán)境因素如UV輻射而受到損傷。林達爾并沒有發(fā)現(xiàn)并闡述這一受損過程是如何被修復的，而多數(shù)細胞用于修復紫外線傷害的機制“核苷酸切除修復”是被阿齊茲·桑賈爾闡明的。

桑賈爾出生于土耳其的薩武爾，活躍于美國研究界。他對于生命分子開發(fā)的癡迷是在伊斯坦布爾攻讀醫(yī)學學位的時候培養(yǎng)起來的。畢業(yè)之后，他在土耳其的鄉(xiāng)下當了幾年的外科醫(yī)師，但1973年時，他決定學習生物化學。他的興趣是被一個特別的現(xiàn)象所激發(fā)的：細菌暴露在致命的紫外線照射下之后，如果再用可見藍光照射，它們突然就能死里逃生。桑賈爾對這近乎魔法的反應感到非常好奇，這是一種怎樣的化學功能？

一位名叫克勞德·魯珀特（Claud Rupert）的美國人當時在研究這一現(xiàn)象。于是阿齊茲·桑賈爾加入了他在達拉斯的德克薩斯州大學實驗室。1976年，使用當時的粗糙工具，他成功地克隆出能修復被紫外線損傷的DNA的酶——光解酶的基因，并成功讓細菌批量生產(chǎn)這種酶。這成為了他的博士論文，但在當時，并沒有引起很多反響。他申請了三次博士后職位，卻都遭到了駁回。對于光解酶的研究也被擱置了。為了繼續(xù)對DNA修復進行研究，阿齊茲·桑賈爾在耶魯大學醫(yī)學院（這是業(yè)內(nèi)領先地位的機構）找了個實驗室技術員的工作。在這里，他的工作最終讓他獲得了諾貝爾化學獎。

當時，人們已經(jīng)知道細菌有兩套修復紫外線損傷的機制：一條系統(tǒng)是依賴光的作用的“光修復”，需要光解酶；另一個系統(tǒng)則可以在暗處發(fā)揮作用。阿齊茲·桑賈爾在耶魯大學的新同事們從二十世紀六十年代中葉就開始研究暗修復系統(tǒng)，研究對象是三個對紫外線敏感的細菌突變系，這三個細菌系中分別有不同的基因發(fā)生了突變，分別被稱為UVRa、UVRb與UVRc[5]。

就像此前對光修復的研究一樣，桑賈爾開始探索暗修復的分子機制。只花了幾年的時間，他就鑒定、分離與描述了這三個基因編碼的酶。在突破性的體外實驗中，他證明了這些酶可以發(fā)現(xiàn)紫外線傷害的位點，然后在DNA鏈上切開兩個切口，分別發(fā)生在紫外線損害位點兩側。一段12～13個堿基對的片段，包括損傷位點，就這樣被切掉了。

阿齊茲·桑賈爾從分子水平的細節(jié)中獲取對這一途徑認知的能力改變了整個研究領域。他在1983年發(fā)表了他的研究。這樣的成就讓他獲得了北卡羅來納大學教堂山分校的副教授職位。在那里，他又一次漂亮地完成了對核苷酸切除修復機制的下一階段的研究工作。桑賈爾與其他研究人員——包括托馬斯·林達爾——同時進行著人類中的核苷酸切除修復的研究。在人體中，紫外線損傷修復的機制遠比細菌中的程序復雜，但是從化學上來說，所有有機體里的核苷酸切除修復都是類似的[7]。

然后，桑賈爾最初感興趣的光修復又怎樣了呢？最后他還是回到了光解酶，找到了它“復活”細菌的機制。另外，他還證明，人類體內(nèi)相應的酶幫助我們建立了生物鐘。

接下來就是保羅·莫德里奇的工作了。他也是從關于基因修復機制的模糊概念出發(fā)，從中雕琢出了美妙的分子細節(jié)。

保羅·莫德里奇在美國新墨西哥州北部的一個小城鎮(zhèn)長大。當?shù)囟喾N多樣的廣袤風景激發(fā)了他對大自然的興趣。但是有一天，他教生物的父親說：“你應該研究一下DNA那套東西。”那是在1963年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克因發(fā)現(xiàn)DNA結構而獲得諾貝爾獎的第二年。

幾年后，“DNA那套東西”真的成為了保羅·莫德里奇生活的中心。在他研究生涯的早期，在斯坦福大學做博士研究生、在哈佛大學做博士后以及在杜克大學做助理教授的時候，他檢驗了一系列作用于DNA的酶：DNA連接酶，DNA聚合酶和限制性內(nèi)切酶。隨后，當他在20世紀70年代末將注意力轉移到Dam甲基化酶時候，他不小心碰到了另一件“DNA那套東西”上，占據(jù)了他科學生涯的一大部分。

Dam甲基化酶能夠給DNA加上甲基基團。保羅·莫德里奇證明，這些甲基基團可以像路標一樣起作用，幫助某個特定的限制性內(nèi)切酶在正確的位置切斷DNA鏈。但是，就在幾年前，馬修·梅塞爾森（Matthew Meselson），一位哈佛大學的分子生物學家，認為DNA甲基基團還有另一種信號作用。

利用一些分子生物學技巧，梅塞爾森改造出了一種噬菌體，它的DNA中有幾個不匹配位點。譬如，A（腺嘌呤）對面可能是C（胞嘧啶），而不是它本來應該配對的T（胸腺嘧啶）。讓這些噬菌體感染細菌，細菌就會修復錯誤的配對。沒人知道細菌為什么有這個功能，但是在1976年，梅塞爾森提出，這可能是因為細菌自己本身存在的修復機制，來修復這些有時在DNA復制時出現(xiàn)的錯誤。如果推測是正確的，梅塞爾森繼續(xù)推測，可能DNA上的甲基基團幫助細菌確認，糾正的時候哪個是原來的模板，哪個是后來的錯誤。帶有錯誤的新DNA鏈還沒有甲基化，可能這就是它被識別并修正的方式？

在DNA甲基化的過程中，保羅·莫德里奇和馬修·梅塞爾森的道路相交了。兩人合作構建了一個具有一系列DNA錯配的病毒。這一次，莫德里奇的Dam甲基化酶也被用于在其中一條DNA鏈上添加甲基。當這些病毒感染細菌時，細菌持續(xù)地修正那些未經(jīng)甲基化的、錯配的DNA。莫德里奇和梅塞爾森的結論是，DNA的錯配修復是一個天然的過程，在DNA復制過程中，以未甲基化為標志來識別出錯的DNA鏈。

保羅·莫德里奇的這個發(fā)現(xiàn)引發(fā)了長達十年的系統(tǒng)性工作——克隆和測定錯配修復過程中一個又一個酶。到20世紀80年代末，他已經(jīng)可以體外重建這套復雜的分子修復機理，并且深入了解它的細節(jié)。這項工作在1989年發(fā)表[8]。

和托馬斯·林達爾、阿齊茲·桑賈爾一樣，保羅·莫德里奇也研究了人類版本的修復系統(tǒng)。今天我們知道，在人類基因組復制時產(chǎn)生的所有錯誤中，只有千分之一逃過了錯配修復的法眼。但是，在人類錯配修復中，我們?nèi)匀徊荒艽_切地知道怎么判斷哪條鏈是原本的鏈。DNA甲基化在我們的基因組中有與微生物中不同的功能，所以，一定是什么別的東西在掌管究竟應該修復哪條鏈——這個東西是什么還有待查明。

除了堿基切除修復、核苷酸切除修復和DNA錯配修復這三種，還有其他多種機制維護著我們的DNA。每天，它們修復幾千起因為日照、吸煙或其他遺傳毒性物質(zhì)導致的DNA損傷；它們不斷抵抗著DNA的自發(fā)改變。而且，每一次細胞分裂，錯配修復都會糾正幾千個錯配。沒有這些修復機制，我們的基因組將會崩潰。其中哪怕只有一個機制失靈了，遺傳信息就會很快改變，致癌風險也會增加。比如，DNA錯配修復如果存在缺陷，就會增加患遺傳性結腸癌的風險。

事實上，在很多類癌癥中，就是上述一到多個修復體系部分地或者全部地被關閉了。這使得癌細胞的DNA變得不穩(wěn)定，這也是癌細胞經(jīng)常突變且能夠抵抗化療的原因之一。

同時，這些生病的細胞會更加依賴還在正常工作的修復體系：沒有剩下的這些修復體系，它們的DNA受到的損傷會過于嚴重，細胞也會死亡。研究者試圖利用這種弱點來研發(fā)新的抗癌藥物。通過抑制殘留的修復體系，人們可以減緩或者完全阻止癌癥的生長。譬如，奧拉帕尼（olaparib）就是一種可以抑制修復體系的抗癌藥物。

我們?nèi)梭w的分子裝置一直受到周圍環(huán)境的攻擊?；钚曰瘜W物質(zhì)使其腐敗，高溫使其折疊結構改變而變性。紫外線則會使其分解，多數(shù)情況下，它們被損壞而無法正常地發(fā)揮作用。細胞可以無情地拋棄受損的蛋白質(zhì)，卻承擔不起拋棄DNA的代價。DNA必須維持完美的構型，因為它負載著遺傳信息，指導著細胞的生命進程并遺傳給下一代，為確保這一遺傳信息不丟失，細胞具備了多種不同的方式保護DNA免于受損，并在其受損時修復它們[9]。

隨著研究的推進，我們對修復機制和修復過程有了更為深入系統(tǒng)的了解。在包括人類在內(nèi)的哺乳動物中，細胞內(nèi)不同的DNA受損主要通過六種方式修復：①直接修復（direct repair，DR）：直接修復DNA的烷基化損傷；②堿基切除修復（base excision repair，BER）：主要修復內(nèi)源性的氧化、烷基化和脫氨基的堿基損傷；③核苷酸的切除修復（nucleotide excision repair，NER）：主要修復外源性輻射、化學物質(zhì)及蛋白質(zhì)形成的DNA加成物；④錯配修復（mismatch repair，MMR）：修復自發(fā)產(chǎn)生的和堿基脫氨基、堿基氧化及堿基甲基化等導致的堿基錯配；⑤同源重組修復（homologous recombination repair，HR）和⑥非同源末端連接（non-homologous end-joining repair，NHEJ）：均修復DNA雙鏈斷裂。故而，要想研究細胞內(nèi)的DNA修復機制是如何運行的，首先就要對DNA修復的六種途徑進行分析[10]。

2 DNA修復途徑

細胞的DNA不斷遭受內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的襲擊：內(nèi)源性物質(zhì)引起的損害包括正常代謝中產(chǎn)生的活性氧引起的氧化作用；來自環(huán)境的外源性損傷物質(zhì)包括化學物質(zhì)、致癌物質(zhì)、紫外線和化學治療藥物及電離輻射等。DNA損傷的類型決定DNA修復的途徑，從圖5的脈絡中我們可以看到于DNA修復的六種途徑，以下我們主要介紹兩種。

2.1 直接修復

有時稱為“直接逆轉”，該修復途徑是針對DNA由于外源性的損傷物質(zhì)（比如紫外線）而引起的損傷修復機制。通過微電子顯微鏡可以觀察到長期受紫外線照射會使得DNA中相鄰的兩個嘧啶堿基通過共價鍵橋接起來造成損傷，這樣的雙嘧啶鍵結構與DNA自身的雙螺旋結構是不匹配的，如果不將其除去就無法完成遺傳因子的復制。細胞的直接修復可移除DNA分子中受損堿基的改變部位，而非切除受損堿基。所以，該途徑是通過DNA光解酶催化來完成的，將雙嘧啶鍵解分為兩個正常的單體，使DNA恢復原貌，恢復為正常的雙螺旋。

在可見光（300～600nm）活化之下，由光復活酶催化胸腺嘧啶二聚體分解為單體的修復機制如圖6顯示，這也是阿奇茲·桑賈爾研究發(fā)現(xiàn)的。

2.2 堿基切除修復（BER）

構成DNA的腺嘌呤和胞嘧啶會發(fā)生自然的脫氨基化，生成次黃嘌呤和尿嘧啶，引起損傷。因此，堿基切除修復途徑主要是修復單個堿基受損的情況，包括：N-烷基化嘌呤；5-羥基胞嘧啶；尿素及其他加合物。DNA糖基化酶能識別，并將它們與糖苷鍵切斷，切除受損的堿基，脫氧核糖上留下無堿基位點，啟動修復過程。出現(xiàn)無堿基位點時，利用核酸內(nèi)切酶將空位的磷酸鍵移除，形成空缺，最后通過DNA聚合酶和酶的作用完成修復過程[12]。

3 DNA修復機制的前景

隨著研究的深入，對于DNA修復機制的應用也越來越廣泛?？茖W家用實際的探索向世界證實了：DNA修復并非空談。在了解了DNA修復機制的修復過程后，針對DNA修復系統(tǒng)進行抗腫瘤藥物的研發(fā)，近幾年來發(fā)展迅速。

細胞中這么多DNA，全都是從一開始受精卵里那兩米長的DNA復制來的。所有化學進程都是不精確的，這幾十億次的復制之后早就應該錯得沒邊兒了，何況細胞還在每天承受活性分子和輻射帶來的損傷。但是我們大部分人都活得還挺好，基因也沒有變成一堆亂碼。我們體內(nèi)有一群蛋白質(zhì)專門負責看管DNA。它們持續(xù)不斷地校對基因組，發(fā)現(xiàn)損傷就立刻著手修復[14]。2015年的諾貝爾化學獎表彰的就是發(fā)現(xiàn)這一修復機制的化學家。生命要想存活下去，遺傳物質(zhì)必須相對穩(wěn)定。最早時候，人們覺得DNA本身就特別結實，根本就不需要修護。林達爾發(fā)現(xiàn)，DNA其實沒有人想象的那么結實，你要把DNA單獨拿出來，它很容易壞，但是在人體內(nèi)卻沒壞，就證明它肯定是有什么特殊的機制在起作用。從他才開始意識到我們需要這么一個機制。

事實上，許多類型的癌癥就要歸結于這些機制的失靈，但得是部分失靈。全部機制都完好的話，新的錯誤就很難產(chǎn)生，癌癥就不容易發(fā)展；但如果所有機制都壞了，細胞就承受不了錯誤，會很快死掉。許多癌癥藥物都是以破壞癌細胞殘存修復機制為目標的。因此，2015年諾貝爾化學獎不但增進了我們對細胞的了解，還可能成為許多拯救生命藥物的來源。

準確地說，很多種癌癥發(fā)病的一個重要因素就是某些修復機制壞了，為什么會有癌癥？癌癥是因為正常的細胞出現(xiàn)了突變，或DNA出了錯，它不按照本來正常規(guī)定工作去運行，修復機制完好的時候，它也不是萬能的，之前說一般它的修復率可能一千個里面會漏掉一個，它也會犯錯誤。但是在修復機制完好的時候，癌癥是比較難出現(xiàn)的，一旦眾多修復機制有一兩個壞掉了，這時候犯錯誤的概率大大增加，即細胞失靈突變成癌細胞的概率大大增加了。修復機制也是隨機突變導致的，但是現(xiàn)在我們知道，它壞了可以想辦法修復它，或者是就反過來讓它壞得更徹底，讓癌細胞徹底死掉，這是對待癌癥思路之一。由此可見，能夠找到適用的DNA修復機制就是找到了修復“生命密碼”，癌癥不再是無法戰(zhàn)勝的。

4 意義和啟發(fā)

2015年諾貝爾化學獎的三位得主分別發(fā)現(xiàn)了三種DNA修復機制，這些基礎研究不僅加深了我們對于自身運轉方式的理解，而且有助于繼續(xù)研發(fā)可以拯救生命的治療方法。如果我們回過頭來總結一下，就會發(fā)現(xiàn)，他們的身上都具有一些相同的特質(zhì)，這就是好奇心、不迷信權威和堅持到底的精神。

與其同時代的研究人員都認為DNA如此穩(wěn)定、如此強大，完全不需要任何修復。但托馬斯·林達爾在做關于RNA的分子實驗時，由于發(fā)現(xiàn)它特別不穩(wěn)定，很容易分解，卻能聯(lián)想到它的近親DNA是否也會具有相似的性質(zhì)？秉持著這份有依據(jù)的好奇心，他開始了一次次的實驗，終于檢測到DNA也不像普遍認為的那樣強大。而阿齊茲·桑賈爾的研究實際上也是從一個失敗開始的，但他一旦決定了DNA的研究方向，就會對實驗中的錯誤和失敗展開鍥而不舍的追問和探究，并最終取得了豐碩的研究成果，也獲得了世人的肯定和激賞。

我們現(xiàn)在也已知，RNA和DNA的修復機制是多種多樣的，這也是科學家們在前人研究的基礎上不斷摸索前行，開拓新領域的結果?；蛟S，諾貝爾獎獲得者，不論其研究領域屬于哪個方向，他們的科研經(jīng)歷和共通的品質(zhì)特性，或多或少，都會對我們的學習有所啟迪！

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