血清GDF-15、sST2、BNP檢測在慢性心力衰竭患者心功能評估中的價值

崔圓，金鳳表，孫瓅賢，丁振江，張愛文，巨名飛，張娜，孫宏超，侯維娜，侯瑞田

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,河北承德 067000)

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·論著·

血清GDF-15、sST2、BNP檢測在慢性心力衰竭患者心功能評估中的價值

崔圓，金鳳表，孫瓅賢，丁振江，張愛文，巨名飛，張娜，孫宏超，侯維娜，侯瑞田

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,河北承德 067000)

目的探討血清生長分化因子15(GDF-15)、可溶性ST2(sST2)及腦鈉肽(BNP)水平檢測在慢性心力衰竭(心衰)患者心功能評估中的價值。方法 慢性心衰患者70例(心衰組)，按紐約心臟病學(xué)會心功能分級分為NYHA Ⅲ級24例、Ⅳ級46例，以同期臨床診斷單純高血壓及心律失?；颊?1例作為對照組。采用超聲心動圖檢測心功能，ELISA法檢測GDF-15、sST2，BNP檢測儀床旁測定BNP。結(jié)果心衰組GDF-15、sST2、BNP、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)和左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)基線水平均明顯高于對照組，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室相對室壁厚度(RWT)基線水平明顯低于對照組(P均<0.01)。與NYHA Ⅲ級比較，NYHA Ⅳ級慢性心衰患者血清GDF-15、sST2、BNP水平及LVEDD、LVMI高，LVEF和RWT低(P均<0.05)。Spearman相關(guān)性分析顯示sST2、GDF-15、BNP與LVMI、NYHA心功能分級均呈正相關(guān)(r分別為0.351、0.236、0.449，0.339、0.305、0.579；P均<0.05)，與LVEF、RWT均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.380、 -0.255、-0.496，-0.257、-0.298、-0.409；P均<0.05),sST2、GDF-15與BNP呈正相關(guān)(r分別為0.289、0.300，P均<0.05)。ROC曲線分析顯示，BNP、GDF-15及sST2區(qū)分NYHA Ⅲ級與NYHA Ⅳ級的曲線下面積分別是0.852、0.678和0.706(P均<0.05)。結(jié)論 血清GDF-15、sST2、BNP水平均與慢性心衰患者心功能狀態(tài)密切相關(guān)，且均能反映患者病情嚴(yán)重程度；但三者相比，BNP在判斷慢性心衰患者心功能分級方面有較高的靈敏度和特異度。

慢性心力衰竭；生長分化因子15；可溶性ST2；腦鈉肽；心功能

心力衰竭(簡稱心衰)是多種心血管疾病的終末階段，預(yù)后極差，是心臟病患者死亡的主要原因。近年來，血液的生物標(biāo)記物檢測作為一種簡單、可靠的方法逐漸受到廣泛關(guān)注。目前腦鈉肽(BNP)、N端腦鈉肽原(NT-proBNP)、肌鈣蛋白等檢測及臨床應(yīng)用已較為成熟?；趯π乃グl(fā)生發(fā)展過程中不同病理生理機制的研究，生長分化因子15(GDF-15)和可溶性ST2(sST2)可能作為新的生物標(biāo)記物，用于心衰的診斷、危險分層和預(yù)后評估，目前成為國內(nèi)外研究熱點[1]。本研究旨在分析比較血清GDF-15、sST2、BNP檢測在慢性心衰患者心功能狀態(tài)及病情嚴(yán)重程度評估中的作用。

1　資料與方法

1.1臨床資料連續(xù)入選2014年11月～2015年8月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的慢性心衰患者70例，其中男40例、女30例，年齡36～87(65.3±12.9)歲。按照美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級分NYHA Ⅲ級24例，NYHA Ⅳ級46例；按基礎(chǔ)心臟病分冠心病及擴(kuò)張型心肌病各35例。入選標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社第8版《內(nèi)科學(xué)》和2014年中國心力衰竭診斷和治療指南[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：感染、重度瓣膜病、肥厚或限制性心肌病、心肌炎、急性心肌梗死、心源性休克、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、結(jié)締組織病、妊娠哺乳者等。臨床診斷為單純高血壓及心律失?；颊?1例作為對照組，其中男14例、女17例,年齡47～77(61.3±7.1)歲?；颊呔橥?，該研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2常規(guī)指標(biāo)的檢測檢測身高及體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI),BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2；應(yīng)用日立全自動7600生化分析儀檢測血常規(guī)、肝腎功能、血脂和離子等指標(biāo)，應(yīng)用瑞金方程(M-MDRD-GFR)計算GFR，即M-MDRD-GFR[mL/min·(1.73 m2)]=234.96×[Scr-0.926(mg/dL)]×[ 年齡-0.280)(歲)]×(女性×0.828)。

1.3心功能的檢測采用超聲心動圖。所有患者入院48 h內(nèi)行超聲心動圖檢查，由本院超聲室兩名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師負(fù)責(zé)檢查。檢查時連續(xù)測量3次并記錄平均值：左室前后徑(LAD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、舒張末室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。根據(jù)Devereux公式計算左心室質(zhì)量(LVM),LVM=1.04[(LVEDD+IVST+PWT)3-LVEDD3]-14，左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)=LVM(g)/體表面積(BSA)(m2),BSA=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體質(zhì)量(kg)-0.152 9，左室相對室壁厚度(RWT)=(IVST+PWT)/LVEDD。

1.4血清BNP、GDF-15和sST2測定BNP的測定:患者入院后取肘靜脈血2 mL于EDTA采血管中，用美國博適公司生產(chǎn)的BNP檢測儀床旁測定。GDF-15和sST2測定:患者均在入院后第二天清晨靜息空腹時采集肘靜脈血2 mL于無添加劑真空采血管中，室溫下血液自然凝固30 min以上，3 000 r/min離心10 min，取上清液于-80 ℃冰箱保存待測。GDF-15、sST2測定均采用ELISA法,試劑盒購自北京海誠遠(yuǎn)宏科技有限公司，實驗步驟按照說明書操作。

2　結(jié)果

2.1兩組一般臨床資料比較 見表1。

2.2兩組超聲心動圖指標(biāo)水平比較心衰組LAD、LVEDD、LVMI水平明顯高于對照組，LVEF、RWT水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)；NYHA Ⅲ級與NYHA Ⅳ級比較，各指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，見表2。

2.3兩組血清BNP、GDF-15和sST2水平比較心衰組與對照組BNP、GDF-15、sST2比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)，且心衰組各指標(biāo)水平隨NYHA分級的增高而增加，NYHA Ⅲ級與NYHA Ⅳ級比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4血清sST2、GDF-15、BNP與各指標(biāo)相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析顯示，sST2、GDF-15、BNP與LVMI、NYHA心功能分級均呈正相關(guān)(r分別為0.351、0.236、0.449,0.339、0.305、0.579；P均<0.05)，與LVEF、RWT均呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.380、 -0.255、-0.496,-0.257、-0.298、-0.409,P均<0.05),sST2、GDF-15與BNP呈正相關(guān)(r分別為0.289、0.300,P均<0.05)。

表1　兩組一般臨床資料比較±s)

組別n尿酸(μmol/L)GFR[mL/min·(1.73m2)]總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)血糖(mmol/L)鈉離子(mmol/L)心衰組70446.3±158.8**77.1±19.8**3.7±1.0**1.4±0.86.2±1.8**137.9±3.4** NYHAⅢ級24367.5±136.578.8±19.94.1±0.91.5±0.76.1±1.2139.0±2.6 NYHAⅣ級46487.4±155.2#76.3±19.93.5±1.01.4±0.96.3±2.1137.3±3.7對照組31294.9±98.188.8±16.94.5±0.71.5±0.75.2±0.9140.2±2.5

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01;與NYHA Ⅲ級比較，#P<0.05。

表2　兩組超聲心動圖指標(biāo)比較±s)

注：與對照組比較，*P<0.01;與NYHA Ⅲ級比較，#P<0.05，##P<0.01。

表3　兩組血清BNP、GDF-15和sST2水平比較[pg/mL,P50(P25，P75)]

注：與對照組比較，*P<0.01;與NYHA Ⅲ級比較，#P<0.05，##P<0.01。

2.5血清GDF-15、sST2與BNP檢測評估心衰心功能分級的能力比較ROC曲線分析顯示，血清BNP、GDF-15及sST2區(qū)分NYHA Ⅲ級與NYHA Ⅳ級的曲線下面積(AUC)分別是0.852、0.678、0.706(P均<0.05)，截斷點分別為884、855、5 947 pg/mL，靈敏度分別為80.4%、58.7%、76.1%，特異度分別為79.2%、70.8%、62.5%。見圖1。

3　討論

心衰是一種以心室功能不全、神經(jīng)內(nèi)分泌激活和外周血流分布異常為特征的復(fù)雜臨床綜合征，對心臟損害不可逆轉(zhuǎn)，治療的關(guān)鍵在于阻斷或延緩心肌重構(gòu)。因此心衰患者的心功能評價及早期診斷對治療與預(yù)后至關(guān)重要。近年來，BNP已成為心衰患者診斷、治療監(jiān)測和預(yù)后評估的“金指標(biāo)”，可為心衰病情嚴(yán)重程度評估提供依據(jù)[2]。本研究結(jié)果顯示，心衰組血清GDF-15及sST2水平明顯高于對照組，說明GDF-15及sST2與心衰病情密切相關(guān)。另外，血清GDF-15及sST2水平均與NYHA分級及BNP正相關(guān)，與LVEF負(fù)相關(guān)，提示兩者水平均可反映心功能狀態(tài)及心衰嚴(yán)重程度，這與Kempf等[3]的研究結(jié)果相似。因此血清GDF-15及sST2檢測對心衰的診斷和病情評估有一定指導(dǎo)意義。

圖1　GDF-15、sST2與BNP檢測判斷NYHA分級的ROC曲線

近年發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血、炎癥反應(yīng)和壓力負(fù)荷過大等情況下，GDF-15在心臟中高表達(dá)，血清濃度也迅速升高[4]。心衰時，心室容量和壓力負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞GDF-15高表達(dá)。多項研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15能抑制心肌重塑和細(xì)胞凋亡,是一個重要的心血管保護(hù)因子。本研究中GDF-15水平與LVMI和RWT均相關(guān)，說明GDF-15與心室重構(gòu)相關(guān),與Kempf等[5]研究結(jié)果相似。但最新研究顯示，GDF-15在抗心肌細(xì)胞肥大同時，也可以促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的生長和膠原沉積[6]。另外，有研究顯示，GDF-15通過抑制巨噬細(xì)胞活化和白細(xì)胞浸潤，抑制過度炎性反應(yīng)發(fā)生。總之，GDF-15在心衰病理生理發(fā)展過程中作用機制是復(fù)雜的[7]，進(jìn)一步研究GDF-15在心室重塑或炎癥應(yīng)激等過程中的調(diào)節(jié)作用，有利于挖掘GDF-15臨床價值。

目前研究[8]顯示，ST2是白細(xì)胞介素1受體家族的新成員，是心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞受到容量或壓力負(fù)荷變化時分泌的一種血清蛋白，主要包括分泌型(sST2)和跨膜型(ST2L)兩種亞型，而IL-33是ST2的功能性配體。研究表明，IL-33/ST2L信號通路有抗心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化的作用，但生物機械應(yīng)力誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量sST2后，可以阻斷IL-33/ST2L的內(nèi)源性心肌保護(hù)作用，進(jìn)而引起心肌重構(gòu)和心室功能障礙，最終導(dǎo)致死亡風(fēng)險增高,因此認(rèn)為sST2是心肌纖維化和心室重塑的新型標(biāo)志物[9]。本研究中，sST2水平與LVMI和RWT也存在明顯的相關(guān)性，由此提示sST2水平異常增高標(biāo)志著潛在的結(jié)構(gòu)性心臟病和患病高風(fēng)險，有效抑制心室重構(gòu)是防治心衰發(fā)生發(fā)展的一條有意義途徑。另外，有研究報道，sST2可與巨噬細(xì)胞結(jié)合，使血清前炎癥細(xì)胞因子IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子水平降低。因此，心衰患者sST2的水平可能還反映炎癥水平[10]。

本研究中，ROC曲線分析顯示，BNP、GDF-15及sST2區(qū)分NYHA Ⅲ級與NYHA Ⅳ級的AUC分別是0.852、0.678、0.706，截斷點分別為884、855、5 947 pg/mL，靈敏度分別為80.4%、58.7%、76.1%，特異度分別為79.2%、70.8%、62.5%。雖然BNP易受高齡、心肌缺血、腎功能不全等多因素影響，但相比較于GDF-15和sST2，在判斷心衰患者NYHA心功能分級方面仍有較高的靈敏度和特異度，這可能與BNP自身生物學(xué)特點和檢測技術(shù)成熟等方面有關(guān)。雖然GDF-15和sST2特異性較差，在多種免疫性或炎癥性疾病中均有表達(dá)，且目前國內(nèi)外檢測技術(shù)存在差異[11]，可能導(dǎo)致結(jié)果有所差異，在獨立診斷心衰方面有一定局限性；但經(jīng)多項國內(nèi)外研究顯示，兩者均是心血管疾病的有效生物標(biāo)志物及炎癥因子，與心室重構(gòu)相關(guān)，并對心衰嚴(yán)重程度評估有一定的借鑒意義。若與BNP聯(lián)合檢測可優(yōu)化心衰相關(guān)診斷及預(yù)后評估的準(zhǔn)確度和靈敏度[12]，并可作為BNP的重要補充手段，提高心功能狀態(tài)診斷的全面性和準(zhǔn)確性，為心衰的心功能分級、危險分層和預(yù)后評估提供更客觀的依據(jù)。

綜上所述，慢性心衰患者GDF-15和sST2水平與心衰病情嚴(yán)重程度及心室重構(gòu)密切相關(guān)，兩者可能成為心衰新的生物標(biāo)志物，作為BNP及超聲心動圖的重要補充手段用于心衰的診斷及病情評估，為治療指導(dǎo)和預(yù)后評價提供更多信息。

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Value of GDF-15, sST2 and BNP in evaluating cardiac function of patients with chronic heart failure

CUIYuan,JINFengbiao,SUNLixian,DINGZhenjiang,ZHANGAiwen,JUMingfei,ZHANGNa,SUNHongchao,HOUWeina,HOURuitian

(AffiliatedHospitalofChengdeMedicalUniversity,Chengde067000,China)

ObjectiveTo investigate the value of growth differentiation factor 15 (GDF-15), soluble ST2 (sST2) and brain natriuretic peptide (BNP) in evaluating the cardiac function of patients with chronic heart failure (HF).MethodsA total of 70 inpatients with chronic heart failure were divided into class Ⅲ (n=24) and Ⅳ (n=46) according to the NYHA class. Another 31 patients with hypertension or cardiac arrhythmias were recruited as the control group. Heart function, GDF-15, sST2 and BNP were detected by echocardiography, ELISA method and BNP bedside detector, respectively. ResultsCompared with control group, the levels of GDF-15, sST2, BNP, left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD) and left ventricular mass index (LVMI) were higher, and the levels of left ventricular ejection fraction (LVEF) and relative wall thickness (RWT) were lower in the HF group, and the differences were statistically significant (allP<0.01). Compared with NYHA Ⅲ HF patients, the levels of GDF-15, sST2, BNP, LVEDD and LVMI were higher, the levels of LVEF and RWT were lower in NYHA Ⅳ HF patients, and the differences were statistically significant (allP<0.05). Spearman correlation analysis showed that sST2, GDF-15 and BNP were positively correlated with LVMI and NYHA class (r=0.351, 0.236, 0.449; 0.339, 0.305, 0.579; allP<0.05), while were negatively correlated with RWT and LVEF (r=-0.380,-0.255,-0.496; -0.257,-0.298, -0.409; allP<0.05). GDF-15 and sST2 were positively correlated with BNP (r=0.289, 0.300; allP<0.05). ROC curve analysis showed that the area under curve of NYHA Ⅲ and NYHA Ⅳ with BNP, GDF-15 and sST2 were 0.852, 0.678 and 0.706, respectively (allP<0.05).ConclusionThe levels of GDF-15, sST2 and BNP are closely related with cardiac functional status in patients with chronic HF, and they all may reflect the severity of the patients′ condition, but BNP has a higher sensitivity and specificity in the evaluation of cardiac function in HF patients.

chronic heart failure; growth differentiation factor 10; soluble ST2; brain natriuretic peptide; cardiac function

河北省衛(wèi)生廳科研項目指導(dǎo)課題(20150420)。

崔圓(1988-)，碩士，主要研究方向為心力衰竭的診斷。E-mail:1109765002@qq.com

簡介：侯瑞田(1966-)，碩士，主任醫(yī)師，主要研究方向為心血管病學(xué)。E-mail:hrt65@sohu.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.17.001

R541.6

A

1002-266X(2016)17-0001-04

2016-01-05)