腦卒中后痙攣?zhàn)慊颊逜型肉毒毒素肌注療效及其最佳治療劑量探討

李江，孟祥民，李如一，高思山，張茹，張永祥，柏廣濤

(1青島大學(xué)附屬醫(yī)院,青島266555；2青島市黃島開發(fā)區(qū)第二人民醫(yī)院)

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腦卒中后痙攣?zhàn)慊颊逜型肉毒毒素肌注療效及其最佳治療劑量探討

李江1，孟祥民1，李如一1，高思山2，張茹1，張永祥1，柏廣濤1

(1青島大學(xué)附屬醫(yī)院,青島266555；2青島市黃島開發(fā)區(qū)第二人民醫(yī)院)

目的比較不同濃度、劑量的A型肉毒毒素(BT-A)對腦卒中后痙攣?zhàn)慊颊叩闹委熥饔?，探討最佳治療劑量及濃度。方法腦卒中后痙攣?zhàn)慊颊?9例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為4組:A組，BT-A低劑量(A 200 U)低濃度(A 50 U/mL)；B組，BT-A低劑量高濃度(200 U, 100 U/mL);C組，BT-A高劑量低濃度(400 U, 50 U/mL)；D組，BT-A高劑量高濃度(400 U,100 U/mL)。注射靶肌肉為患側(cè)小腿三頭肌、脛后肌，分別于注射前，注射后4 d、1周、2周、4周、12周進(jìn)行Ashworth分級(MAS)、起立-行走時間(TUG)、步速(10 m步行時間)、步行功能評定。并監(jiān)測不良反應(yīng)。結(jié)果各組一般資料如年齡、性別、病變部位、病變性質(zhì)以及注射前的MAS、TUG、步速等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。注射后第4天，A、B組各評價指標(biāo)無改變，C、D組MAS評分降低，與其注射前及A、B組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。注射后1周，A、B組MAS評分較其注射前以及第4天時明顯改善(P均<0.05)。注射后2周，各組MAS顯著改善(P均<0.05)，但步速、步行功能及TUG變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；4周時A、B組無明顯變化，后兩組仍有改善，與注射前、注射后2周時比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；12周時，A、B組MAS恢復(fù)接近原來狀態(tài)，C、D組仍保持較好效果，MAS維持在2周左右的水平，持續(xù)12周以上，MAS、步速、步行功能、TUG等與注射前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05))。結(jié)論 BT-A可改善腦卒中患者痙攣?zhàn)沲钻P(guān)節(jié)活動度以及獨(dú)立步行能力；BT-A起效時間主要集中于第4～7天，維持3個月或更長時間； 400 U、50 U/mL是BT-A最優(yōu)化劑量和濃度。

腦卒中；痙攣?zhàn)?；A型肉毒毒素；肌內(nèi)注射

腦卒中后肢體痙攣是上運(yùn)動神經(jīng)元綜合征的一部分，它嚴(yán)重影響患者的運(yùn)動功能，造成其自理能力下降[1]，以腦卒中后痙攣性足下垂、足內(nèi)翻最為常見。A型內(nèi)毒毒素(BT-A)注射已成功應(yīng)用于成人卒中后痙攣?zhàn)愕慕獐d治療[2]，但目前還沒有有關(guān)BT-A治療濃度及劑量的指南性標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)報道不盡相同[3,4]。本研究旨在探求不同濃度、不同劑量的BT-A對腦卒中后痙攣?zhàn)愕闹委熥饔眉捌渥罴阎委焺┝恳约鞍踩浴?/p>

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年8月～2013年8月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院住院的腦卒中患者49例，均符合1995年全國第四屆腦血管疾病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。男36例、女13例，年齡39～75(58.20±17.68)歲。均為幕上病變并偏癱，病程≥1個月，且伴偏癱側(cè)痙攣性足下垂、內(nèi)翻，Ashworth分級為1～4級，口服降低肌肉痙攣藥物效果不佳，無嚴(yán)重心血管疾病，無BT-A過敏史。排除嚴(yán)重過敏體質(zhì)、嚴(yán)重心血管疾病、不穩(wěn)定高血壓、注射部位局部感染、本人及家屬不同意的患者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為4組，A組10例、B組12例、C組14例、D組13例。A組腦出血3例、腦梗死7例，出血部位在左側(cè)4例、右側(cè)6例；B組分別為5、7例，4、8例；C組分別為5、9例，6、8例；D組分別為4、9例，6、7例。 各組年齡、性別、病情、病變部位等有可比性。

1.2治療方法A組注射低劑量(200 U)低濃度(50 U/mL)BT-A，B組注射低劑量(200 U)高濃度(100 U/mL)BT-A；C組注射高劑量(400 U)低濃度(500 U/mL)BT-A，D組注射高劑量(400 U)高濃度(100 U/mL)BT-A。靶肌肉選擇：足下垂選擇腓腸肌、比目魚??；足內(nèi)翻選脛后肌。BT-A用量及注射點(diǎn)：腓腸肌100～150 U，6～8個注射點(diǎn)；比目魚肌50～100 U，4～6個注射點(diǎn)；脛后肌50～100 U，2～3個注射點(diǎn)。每點(diǎn)注射稀釋液量<0.5 mL，即<50 U。注射點(diǎn)確定方法：淺層肌肉先用表面電極探測，刺激強(qiáng)度10～20 mA，以最小刺激強(qiáng)度引起最大肌肉收縮的點(diǎn)為穿刺點(diǎn)，局部以記號筆行“十”字標(biāo)記，穿刺進(jìn)針后以小電流刺激尋找運(yùn)動點(diǎn)；深層肌肉直接以接電診斷儀的阻滯針穿刺后，以小強(qiáng)度(0.2～2.0 mA)刺激電流探測，同樣以最小刺激強(qiáng)度引起最大肌肉收縮的點(diǎn)為注射點(diǎn)。

1.3觀察指標(biāo)及方法注射前，注射后4 d、1周、2周、4周、12周分別對下述指標(biāo)進(jìn)行評價。①改良Ashworth分級(MAS)評分：0級:無肌張力增加；Ⅰ級:肌張力輕度增加，受累部分被動屈伸時，在關(guān)節(jié)活動度測量(ROM)之末出現(xiàn)突然的卡住然后釋放或出現(xiàn)最小的阻力；Ⅰ+:肌張力輕度增加，被動屈伸時，在ROM的后50%出現(xiàn)突然的卡住，繼續(xù)活動到終末始終有阻力；Ⅱ級:通過ROM大部分時阻力較明顯增加，但受累部分均能較容易地被動活動；Ⅲ級:肌張力嚴(yán)重增高，全關(guān)節(jié)范圍進(jìn)行ROM活動均困難；Ⅳ級:僵直畸形，受累部分不能活動。0級為0分，Ⅰ級為1分，Ⅰ+級為1.5分，Ⅱ級為2分，Ⅲ級為3分，Ⅳ級為4分。②10 m步行時間：秒表記錄患者盡量快速行走10 m的時間，連續(xù)測2次取平均值。③步行功能：按Holden步行功能分級：0級：無功能，患者不能行走，需要輪椅或兩人協(xié)助才能走；Ⅰ級：需大量持續(xù)性的幫助，需要雙拐或1人連續(xù)不斷的攙扶才能行走并保持平衡；Ⅱ級：需少量幫助，能行走但平衡不佳，不安全，需1人在旁給予持續(xù)或間斷的身體接觸幫助或需使用踝-足矯形器、膝-踝-足矯形器、單拐、手杖等以保持平衡和保證安全；Ⅲ級：需監(jiān)護(hù)或言語指導(dǎo)，能行走，但不正?；虿粔虬踩?人監(jiān)護(hù)或用言語指導(dǎo)，但不接觸身體；Ⅳ級：平地上獨(dú)立，在平地上能獨(dú)立行走，但在上下斜坡、在不平的地面上行走或上下樓梯時仍有困難，需他人幫助或監(jiān)護(hù)；Ⅴ級：完全獨(dú)立，在任何地方都能獨(dú)立行走。0～Ⅴ級分別記為0～5分；④起立-行走時間(TUG)：為患者由正常高度的椅子上站起向前步行3 m再返回原處轉(zhuǎn)身坐下所需的時間，也稱為6 m來回坐站試驗(yàn)，連續(xù)測兩次，取平均值。

2　結(jié)果

2.1各組注射前后各指標(biāo)比較 見表1。

表1　 各組注射前后各指標(biāo)比較±s)

注：與注射前、注射后4天比較,*P<0.05；與前一時間點(diǎn)比較,△P<0.05;與其他組同時點(diǎn)比較,▲P<0.05。

2.2注射BT-A后各組起效時間及持續(xù)時間比較見表2。各組間、組內(nèi)起效時間和持續(xù)時間比較，P均<0.05。C組在起效時間和持續(xù)時間上均最優(yōu)。

2.3各組不良反應(yīng)比較患者無過敏性皮疹、休克發(fā)生，僅A組和D組各有1例出現(xiàn)短暫的心慌、氣短，未予特殊處理自行好轉(zhuǎn)。

表3　 注射BT-A后各組起效時間及持續(xù)時間比較[例(%)]

3　討論

20世紀(jì)60年代，美國科學(xué)家成功制備了BT-A，并用于肌肉張力性疾病的治療。起初應(yīng)用于斜視、眼肌痙攣、面部抽搐、痙攣性斜頸及痙攣性發(fā)聲困難等疾病，現(xiàn)已用于50余種病癥的治療[5,6]。

BT-A治療痙攣的機(jī)制是通過水解突觸前膜鋅-依賴突觸相關(guān)蛋白，抑制鈣離子介導(dǎo)的突觸前膜釋放乙酰膽堿，從而達(dá)到降低肌張力、緩解肌痙攣的目的。乙酰膽堿釋放的抑制有效地阻斷了膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的生理功能，尤其是神經(jīng)-肌肉接頭部位特別敏感，引起隨意肌松弛麻痹，而呼吸肌麻痹是致死的主要原因；同時毒素與突觸前膜結(jié)合，還阻塞神經(jīng)細(xì)胞膜的鈣離子通道，干擾細(xì)胞外鈣離于進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)以觸發(fā)胞吐和釋放乙酰膽堿的能力。

幾十年的臨床應(yīng)用已充分證明了BT-A 注射的安全性。BT-A注射過程中，進(jìn)針刺破血管偶爾發(fā)生出血或血腫；極少數(shù)患者可發(fā)生皮疹、流感樣癥狀、吞咽障礙及呼吸困難，多為一過性；嚴(yán)重者可導(dǎo)致過敏性休克，但其發(fā)生率極低[5,6]；大劑量、反復(fù)注射可能會引起免疫復(fù)合物疾病。因此，3個月內(nèi)應(yīng)避免重復(fù)注射BT-A[7]。

腦癱患兒應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量選擇BT-A注射量[5]。目前國內(nèi)專家共識成人最大用量為600 U，僅限于商品名為“BOTOX”的進(jìn)口產(chǎn)品；國產(chǎn)“衡力”經(jīng)我們長期臨床觀察及許多文獻(xiàn)報道證實(shí)，其與BOTOX劑量、效力相當(dāng)，但未有這方面大規(guī)模臨床試驗(yàn)觀察的報道[8,9]。本研究中我們選用國產(chǎn)BT-A進(jìn)行臨床觀察,結(jié)果表明針對痙攣?zhàn)愕腂T-A治療，高低劑量均有效，高劑量開始起效的時間稍早，低劑量起效時間稍晚，高劑量低濃度與高劑量高濃度起效快，低劑量低濃度起效最慢。低劑量高濃度起效的時間介于之間。高劑量高濃度與高劑量低濃度藥效持續(xù)時間較長，平均5～7個月，而低劑量高濃度與低劑量低濃度藥效持續(xù)時間則較短，平均3～4個月。本研究中我們觀察到在BT-A起效并達(dá)到最佳效果時，即2～4周左右，患者步速及TUG并無明顯改善，其原因可能與患者痙攣減輕同時伴不同程度肌力下降而造成共濟(jì)運(yùn)動失調(diào)等有關(guān)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證[1,10]。BT-X注射4周后除步行功能外患者各項(xiàng)指標(biāo)顯著改善，考慮常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的結(jié)果，而步行功能測定較粗略所以分值變化不明顯。 提示BT-A可改善痙攣?zhàn)沲钻P(guān)節(jié)活動度以及患者獨(dú)立步行能力；BT-A起效時間主要集中于第4～7天，維持3個月或更長時間； 400 U、50 U/mL的BT-A可能是最佳劑量選擇。

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