糖皮質(zhì)激素對重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶9和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1水平的影響研究

李鐵英

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·論著·

糖皮質(zhì)激素對重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶9和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1水平的影響研究

李鐵英

目的探討糖皮質(zhì)激素對重度慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期(AECOPD)患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)水平的影響。方法選取本鋼總醫(yī)院呼吸內(nèi)科2012年6月—2014年12月收治的重度AECOPD患者120例，采用信封法將患者分為觀察組和對照組，各60例。對照組患者給予常規(guī)治療，觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予波尼松龍片治療。比較兩組患者治療前及治療第7天血清MMP-9和TIMP-1水平、肺功能指標(biāo)〔第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)、最大通氣量(MVV)〕及血清血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)水平，并分析重度AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1水平與FEV1%及血清VCAM-1、ICAM-1水平的相關(guān)性。結(jié)果治療前兩組患者血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1均低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者FEV1%、FEV1/FVC及MVV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1%、FEV1/FVC及MVV高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清VCAM-1、ICAM-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清VCAM-1、ICAM-1水平低于對照組(P<0.05)。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，重度AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1水平與FEV1%呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.518、-0.226，P<0.05)；血清MMP-9水平與血清VCAM-1、ICAM-1水平呈正相關(guān)(r值分別為0.417、0.502，P<0.05)。結(jié)論糖皮質(zhì)激素能有效降低重度AECOPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平，改善AECOPD患者肺功能，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清MMP-9、TIMP-1水平有關(guān)。

肺疾病，慢性阻塞性；糖皮質(zhì)激素類；基質(zhì)金屬蛋白酶9；基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1

李鐵英.糖皮質(zhì)激素對重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶9和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1水平的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(2)：28-31.[www.syxnf.net]

Li TY.Impact of glucocorticoid on serum Levels of MMP-9 and TIMP-1 of severe patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(2)：28-31.

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限不完全可逆為特征并呈進(jìn)行性發(fā)展的肺部疾病[1]，其中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其組織抑制因子(TIMPs)失衡在COPD發(fā)病機(jī)制中占重要地位。根據(jù)COPD嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)，第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%、30%≤第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)<50%可診斷為重度COPD。目前臨床上普遍認(rèn)為重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者規(guī)律性吸入糖皮質(zhì)激素可有效減少COPD急性發(fā)作次數(shù)、延緩肺功能下降速度，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量[2]。本研究通過比較常規(guī)治療和激素治療患者治療前后血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)水平及FEV1%、FEV1/FVC變化，旨在探討糖皮質(zhì)激素對重度AECOPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選取本鋼總醫(yī)院呼吸內(nèi)科2012年6月—2014年12月收治的重度AECOPD患者120例，采用信封法將患者分為觀察組和對照組，各60例。觀察組中男38例，女22例；年齡54～84歲，平均年齡(64.2±8.8)歲；平均體質(zhì)指數(shù)(BMI)(23.8±1.9)kg/m2；平均病程(9.8±5.2)年；吸煙30例，平均吸煙指數(shù)(620±147)年支；合并疾?。焊哐獕?1例，糖尿病8例，高脂血癥7例。觀察組中男41例，女19例；年齡48～80歲，平均年齡(60.9±9.2)歲；平均BMI(23.3±1.5)kg/m2；平均病程(9.4±4.8)年；吸煙33例，平均吸煙指數(shù)(642±159)年支；合并疾?。焊哐獕?8例，糖尿病7例，高脂血癥5例。兩組患者性別(χ2=0.333)、年齡(t=2.008)、BMI(t=1.600)、病程(t=0.438)、吸煙率(χ2=0.301)、吸煙指數(shù)(t=0.787)及合并疾病(χ2值分別為0.342、0.782、0.370)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)”[3]中COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者入院后接受X線、CT及肺功能等檢查；(3)COPD嚴(yán)重程度分級為Ⅲ～Ⅳ級；(4)無激素治療禁忌證；(5)研究開始前患者簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、充血性心力衰竭、肺部感染、肺部腫瘤等可引起肺功能指標(biāo)變化的疾病患者；(2)合并自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病患者；(3)近期使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素類藥物患者；(4)未能堅(jiān)持完成治療患者。

1.3治療方法

1.3.1對照組患者給予常規(guī)治療，具體如下：根據(jù)患者感染病原菌種類及藥敏試驗(yàn)結(jié)果給予相應(yīng)的抗生素治療，霧化吸入支氣管擴(kuò)張藥物，口服鹽酸溴己新(天津世紀(jì)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H12020087)8～16 mg，3次/d；如患者出現(xiàn)低氧血癥則給予低流量吸氧，吸氧濃度為25%～29%。

1.3.2觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服波尼松龍片(哈藥集團(tuán)制藥總廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H23022320)30～40 mg，1次/d，連續(xù)治療5～7 d。

1.4觀察指標(biāo)兩組患者均于治療前及治療第7天空腹抽取靜脈血液5 ml，靜置45 min后放置于離心儀離心15 min，采集上層血清標(biāo)本，并保存于-80 ℃環(huán)境下待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清MMP-9(試劑盒購自上海達(dá)豪生物科技有限公司)、TIMP-1(試劑盒購自上海派思柔生物科技有限公司)、血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)(試劑盒購自上?；鈱?shí)業(yè)有限公司)及細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)(試劑盒購自北京華英生物技術(shù)研究所)水平。采用肺功能檢測儀檢測兩組患者治療前及治療第7天FEV1%、FVC、最大通氣量(MVV)。

2　結(jié)果

2.1血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1治療前兩組患者血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

Table 1Comparison of serum levels of MMP-9 and TIMP-1，and MMP-9/TIMP-1 between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)MMP-9(μg/L)治療前 治療后TIMP-1(μg/L)治療前 治療后MMP-9/TIMP-1治療前 治療后對照組60258.9±50.4213.6±43.8220.3±29.0210.4±25.11.18±0.231.02±0.17觀察組60251.3±47.9180.5±49.3216.5±27.3198.2±22.51.16±0.290.91±0.14t值0.7613.4360.4542.5360.4183.869P值0.5130.0110.6610.0320.6760.000

注：MMP-9=基金金屬蛋白酶9，TIMP-1=基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1

2.2肺功能指標(biāo)治療前兩組患者FEV1%、FEV1/FVC及MVV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者FEV1%、FEV1/FVC及MVV高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table2Comparisonoflungfunctionindexbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)FEV1%(%)治療前 治療后FEV1/FVC(%)治療前 治療后MVV(L/min)治療前 治療后對照組6035.6±10.540.3±9.739.8±11.346.5±12.054.5±8.370.2±12.8觀察組6034.7±9.845.2±10.338.7±10.652.0±11.453.1±9.679.2±13.6t值0.4372.3850.4952.3140.7533.318P值0.7020.0370.6740.0390.5160.014

注：FEV1%=第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比，F(xiàn)EV1/FVC=第一秒用力呼氣容積/用力肺活量，MVV=最大通氣量

2.3血清VCAM-1、ICAM-1水平治療前兩組患者血清VCAM-1、ICAM-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清VCAM-1、ICAM-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table3ComparisonofserumlevelsofVCAM-1andICAM-1betweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)VCAM-1治療前 治療后ICAM-1治療前 治療后對照組60362.7±77.0231.5±73.2211.5±50.5167.4±68.2觀察組60354.8±69.2189.1±70.5203.7±47.9114.8±56.6t值0.5352.9510.7814.502P值0.5800.0270.461<0.001

注：VCAM-1=血管細(xì)胞黏附分子1，ICAM-1=細(xì)胞間黏附分子1

2.4相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，重度AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1水平與FEV1%呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；血清MMP-9水平與血清VCAM-1、ICAM-1水平呈正相關(guān)(P<0.05，見表4)。

表4重度AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1水平與FEV1%、血清VCAM-1及ICAM-1水平的相關(guān)性分析

Table 4Correlation analysis of between serum MMP-9，serum TIMP-1 level and FEV1%，serum levels of VCAM-1 and ICAM-1 in patients with severe AECOPD

指標(biāo)FEV1%r值 P值VCAM-1r值 P值ICAM-1r值 P值MMP-9-0.518<0.0010.417<0.0010.502<0.001TIMP-1-0.2260.0470.1750.3280.0980.417

3　討論

重度COPD多發(fā)于老年人群，且常在尼古丁、變應(yīng)原、工業(yè)廢氣、煙霧和感染原等誘因下發(fā)病，該病病程長且病情反復(fù)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究顯示，呼吸道重塑是COPD發(fā)生不可逆性氣流受限的重要病理基礎(chǔ)[4]，蛋白酶-抗蛋白酶失衡是COPD發(fā)病的重要機(jī)制之一[5]，也是破壞肺間質(zhì)的重要因素。MMPs作為參與COPD發(fā)病的主要蛋白酶之一，可通過調(diào)節(jié)鋅離子、鈣離子依賴性而破壞肺泡基質(zhì)，導(dǎo)致肺泡腔增大、肺泡彈性回縮力降低、局部炎性反應(yīng)加重，從而使氣體滯留于肺部[6]；除此之外，MMPs還可以通過介導(dǎo)炎性細(xì)胞聚集而破壞內(nèi)皮及上皮結(jié)構(gòu)，參與機(jī)體炎性反應(yīng)[7-8]。TIMPs作為MMPs內(nèi)源性天然抑制因子[9]可分為4個(gè)亞型，而TIMP-1屬于其中一種亞型。MMP-9屬于MMPs的一種亞型[10]，TIMP-1可抑制MMP-9活性，且兼具細(xì)胞生長因子樣作用，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生及膠原合成，沉積并抑制細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解，進(jìn)而參與氣道修復(fù)和重塑[11]。因此，本研究通過觀察兩組患者治療前后血清MMP-9和TIMP-1水平變化，旨在探討糖皮質(zhì)激素對重度AECOPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平的影響。

臨床研究表明，COPD急性加重時(shí)患者體內(nèi)MMP-9水平明顯升高，且隨著機(jī)體炎癥的發(fā)生發(fā)展血清TIMP-1水平亦有所上升，但其上升幅度不及MMP-9，因此MMP-9/TIMP-1呈上升趨勢。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1均低于對照組，提示糖皮質(zhì)激素可能通過降低血清MMP-9和TIMP-1水平而使MMP-9/TIMP-1趨于平衡，從而減輕氣道炎癥、改善呼吸道重塑。目前，COPD嚴(yán)重程度分級主要依據(jù)FEV1%下降幅度及FEV1/FVC[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者FEV1%、FEV1/FVC及MVV高于對照組，血清VCAM-1和ICAM-1水平低于對照組，分析原因可能是糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的非特異抗炎作用，利于改善COPD病情。

為了初步探討糖皮質(zhì)激素對重度AECOPD患者的作用機(jī)制，本研究進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，重度AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1水平與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，提示重度AECOPD患者血清MMP-9水平升高會加重呼吸道受損/重塑，引起氣流阻塞；此外，血清MMP-9水平與血清VCAM-1、ICAM-1水平呈正相關(guān)，這是因?yàn)樵S多炎性因子的調(diào)節(jié)與MMPs的活化轉(zhuǎn)化有密切聯(lián)系，提示AECOPD發(fā)病過程中MMP-9在血清VCAM-1、ICAM-1水平變化中起重要作用。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素能有效降低重度AECOPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平，改善患者肺功能，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清MMP-9、TIMP-1水平有關(guān)。雖然糖皮質(zhì)激素治療重度AECOPD的短期抗炎效果得到臨床認(rèn)可，但其他作用機(jī)制尚未明確，仍需今后研究進(jìn)一步探索。

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(本文編輯：謝武英)

Impact of Glucocorticoid on Serum Levels of MMP-9 and TIMP-1 of Severe Patients With Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

LITie-ying.

DepartmentofRespiratoryMedicine，GeneralHospitalofBenxiIronandSteelCo.,LTD，Benxi117000，China

ObjectiveTo explore the impact of glucocorticoid on serum levels of MMP-9 and TIMP-1 of severe patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD).MethodsFrom June 2012 to December 2014，a total of 120 patients with AECOPD were selected in the Department of Respiratory Medicine，General Hospital of Benxi Iron and Steel Co.,LTD，and they were divided into control group and observation group according to the envelope method，each of 60 cases.Patients of both groups received conventional treatment after admission，while patients of observation group received extra prednisolone tablets.Serum levels of MMP-9，TIMP-1，VCAM-1 and ICAM-1，lung function index(FEV1%，F(xiàn)EV1/FVC and MVV)were compared between the two groups，and correlations between serum levels of MMP-9，TIMP-1 and FEV1%，serum levels of VCAM-1，ICAM-1 were analyzed.ResultsNo statistically significant differences of serum level of MMP-9 or TIMP-1，or MMP-9/TIMP-1 was found between the two groups before treatment(P>0.05)；while serum levels of MMP-9 and TIMP-1，and MMP-9/TIMP-1 of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of FEV1%，F(xiàn)EV1/FVC or MVV was found between the two groups before treatment(P>0.05)；while FEV1%，F(xiàn)EV1/FVC and MVV of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of VCAM-1 or ICAM-1 was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of VCAM-1 and ICAM-1 of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).Pearson correlation analysis showed that，serum levels of MMP-9(r=-0.518)and TIMP-1(r=-0.226)of severe patients with AECOPD was negatively correlated with FEV1%，respectively(P<0.05)，while serum MMP-9 level of severe patients with AECOPD was positively correlated with serum levels of VCAM-1(r=0.417)and ICAM-1(r=0.502)，respectively(P<0.05).ConclusionGlucocorticoid can effectively reduce the serum levels of MMP-9 and TIMP-1 and improve the lung function of severe patients with AECOPD，its mechanism may relate to the adjustment of serum levels of MMP-9 and TIMP-1.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Glucocorticoids；Matrix metalloproteinase 9；Tissue inhibitor of metal protease 1

117000遼寧省本溪市，本鋼總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.02.008

2015-10-13；

2016-02-04)