普羅布考對(duì)高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者的影響研究

董曉柳，徐士軍，張秀清，朱麗霞，李金良

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·論著·

普羅布考對(duì)高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者的影響研究

董曉柳，徐士軍，張秀清，朱麗霞，李金良

目的探討普羅布考對(duì)高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者的影響。方法選擇河北省唐山市人民醫(yī)院2011年12月—2013年12月收治的高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者92例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組46例。對(duì)照組患者采用阿托伐他汀治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用普羅布考治療，兩組患者療程均為1年。比較兩組患者治療前后血脂指標(biāo)〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、同型半胱氨酸(Hcy)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)分，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、內(nèi)膜斑塊面積(IPA)及易損斑塊檢出情況，記錄兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組患者治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE、BDNF、NIHSS評(píng)分、MMSE評(píng)分、頸動(dòng)脈IMT、IPA及易損斑塊檢出率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C、Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE、NIHSS評(píng)分及頸動(dòng)脈易損斑塊檢出率低于對(duì)照組，HDL-C、BDNF、MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，頸動(dòng)脈IMT、IPA小于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者治療過(guò)程中惡心嘔吐、頭暈頭痛、過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能異常及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論普羅布考用于治療高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙降脂效果確切，可有效降低炎性因子水平并改善患者認(rèn)知功能及神經(jīng)功能，縮小頸動(dòng)脈斑塊并增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性，且安全性較高。

半胱氨酸；高同種半胱氨酸血癥；輕度認(rèn)知障礙；普羅布考；斑塊，動(dòng)脈粥樣硬化

董曉柳，徐士軍，張秀清，等.普羅布考對(duì)高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(2)：20-23.[www.syxnf.net]

Dong XL，Xu SJ，Zhang XQ，et al.Impact of probucol on hyperhomocysteinemia patients complicated with mild cognitive impairment[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(2)：20-23.

近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥是缺血性腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[1]，而認(rèn)知功能障礙是缺血性腦血管疾病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一[2]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人們飲食結(jié)構(gòu)改變和人口老齡化進(jìn)程加劇，近年來(lái)高同型半胱氨酸血癥及認(rèn)知功能障礙發(fā)病率持續(xù)升高[3]，嚴(yán)重威脅著人們身體健康。頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可反映缺血性腦血管疾病嚴(yán)重程度且與高同型半胱氨酸血癥密切相關(guān)[4]。普羅布考是一種人工合成的抗氧化劑[5]，具有調(diào)脂、抗氧化、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能等作用，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究旨在探討普羅布考對(duì)高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇河北省唐山市人民醫(yī)院2011年12月—2013年12月收治的高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者92例，均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、認(rèn)知功能量表評(píng)定等確診[6-7]，排除器質(zhì)性疾病、血液性疾病、免疫性疾病、感染性疾病、精神疾病患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組46例。對(duì)照組中男31例，女15例；年齡51～72歲，平均年齡(61.3±4.5)歲；體質(zhì)量42～75 kg，平均體質(zhì)量(58.3±10.6)kg。觀察組中男30例，女16例；年齡50～73歲，平均年齡(61.5±5.8)歲；體質(zhì)量41～78 kg，平均體質(zhì)量(58.9±11.2)kg。兩組患者性別(χ2=0.049，P=0.825)、年齡(t=0.326，P=0.617)、體質(zhì)量(t=1.029，P=0.187)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組患者采用阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20070060，規(guī)格：10 mg)治療，10 mg/次，1次/d，療程為1年；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用普羅布考(承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960161，規(guī)格：250 mg)治療，500 mg/次，2次/d，療程為1年。

1.3觀察指標(biāo)比較兩組患者治療前后血脂指標(biāo)〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、同型半胱氨酸(Hcy)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、S100β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)分，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、內(nèi)膜斑塊面積(IPA)及易損斑塊檢出情況，記錄兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況(惡心嘔吐、頭暈頭痛、過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能異常、胃腸道反應(yīng))。NIHSS評(píng)分總分45分，分?jǐn)?shù)越高提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[8]。MMSE評(píng)分總分30分，分?jǐn)?shù)越高提示認(rèn)知功能越好[9]。

2　結(jié)果

2.1血脂指標(biāo)兩組患者治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE、BDNF兩組患者治療前Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE、BDNF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療后Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE低于對(duì)照組(P<0.05)，BDNF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3NIHSS評(píng)分、MMSE評(píng)分兩組患者治療前NIHSS評(píng)分、MMSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者治療后NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

Table3ComparisonofNIHSSscoreandMMSEscorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)NIHSS評(píng)分治療前 治療后MMSE評(píng)分治療前 治療后對(duì)照組4612.04±0.679.40±0.51a22.08±0.5324.78±0.69a觀察組4611.98±0.728.07±0.42a22.05±0.4727.13±0.45at值0.5014.7530.1364.256P值0.5020.0000.7030.000

注：與治療前比較，aP<0.05；NIHSS=美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表，MMSE=簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表

2.4頸動(dòng)脈IMT、IPA及易損斑塊檢出情況兩組患者治療前頸動(dòng)脈IMT、IPA及易損斑塊檢出率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療后頸動(dòng)脈IMT、IPA小于對(duì)照組，頸動(dòng)脈易損斑塊檢出率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.5不良反應(yīng)兩組患者治療過(guò)程中惡心嘔吐、頭暈頭痛、過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能異常及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表5)。

表1　兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較

注：與治療前比較，aP<0.05；TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

表2　兩組患者治療前后Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE、BDNF比較

注：與治療前比較，aP<0.05；Hcy=同型半胱氨酸，CRP=C反應(yīng)蛋白，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶，BDNF=腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

表4　兩組患者治療前后頸動(dòng)脈IMT、IPA及易損斑塊檢出情況比較

注：與治療前比較，aP<0.05；b為χ2值；IMT=內(nèi)膜中層厚度，IPA=內(nèi)膜斑塊面積

表5兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%)〕

Table 5Comparison of incidence of adverse reactions during treatment between the two groups

組別例數(shù)惡心嘔吐頭暈頭痛過(guò)敏反應(yīng)肝腎功能異常胃腸道反應(yīng)對(duì)照組465(10.9)3(6.5)1(2.2)1(2.2)4(8.7)觀察組467(15.2)4(8.7)2(4.3)2(4.3)6(13.0)χ2值0.3830.1550.3450.3450.449P值0.5360.6940.5570.5570.503

3　討論

同型半胱氨酸主要存在于血漿中，是甲硫氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物，主要經(jīng)肝臟和腎臟代謝，各種原因?qū)е碌耐桶腚装彼岷铣杉按x異常均可造成血清同型半胱氨酸水平升高。近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥是多種心腦血管疾病的高危因素且與輕度認(rèn)知障礙有關(guān)[10]。

目前，高同型半胱氨酸血癥參與輕度認(rèn)知障礙的作用機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其主要分為兩個(gè)方面[11]：(1)同型半胱氨酸的巰基被氧化后可引起機(jī)體超氧化物、過(guò)氧化氫合成及分泌增多，進(jìn)而誘發(fā)腦組織氧化損傷，對(duì)機(jī)體神經(jīng)元產(chǎn)生直接毒性作用，造成腦細(xì)胞凋亡，通過(guò)甲基化作用影響腦內(nèi)磷脂、神經(jīng)遞質(zhì)、髓鞘、蛋白質(zhì)及DNA等的合成。(2)高同型半胱氨酸血癥可抑制S腺苷高半胱氨酸分解，而S腺苷高半胱氨酸是一種強(qiáng)效甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可減緩腦組織內(nèi)甲基化速度，增強(qiáng)神經(jīng)元損傷和凋亡敏感性，最終引起輕度認(rèn)知障礙。

研究表明，多種因素可導(dǎo)致頸動(dòng)脈血管壁損傷、血流中有形成分聚集并形成團(tuán)塊狀結(jié)構(gòu)，即頸動(dòng)脈斑塊，而頸動(dòng)脈斑塊不僅會(huì)造成頸動(dòng)脈局部堵塞，還會(huì)增加心腦血管疾病及輕度認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。普羅布考于1997年在美國(guó)上市，是一種新型調(diào)脂藥，近年研究發(fā)現(xiàn)其具有強(qiáng)大的抗氧化、抗炎、降脂作用[13]。普羅布考主要通過(guò)減少膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇分解而使血液中膽固醇及低密度脂蛋白含量降低，通過(guò)改變高密度脂蛋白亞型性質(zhì)和功能、調(diào)節(jié)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白及載脂蛋白E功能而使脂質(zhì)化的膽固醇/TC比值恢復(fù)正常，進(jìn)而通過(guò)增強(qiáng)HDL-C的逆轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制而發(fā)揮降脂作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，說(shuō)明普羅布考用于治療高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙降脂效果確切。

眾多臨床研究證實(shí)，普羅布考主要通過(guò)減少氧自由基形成及清除氧自由基而使同型半胱氨酸合成及分泌減少，有助于減少同型半胱氨酸在血管壁的沉積及減輕同型半胱氨酸造成的動(dòng)脈壁損傷；此外，普羅布考還可改善血-腦脊液屏障功能，減少S100β蛋白的產(chǎn)生。NSE是神經(jīng)損傷的特異性標(biāo)志酶[14]，其主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞胞質(zhì)，神經(jīng)損傷可導(dǎo)致NSE釋放入血，普羅布考具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，可減少神經(jīng)元壞死及NSE生成，提高BDNF mRNA及相關(guān)蛋白表達(dá)水平。本研究通過(guò)觀察Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE及BDNF發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE低于對(duì)照組，BDNF高于對(duì)照組，說(shuō)明普羅布考能有效降低高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者炎性因子水平，具有良好的抗炎作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，提示普羅布考可有效改善高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能及神經(jīng)功能；觀察組患者治療后頸動(dòng)脈IMT、IPA小于對(duì)照組，易損斑塊檢出率低于對(duì)照組，表明普羅布考可縮小高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者頸動(dòng)脈斑塊，增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性，分析其作用機(jī)制如下：普羅布考可通過(guò)降低脂質(zhì)氧化酶活性而抑制細(xì)胞對(duì)LDL-C的氧化修飾，可有效清除氧自由基并減輕氧化低密度脂蛋白膽固醇造成的細(xì)胞損傷，還可抑制基因金屬蛋白酶2和基因金屬蛋白酶9的合成及活性、增強(qiáng)一氧化氮活性，有效抑制黏附因子表達(dá)并改善血管內(nèi)皮功能。因此，普羅布考可通過(guò)以上多種途徑縮小高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙患者頸動(dòng)脈斑塊，增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性。通過(guò)觀察治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組患者惡心嘔吐、頭暈頭痛、過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能異常及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)明顯差異，說(shuō)明在阿托伐他汀基礎(chǔ)上加用普羅布考治療高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙安全可靠，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，普羅布考用于治療高同型半胱氨酸血癥并輕度認(rèn)知障礙降脂效果確切，可有效降低炎性因子水平并改善患者認(rèn)知功能及神經(jīng)功能，縮小頸動(dòng)脈斑塊并增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性，且安全性較高，值得臨床推廣使用。但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，所得結(jié)果及結(jié)論需在今后的研究中通過(guò)擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)觀察時(shí)間等進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，而普羅布考的確切作用機(jī)制也有待深入探討。

作者貢獻(xiàn)：董曉柳進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張秀清、朱麗霞、李金良進(jìn)行實(shí)驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；徐士軍進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：鹿飛飛)

Impact of Probucol on Hyperhomocysteinemia Patients Complicated With Mild Cognitive Impairment

DONGXiao-liu，XUShi-jun，ZHANGXiu-qing，etal.

DepartmentofNeurology，People′sHospitalofTangshan，Tangshan063000，China

ObjectiveTo investigate the impact of probucol on hyperhomocysteinemia patients complicated with mild cognitive impairment.MethodsA total of 92 hyperhomocysteinemia patients complicated with mild cognitive impairment were selected in the People′s Hospital of Tangshan from December 2011 to December 2013，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 46 cases.Patients of control group were given atorvastatin，while patients of observation group were given atorvastatin combined with probucol，both groups continually treated for 1 year.Blood lipids index(including TC，TG，LDL-C and HDL-C)，Hcy，CRP，S100β protein，NSE，BDNF，NIHSS score，MMSE score，carotid artery IMT，IPA and unstable plaques detection rate before and after treatment were compared between the two groups，and the incidence of adverse reactions during treatment was recorded.ResultsNo statistically significant differences of TC，TG，LDL-C，HDL-C，Hcy，CRP，S100β protein，NSE，BDNF，NIHSS score，MMSE score，carotid artery IMT，IPA or unstable plaques detection rate was found between the two groups(P>0.05)；after treatment，TC，TG，LDL-C，Hcy，CRP，S100β protein，NSE，NIHSS score and carotid artery unstable plaques detection rate of observation group were statistically significantly lower than those of control group，HDL-C，BDNF and MMSE score of observation group were statistically significantly higher than those of control group，while carotid artery IMT and IPA of observation group were statistically significantly smaller than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of nausea or vomiting，dizziness or headache，anaphylaxis，liver or kidney dysfunction，or gastrointestinal reaction was found between the two groups during treatment(P>0.05).ConclusionProbucol has certain lipid-decreasing effect in treating hyperhomocysteinemia patients complicated with mild cognitive impairment，can effectively reduce the inflammatory cytokines level，improve the cognitive function and neurological function，shrink the carotid artery plaques and enhance the stability of plaques，and has relatively high safety.

Cysteine；Hyperhomocysteinemia；Mild cognitive impairment；Probucol；Plaque，atherosclerotic

063000河北省唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R 589

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.02.006

2015-10-10；

2016-01-18)