甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮保守治療內(nèi)生型剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的有效性及安全性探討*

張叢敏（崇州市婦幼保健院婦產(chǎn)科，四川611230）

甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮保守治療內(nèi)生型剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的有效性及安全性探討*

張叢敏（崇州市婦幼保健院婦產(chǎn)科，四川611230）

目的探討甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合米非司酮保守治療內(nèi)生型剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠（CSP）的有效性及安全性。方法回顧性分析2013年1月至2015年6月在該院婦產(chǎn)科住院的內(nèi)生型CSP患者37例的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同分為治療組（27例）和對(duì)照組（10例）。治療組患者在接受MTX聯(lián)合米非司酮保守治療后再采用B超引導(dǎo)下吸宮；對(duì)照組患者僅接受B超引導(dǎo)下吸宮引產(chǎn)。比較兩組患者治療成功率、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、血人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）恢復(fù)正常水平時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。結(jié)果治療組患者治療成功率［77.78%（21/27）］高于對(duì)照組［40.00%（4/10）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.752，P＜0.05）；手術(shù)時(shí)間［（28.13±3.93）min］、術(shù)后住院時(shí)間［（5.23±1.45）d］低于對(duì)照組［（36.52±4.65）min、（7.61±1.67）d］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.492、4.258，P＜0.05）；兩組患者術(shù)中出血量、血β-HCG恢復(fù)正常水平時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生情況等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論MTX聯(lián)合米非司酮保守治療內(nèi)生型CSP可提高治療成功率，有效縮短住院時(shí)間，且安全性尚可，適合在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。

剖宮產(chǎn)術(shù)；子宮；瘢痕；妊娠；甲氨蝶呤；米非司酮；住院時(shí)間

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是目前婦科臨床實(shí)踐中日益增多的一種異位妊娠，其發(fā)病機(jī)制為妊娠囊著床于既往剖宮產(chǎn)術(shù)后留下愈合缺陷的子宮瘢痕處，由于其著床部位特殊，極易引起子宮肌肉撕裂，導(dǎo)致胎盤植入甚至子宮破裂危及患者生命的嚴(yán)重后果。該病是剖宮產(chǎn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一［1-2］。近十年來世界各地關(guān)于CSP的相關(guān)報(bào)道日漸增多［3-4］。Nguyen-Xuan等［5］將CSP分為2種類型：一種是在瘢痕部位向峽部或?qū)m腔生長，稱為內(nèi)生型；另一種是種植在瘢痕部位向膀胱和腹腔生長，稱為外生型。針對(duì)診斷明確的CSP主要有保守治療、藥物治療、手術(shù)治療、子宮動(dòng)脈栓塞和聯(lián)合治療等多種措施。近年來，針對(duì)其診斷及治療的認(rèn)知有了部分新的進(jìn)展，但仍存在諸多尚待進(jìn)一步研究的問題，對(duì)于一般情況良好的CSP患者，甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是指南推薦的常用藥物之一［6］。由于MTX治療療程相對(duì)較長，已有文獻(xiàn)報(bào)道其存在治療失敗的可能，且有發(fā)生嚴(yán)重子宮出血的風(fēng)險(xiǎn)［7］，當(dāng)前其應(yīng)用于基層醫(yī)院的相關(guān)研究尚缺乏依據(jù)。本文回顧性分析了本院MTX聯(lián)合米非司酮治療內(nèi)生型CSP患者的臨床資料，探討MTX聯(lián)合米非司酮對(duì)基層醫(yī)院內(nèi)生型CSP保守治療的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料選取2013年1月至2015年6月在本院婦產(chǎn)科住院并確診為內(nèi)生型CSP患者37例，將其分為治療組（27例）和對(duì)照組（10例）。兩組患者年齡、距第1次剖宮產(chǎn)時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

組別治療組對(duì)照組n 年齡（歲）　距第1次剖宮產(chǎn)時(shí)間（年）27 10 30.38±5.53 31.90±6.22 4.15±2.08 3.80±1.96

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)納入患者均為育齡期孕婦，既往剖宮產(chǎn)史1～2次，妊娠距上次剖宮產(chǎn)時(shí)間為1～9年。入選患者診斷：（1）根據(jù)患者剖宮產(chǎn)史、停經(jīng)史、臨床檢查、血人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平、B超檢查等結(jié)果，遵循中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育分會(huì)2012年版《剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕妊娠診斷與治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行［8］。（2）經(jīng)婦科B超檢查確診為內(nèi)生型CSP。根據(jù)患者年齡、病情、B超檢查結(jié)果、血β-HCG水平及對(duì)生育的要求，在患者知情同意的情況下制訂治療方案。

1.2方法

1.2.1治療方法治療組：對(duì)患者進(jìn)行充分評(píng)估后，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上嚴(yán)密觀察患者病情和生命體征，MTX肌內(nèi)注射（按照體質(zhì)量計(jì)算用量）聯(lián)合米非司酮片50 mg每天2次口服，待血β-HCG水平明顯下降后，行B超引導(dǎo)下吸宮引產(chǎn)術(shù)，然后行選擇性宮腔水囊壓迫治療。對(duì)照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，行B超引導(dǎo)下吸宮引產(chǎn)術(shù)，然后行選擇性宮腔水囊壓迫治療。

1.2.2觀察指標(biāo)比較兩組治療成功率、術(shù)中出血量、術(shù)后出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、血β-HCG恢復(fù)正常水平時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者臨床療效比較治療組治療成功率高于對(duì)照組，手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者術(shù)中出血量、血β-HCG恢復(fù)正常水平時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者胃腸道癥狀、腹痛、術(shù)后發(fā)熱、白細(xì)胞減少、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者均未觀察到口腔潰瘍等其他不良反應(yīng)，均無致死性不良反應(yīng)發(fā)生。見表3。

表2　兩組患者臨床療效比較

表3　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

3　討　論

CSP的概念由Larsen及Solomon首次提出，由受精卵著床位置改變導(dǎo)致，著床位置可能與瘢痕緊密附著，未能及早診斷或處理不當(dāng)，CSP患者選擇繼續(xù)妊娠，則使發(fā)生胎盤植入的風(fēng)險(xiǎn)增加3～5倍，嚴(yán)重者可導(dǎo)致孕中、晚期大出血［9］。因要搶救患者生命而行切除子宮手術(shù)，給這部分育齡期患者造成永久性健康損害，因此，應(yīng)當(dāng)早期終止妊娠，避免中、晚期嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生［10］。隨著國內(nèi)外有關(guān)CSP的報(bào)道日益增多，部分患者傾向于選擇保守治療方案，治療的目的主要是排出孕囊，保留患者生育能力。藥物治療為非侵入性治療方法，治療藥物主要有結(jié)晶天花粉、MTX［11］、米非司酮等。MTX是中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育分會(huì)2012年版《剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕妊娠診斷與治療指南》推薦的藥物之一，國內(nèi)已有學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)應(yīng)用研究并取得良好效果［12］。但MTX治療療程相對(duì)較長，且存在治療失敗及發(fā)生嚴(yán)重子宮出血的風(fēng)險(xiǎn)。另外，MTX會(huì)引發(fā)口腔潰瘍、白細(xì)胞減少等多種不良反應(yīng)。Kim等［13］通過對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，MTX對(duì)孕早期實(shí)驗(yàn)小鼠可能引起白細(xì)胞減少等明顯不良反應(yīng)，因此建議謹(jǐn)慎使用。在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，針對(duì)治療不成功患者應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施［11］。對(duì)此國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量研究，Kalampokas等［14］通過對(duì)MTX及米非司酮治療CSP患者觀察發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于早期CSP患者安全有效。Yang等［15］通過對(duì)131例CSP患者的臨床研究，建議使用MTX治療CSP應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的情況下采取個(gè)體化的給藥方案。基層醫(yī)院衛(wèi)生設(shè)施相對(duì)落后，搶救設(shè)備配置不健全等原因也可能引發(fā)CSP，因此，應(yīng)加強(qiáng)基層醫(yī)院MTX的有效性及安全性研究。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組治療成功率高于對(duì)照組，手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組患者術(shù)中出血量、血β-HCG恢復(fù)正常水平時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示MTX聯(lián)合米非司酮治療并未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這與Kalampokas等［14］的研究結(jié)果基本一致。因此，MTX聯(lián)合米非司酮保守治療CSP行吸宮術(shù)具有較高成功率，可有效縮短住院時(shí)間，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展和人們生活水平的不斷提高，基層醫(yī)院患者及家屬對(duì)引產(chǎn)成功率的要求不斷提升，同時(shí)也對(duì)CSP患者的引產(chǎn)安全提出了較高的要求。本研究結(jié)果提示，MTX聯(lián)合米非司酮用于保守治療內(nèi)生型CSP的有效性及安全性較好，但需在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下，在治療過程中注意患者不良反應(yīng)發(fā)生情況并及時(shí)對(duì)癥處理，以充分保障引產(chǎn)的成功。

［1］Fabrega-Foster K，Hamper U.Cesarean delivery scar pregnancy：a case report and brief literature review［J］.Ultrasound Q，2015，31（3）：195-197.

［2］Ng BK，Lim PS，Ahmad S，et al.Cesarean scar pregnancy：what can we offer？［J］.Taiwan J Obstet Gynecol，2015，54（2）：208-210.

［3］Abdelkader MA，F(xiàn)ouad R，Gebril AH，et al.Caesarean scar pregnancy：hysterotomy is rapid and safe management option［J］.Arch Gynecol Obstet，2014，290（2）：381-383.

［4］Timor-Tritsch IE，Monteagudo A，Cali G，et al.Cesarean scar pregnancy is a precursor of morbidly adherent placenta［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2014，44（3）：346-353.

［5］ Nguyen-Xuan HT，Lousquy R，Barranger E.Diagnosis，treatment，and follow-upofcesareanscarpregnancy［J］.GynecolObstetFertil，2014，42（7/8）：483-489.

［6］Dickerhoff LA，Mahal AS，Stockdale CK，et al.Management of cesarean scar pregnancy in the second trimester：a report of three cases［J］.J Reprod Med，2015，60（3/4）：165-168.

［7］Shokeir T.Methotrexate treatment for cesarean scar ectopic pregnancy：learning lessons［J］.J Minim Invasive Gynecol，2015，22（6）：1116.

［8］中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育學(xué)分會(huì)．剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠診斷與治療共識(shí)［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（25）：1731-1733．

［9］Mackesy MM，Chick JF，Chauhan NR，et al.Cesarean section scar ectopic pregnancy［J］.J Emerg Med，2014，46（5）：685-686.

［10］Ko JK，Li RH，CheungVY.Caesarean scar pregnancy：a 10-year experience［J］. Aust N Z J Obstet Gynaecol，2015，55（1）：64-69.

［11］Gómez García MT，Ruiz Sánchez E，Aguarón Benítez G，et al.Caesarean scar ectopic pregnancy successfully treated with methotrexate and mifepristone［J］.J Obstet Gynaecol，2015，35（1）：105-106.

［12］劉士梅，史琳，王飛．甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮在中期剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的應(yīng)用［J］．河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（2）：226-227．

［13］Kim SK，Shin SJ，Yoo Y，et al.Oral toxicity of isotretinoin，misoprostol，methotrexate，mifepristone and levonorgestrel as pregnancy category X medications in female mice［J］.Exp Ther Med，2015，9（3）：853-859.

［14］Kalampokas E，Boutas I，Panoulis K，et al.Novel medical therapy of cesarean scar pregnancy with a viable embryo combining multidose methotrexate and mifepristone：a case report［J］.Medicine（Baltimore），2015，94（41）：e1697.

［15］Yang H，Li S，Ma Z，et al.Therapeutic effects of uterine artery embolisation（UAE）and methotrexate（MTX）conservative therapy used in treatment of cesarean scar pregnancy［J］.Arch Gynecol Obstet，2016，293（4）：819-823.

Analysis on effect and safety of methotrexate combined with mifepristone in conservative treatment of endogenous cae-sarean scar pregnancy*

Zhang Congmin（Department of Gynecology and Obstetrics，Chongzhou Municipal Maternal and Child Health Care Hospital，Sichuan 611230，China）

ObjectiveTo investigate the effect and safety of methotrexate（MTX）combined with mifepristone in the conservative treatment of endogenous caesarean scar pregnancy（CSP）.MethodsThe clinical data in 37 inpatients with CSP in our hospital from January 2013 to June 2015 were retrospectively analyzed and divided into the treatment group（27 cases）and control group（10 cases）according to different treatment methods.The treatment group was performed the uterine aspiration guided by B-ultrasound after receiving the conservative therapy of MTX combined mifepristone，while the control group only received the uterine aspiration guided by B-ultrasound.The treatment success rate，operative time，intraoperative bleeding volume，postoperative hospital stay length，time of recovering to normal blood β-HCG and incidence rate of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe treatment success rate in the treatment group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant［77.78%（21/27）vs.40.00%（4/10），χ2=4.752，P＜0.05］；the operative time and postoperative hospitalization time in the treatment group were（28.13±3.93）min and（5.23±1.45）d，which were lower than（36.52±4.65）min and（7.61± 1.67）d in the control group，the differences were statistically significant（t=5.492，4.258，P＜0.05）；the intraoperative bleeding volume，recovery time of blood β-HCG and incidence rate of adverse reactions had no statistical differences between the two groups （P＞0.05）.ConclusionThe conservative therapy of MTX combined with mifepristone in treating endogenous CSP can increase the treatment success rate，effectively shortens the hospitalization duration，has good safety and is suitable for the promotion in primary hospitals.

Cesarean section；Uterus；Cicatrix；Pregnancy；Methotrexate；Mifepristone；Length of stay

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.15.004

A

1009-5519（2016）15-2286-03

四川省基層衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展研究中心項(xiàng)目（SGWF1415）；成都市科研基金資助項(xiàng)目（12PPYB096SF-002）。

張叢敏（1980-），主治醫(yī)師，主要從事子宮瘢痕妊娠的診療工作。

（2016-04-29）