抗凝藥物預(yù)防和治療TIPS后分流道異常的臨床分析

吳　歡，伍　龍，石統(tǒng)東△（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科，重慶40000；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶40006）

抗凝藥物預(yù)防和治療TIPS后分流道異常的臨床分析

吳歡1，伍龍2，石統(tǒng)東1△（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科，重慶400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶400016）

目的分析評(píng)價(jià)低相對(duì)分子質(zhì)量肝素聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷抗凝方案預(yù)防和治療經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（TIPS）后分流道異常的臨床療效。方法選取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科2015年1～12月行TIPS患者10例，術(shù)后均采用低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷抗凝方案治療，隨訪3個(gè)月以上。比較TIPS前后患者分流道直徑、壓力及抗凝前后分流道支架血流流速的差異。結(jié)果10例患者均未發(fā)生分流道異常，TIPS后患者門靜脈直徑、門靜脈壓力均較術(shù)前降低，抗凝治療后平均門靜脈與下腔靜脈通道支架血流流速大于抗凝治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論TIPS后采用低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷抗凝方案預(yù)防和治療TIPS后分流道異常具有明顯效果。

門體分流術(shù)，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)；門體分流術(shù)，外科；手術(shù)后期間；肝素，低分子量；硫酸氫氯吡格雷；分流道異常

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（TIPS）是指在肝內(nèi)門靜脈分支與肝靜脈間置入特殊覆膜的金屬支架，建立肝內(nèi)門-體分流，降低門靜脈壓力，減少或消除由于門靜脈高壓所致的難治性腹水和食管胃底靜脈曲張出血。1988年該術(shù)首次被用于臨床，經(jīng)過(guò)幾十年的探索與發(fā)展，TIPS已逐步趨于成熟，目前已被認(rèn)為是治療門脈高壓癥的微創(chuàng)技術(shù)，但隨著TIPS臨床應(yīng)用的不斷深入，該術(shù)式也漸顯不足，即術(shù)后分流道狹窄及血栓形成，導(dǎo)致中、遠(yuǎn)期療效較差。為解決這一問(wèn)題，需在術(shù)后進(jìn)行抗凝治療。本研究總結(jié)分析了重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科收治的10例肝硬化失代償期患者行TIPS的療效，分析了抗凝藥物在預(yù)防和治療TIPS后分流道閉塞和狹窄的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料選取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科2015年1～12月行TIPS的肝硬化失代償期患者10例，其中男9例，女1例；平均年齡（59.10±10.33）歲；術(shù)后均采用低相對(duì)分子質(zhì)量肝素鈣（LMWH）聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷（CHS）抗凝方案治療。

1.1.2使用器材COOK TIPS專用鞘、穿刺器材、球囊導(dǎo)管、覆膜支架、裸支架等。

1.2方法

1.2.1TIPS操作方法穿刺右頸內(nèi)靜脈置入COOKTIPS專用鞘，選擇合適肝靜脈分支進(jìn)行肝內(nèi)門靜脈屬支穿刺，穿刺成功后置入造影導(dǎo)管進(jìn)行門靜脈造影、測(cè)壓。經(jīng)球囊導(dǎo)管擴(kuò)張肝靜脈和門靜脈之間通道，依次放入覆膜支架、裸支架。通道建立后再次造影評(píng)估引流道通暢度并測(cè)壓。

1.2.2抗凝治療10例患者術(shù)后皮下注射LMWH（商品名：博璞青，天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)不祥）6 000 U，每12小時(shí)或每8小時(shí)1次；1周后加用CHS（商品名：泰嘉，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)不祥）50 mg口服，每天1次，以上抗凝方案治療3 d后停用LMWH，長(zhǎng)期口服CHS，定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血小板計(jì)數(shù)（Plt）、門靜脈彩色多普勒超聲（彩超）等指標(biāo)，根據(jù)監(jiān)測(cè)指標(biāo)調(diào)整抗凝藥物劑量、頻次及持續(xù)時(shí)間。

1.2.3觀察指標(biāo)10例患者術(shù)后定期進(jìn)行門靜脈彩超檢查分流道支架血流流速、血流方向、血流通暢度，同時(shí)監(jiān)測(cè)PT、INR、Plt等，若監(jiān)測(cè)指標(biāo)提示分流道內(nèi)部異?？蛇M(jìn)行血管造影檢查，以明確是否進(jìn)行分流道球囊擴(kuò)張或再次置入支架，必要時(shí)更換抗凝藥物。

1.2.4分流道異常定義按趙洪偉等［1］提出的標(biāo)準(zhǔn)。（1）分流道閉塞：分流道內(nèi)無(wú)血流通過(guò)。（2）分流道狹窄：①超聲檢查提示分流道內(nèi)血流通過(guò)緩慢或速度增快；②超聲或CT檢查提示分流道內(nèi)血栓形成或組織增生，但仍有血流通過(guò)；③上消化道造影或胃鏡檢查提示食管胃底靜脈曲張較術(shù)前加重；④患者再次出現(xiàn)消化道出血和頑固性腹水癥狀；⑤血管造影檢查提示分流道內(nèi)狹窄。

1.2.5隨訪10例患者均隨訪3個(gè)月以上。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1TIPS前后患者門靜脈直徑及門靜脈壓力比較10例患者手術(shù)均成功，TIPS后患者門靜脈直徑、門靜脈壓力均較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。術(shù)后患者癥狀、體征均得到不同程度改善，如難治性腹水逐漸消失、消化道出血停止、飲食狀況改善等。

2.2抗凝治療前后分流道通暢率比較抗凝治療前后平均門靜脈直徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.231，P＞0.05）；抗凝治療后下腔靜脈通道支架血流流速大于抗凝治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.330，P＜0.01）。見表2。

表1　TIPS前后患者門靜脈直徑及門靜脈壓力比較（±s，n=10）

表1　TIPS前后患者門靜脈直徑及門靜脈壓力比較（±s，n=10）

注：1 cm H2O=0.098 kPa。

項(xiàng)目門靜脈直徑（m m）門靜脈壓力（c m H2O）術(shù)前　術(shù)后t P 1 6 . 3 0 ± 3 . 9 6 3 8 . 1 7 ± 6 . 9 8 1 4 . 0 7 ± 3 . 3 0 2 7 . 8 1 ± 7 . 7 9 3 . 3 7 1 6 . 4 7 8 ＜0 . 0 1 ＜0 . 0 1

表2　抗凝前后分流道通暢率比較（±s，%，n=10）

表2　抗凝前后分流道通暢率比較（±s，%，n=10）

項(xiàng)目門靜脈直徑支架血流流速抗凝治療前　抗凝治療后　P t 1 4 . 0 7 ± 3 . 3 0 7 6 . 2 2 ± 4 7 . 9 6 1 4 . 2 0 ± 2 . 8 2 1 0 7 . 2 0 ± 5 3 . 1 3 0 . 2 3 1 3 . 3 3 0 ＞0 . 0 5 ＜0 . 0 1

3　討　論

我國(guó)是肝病大國(guó)，終末期肝病包括肝硬化、肝癌等，給個(gè)人、家庭，甚至國(guó)家均造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)，肝硬化失代償期主要表現(xiàn)為肝功能異常和門靜脈高壓癥，門靜脈高壓癥所致的并發(fā)癥以上消化道出血和難治性腹水為主，療效差、病死率較高，主要治療方案以藥物、內(nèi)鏡、介入、手術(shù)治療和肝移植為主。目前，TIPS是治療門靜脈高壓癥及其并發(fā)癥的微創(chuàng)介入手術(shù)，尤其是在食管胃底靜脈曲張破裂大出血治療方面優(yōu)于內(nèi)鏡和藥物治療［2］，避免了開腹手術(shù)創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢等弊端，但由于多種原因，TIPS后分流道狹窄和阻塞發(fā)生率較高，影響了該手術(shù)的中、遠(yuǎn)期療效。分流道狹窄或閉塞患者中12%～25%可再發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血，由此可見，抗凝藥物在預(yù)防和治療TIPS后分流道異常具有至關(guān)重要的作用，但目前國(guó)內(nèi)外抗凝治療指南中并未明確提出如何在TIPS后選擇合適的抗凝藥物，因此，TIPS后分流道狹窄和阻塞已成為未來(lái)亟待解決的難題。

TIPS后分流道異常是由于術(shù)后支架血栓形成、分流道狹窄、阻塞導(dǎo)致TIPS前的門靜脈高壓相關(guān)癥狀再次出現(xiàn)，相關(guān)研究表明，其判斷標(biāo)準(zhǔn)以支架狹窄度約50%最為常用［3］。TIPS后不同時(shí)期分流道異常影響因素各有差異。（1）影響早期分流道異常的主要因素：①TIPS中穿刺過(guò)程對(duì)血管組織、肝組織等造成創(chuàng)傷，啟動(dòng)外源性凝血過(guò)程；②植入的支架為異物，激活內(nèi)源性凝血過(guò)程；③植入的支架展開不全、支架釋放后扭曲成角［4］、膽汁外漏等致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。（2）影響中、晚期分流道異常的主要因素為分流道內(nèi)假性內(nèi)膜過(guò)度增生［5］和肝組織長(zhǎng)入支架內(nèi)。根據(jù)不同時(shí)期影響分流道異常的不同因素選擇適合的治療方案，在保持分流道通暢中具有至關(guān)重要的作用。

常見抗凝藥物：（1）肝素類，LMWH通過(guò)增加抗凝血酶活性加速對(duì)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ的滅活作用，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物。有研究證實(shí)，LMWH用于肝硬化患者抗凝作用更強(qiáng)，該作用可能與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)［6-7］。因此，有肝硬化基礎(chǔ)的患者行TIPS后應(yīng)用LMWH抗凝治療時(shí)需酌情減量，常以抗Ⅹa因子活性檢測(cè)調(diào)整其用量［8］。（2）維生素K拮抗劑，華法林是長(zhǎng)期抗凝治療方案的主要應(yīng)用藥物，血漿半衰期達(dá)37h，其作用原理是阻礙依賴維生素K凝血因子（Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子）對(duì)維生素K的利用而達(dá)到抗凝目的。Eldorry等［9］研究表明，TIPS后應(yīng)用LMWH 24 h后口服華法林，定期監(jiān)測(cè)INR，并控制在2.0～3.0。應(yīng)用華法林最常見的不良反應(yīng)為鼻衄、牙齦出血等，可導(dǎo)致INR延長(zhǎng)，但肝硬化患者PT、INR常會(huì)延長(zhǎng)，因此，對(duì)嚴(yán)重肝病患者是否將PT、INR作為調(diào)整華法林劑量的參考指標(biāo)值得進(jìn)一步研究。（3）抗血小板藥物，①阿司匹林主要使血小板環(huán)氧化酶乙?；种骗h(huán)內(nèi)過(guò)氧化物的形成，從而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷A2的途徑，繼而達(dá)到抑制血小板聚集的目的。國(guó)內(nèi)有研究表明，TIPS前行外科脾切除術(shù)或脾動(dòng)脈部分栓塞后Plt均高于正常值，阿司匹林具有很好的抑制血小板聚集的作用，但對(duì)未行脾切除術(shù)的肝硬化患者，且TIPS后中、遠(yuǎn)期影響分流道異常的主要因素是分流道內(nèi)假性內(nèi)膜過(guò)度增生和肝組織長(zhǎng)入支架內(nèi)，阿司匹林抑制血小板聚集作用療效受到一定限制［1］。此外，肝硬化失代償期患者常合并門脈高壓性胃病、食管胃底靜脈曲張等，TIPS后患者長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林抗凝治療易致胃黏膜損傷，引起胃潰瘍及胃出血，但相關(guān)研究表明，抗凝治療與肝硬化患者消化道出血率及病死率無(wú)關(guān)［10］。②氯吡格雷的作用機(jī)制是選擇性地抑制腺苷二磷酸（ADP）與血小板受體的結(jié)合及抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白復(fù)合物（GPⅡh/Ⅲa）的活化而抑制血小板聚集。Siewert等［11］和James等［12］認(rèn)為，TIPS后應(yīng)用氯吡格雷預(yù)防分流道異常臨床療效較好。TIPS后可通過(guò)血小板功能檢測(cè)合理選擇阿司匹林和氯吡格雷抗凝治療：若ADP通路抑制率小于30%，提示氯吡格雷、普拉格雷等ADP受體抑制劑療效不足；若花生四烯酸通路抑制率小于50%，提示阿司匹林的抗血小板作用不足。

由于肝硬化失代償期患者肝功能減退、脾功能亢進(jìn)引起血小板減少、纖溶亢進(jìn)、凝血功能紊亂等導(dǎo)致機(jī)體處于低凝狀態(tài)，然而近年來(lái)相關(guān)研究表明，血栓性并發(fā)癥在嚴(yán)重肝病患者中的患病率明顯增加［13］。因此，肝硬化患者出、凝血功能紊亂等對(duì)抗凝藥物的選擇、劑量、用藥時(shí)間、監(jiān)測(cè)指標(biāo)均有影響。通常情況下，TIPS后應(yīng)隨訪門靜脈彩超，測(cè)量門靜脈直徑及支架血流速度，因影響門靜脈直徑因素較多，故采用支架血流速度判定是否需要應(yīng)用抗凝藥物，若支架血流流速小于80 cm/s則需加用抗凝藥物，目前，TIPS后抗凝方案為L(zhǎng)MWH聯(lián)合CHS、LMWH聯(lián)合阿司匹林、LMWH聯(lián)合華法林等。

本研究結(jié)果表明，TIPS后采用LMWH聯(lián)合CHS抗凝方案預(yù)防和治療TIPS后分流道異常具有明顯效果，能提高該術(shù)近、中期臨床療效。但本研究納入病例數(shù)較少，尚需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本研究及遠(yuǎn)期隨訪。

［1］ 趙洪偉，劉福全，岳振東，等.抗凝藥物在預(yù)防TIPSS術(shù)后分流道狹窄治療中的臨床應(yīng)用和選擇［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（8）：1365-1367.

［2］ Luca A，D′Amico G，La Galla R，et al.TIPS for prevention of recurrent bleeding in patients with cirrhosis：meta-analysis of randomized clinical trials［J］.Radiology，1999，212（2）：411-421.

［3］Bureau C，Garcia-Pagan JC，Otal P，et al.Improved clinical outcome using polytetrafluoroethylene-coated stents for TIPS：results of a randomized study［J］.Gastroenterology，2004，126（2）：469-475.

［4］Menzel J，Vestring T，F(xiàn)oerster EC，et al.Arterio-biliary fistula after transjugular intrahepatic portosystemic shunt：a life-threatening complication of the new technique for therapy of portal hypertension［J］.Z Gastroenterol，1995，33（5）：255-259.

［5］ Cura M，Cura A，Suri R，et al.Causes of TIPS dysfunction［J］.AJR Am J Roentgenol，2008，191（6）：1751-1757.

［6］ Senzolo M，Rodriguez-Castro KI，Rossetto V，et al.Increased anticoagulant response to low-molecular-weight heparin in plasma from patients with advanced cirrhosis［J］.J Thromb Haemost，2012，10（9）：1823-1829.

［7］Basili S，Raparelli V，Violi F.The coagulopathy of chronic liver disease：is there a causal relationship with bleeding？Yes［J］.Eur J Intern Med，2010，21（2）：62-64.

［8］Bechmann LP，Sichau M，Wichert M，et al.Low-molecular-weight heparin in patients with advanced cirrhosis［J］.Liver Int，2011，31（1）：75-82.

［9］Eldorry A，Barakat E，Abdella H，et al.Outcome of non surgical hepatic decompression procedures in Egyptian patients with Budd-Chiari［J］.World J Gastroenterol，2011，17（7）：906-913.

［10］Intagliata NM，Henry ZH，Shah N，et al.Prophylactic anticoagulation for venous thromboembolism in hospitalized cirrhosis patients is not associated with high rates of gastrointestinal bleeding［J］.Liver Int，2014，34（1）：26-32.

［11］Siewert E，Salzmann J，Purucker E，et al.Recurrent thrombotic occlusion of a transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt due to activated protein C resistance［J］.World J Gastroenterol，2005，11（32）：5064-5067.

［12］James K，Bertoja E，O′Beirne J，et al.Use of thromboelastography Platelet Mapping to monitor antithrombotic therapy in a patient with Budd-Chiari syndrome［J］.Liver Transpl，2010，16（1）：38-41.

［13］Ponziani FR，Zocco MA，Garcovich M，et al.What we should know about portal vein thrombosis in cirrhotic patients：a changing perspective［J］. World J Gastroenterol，2012，18（36）：5012-5020.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.13.039

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1009-5519（2016）13-2061-03

△，E-mail：shitongdong@cqmu.edu.cn。

（2016-02-17）