鼠神經(jīng)生長因子配合甲鈷胺對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清維生素B12水平及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響

張冬迅，胡艷云，尹　超

(河北省保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000)

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鼠神經(jīng)生長因子配合甲鈷胺對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清維生素B12水平及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響

張冬迅，胡艷云，尹超

(河北省保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000)

目的觀察鼠神經(jīng)生長因子配合甲鈷胺對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清維生素B12(VitB12)水平及神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)的影響。方法選取96例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各48例，對照組在常規(guī)糖尿病治療的基礎(chǔ)上給予甲鈷胺治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上配合鼠神經(jīng)生長因子進(jìn)行治療，觀察2組療效及對VitB12水平及NCV的影響。結(jié)果觀察組癥狀改善率明顯高于對照組(P<0.05)。治療前2組患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較無顯著差異(P均>0.05)，治療后均明顯增加，組內(nèi)比較差異顯著(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P均<0.05)。治療后2組VitB12水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，觀察組升高幅度明顯高于對照組(P<0.05)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論鼠神經(jīng)生長因子配合甲鈷胺治療療效確切，不良反應(yīng)少，可在臨床進(jìn)一步推廣。

鼠神經(jīng)生長因子；甲鈷胺；糖尿病周圍神經(jīng)病變；血清維生素B12；神經(jīng)傳導(dǎo)速度

糖尿病患者常并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)就是其常見的慢性并發(fā)癥之一。據(jù)悉，糖尿病患者確診10年內(nèi)，有至少60%的患者有不同程度神經(jīng)病變發(fā)生[1]。作為糖尿病常見的復(fù)雜并發(fā)癥，DPN常侵犯自主神經(jīng)、運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)，所以也是糖尿病足潰瘍、截肢、壞疽的主要危險因素。DPN病理表現(xiàn)為神經(jīng)纖維階段脫髓鞘，軸突再生能力降低；發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但與高血糖引起的氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、血管損傷及代謝功能紊亂等密切相關(guān)[2]。為使DPN臨床治療有更滿意的效果，本研究以48例DPN患者為例，采用鼠神經(jīng)生長因子配合甲鈷胺進(jìn)行治療，效果顯著，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2015年2—10月在我院進(jìn)行治療的96例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各48例，其中觀察組男26例，女22例；年齡46～77(61.76±10.43)歲；糖尿病病程7～22(14.38±4.95)年；DPN病程3～11(7.20±3.16)年。對照組男23例，女25例；年齡48～79(62.30±10.13)歲；糖尿病病程6～21(13.96±5.11)年；DPN病程2～10(6.88±3.01)年。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國糖尿病協(xié)會糖尿病完全

指南[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①空腹血糖≥7 mmol/L；②服糖后(耐糖量檢測)2 h血糖≥11.1 mmol/L；③具有多食、多飲、多尿及身體消瘦等體征，隨機(jī)血糖檢測≥11.1 mmol/L。病癥符合以上診斷中任何一條即可確診。

1.2.2DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2008年美國神經(jīng)病學(xué)會與糖尿病學(xué)會中San Antonie的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①有明確糖尿病史；②有運動神經(jīng)及肢體遠(yuǎn)端感覺異常表現(xiàn)，初期多為肢體末端灼燒感、蟻行感、感覺麻木或肢端皮溫降低等癥狀，后期進(jìn)展為刀割樣、閃電樣或灼燒樣疼痛，肌力減弱，且夜間尤為明顯；③實驗室檢查肌電圖顯示運動或感覺神經(jīng)傳導(dǎo)變慢；④明顯體征為跟腱反射減退或消失，深淺感覺減退或消失。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述糖尿病和DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡46～79歲；③糖尿病病程≥6年；④簽署研究知情書表示愿意參加本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重動靜脈血管病變、腦梗死、干燥綜合征神經(jīng)病變、格林-巴利綜合征及頸腰椎病變等；②有感染多發(fā)性神經(jīng)炎、藥物中毒、外周血管疾病或遺傳等原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變者；③腎功能不全引起代謝毒物質(zhì)造成神經(jīng)損傷者；④1個月內(nèi)有甲鈷胺或硫酸鋅等影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度及神經(jīng)癥狀藥物者；⑤有心肝腎等嚴(yán)重原發(fā)疾病或結(jié)締組織疾病、腫瘤等；⑥臨床資料不全者。

1.4治療方法所有患者治療前均在遵循糖尿病飲食的基礎(chǔ)上皮下注射胰島素，口服降糖藥物，并隨時調(diào)節(jié)藥劑量，血糖控制在空腹5～8 mmol/L，并每日進(jìn)行監(jiān)測。對照組在上述治療的基礎(chǔ)上給予甲鈷胺膠囊(規(guī)格：0.5 mg，國藥準(zhǔn)字H20070137，福建華海藥業(yè)有限公司)0.5 mg/次口服，3次/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予鼠神經(jīng)生長因子(規(guī)格：20 μg，國藥準(zhǔn)字S20060051，武漢海特生物制藥股份有限公司)肌肉注射，20 g/次，1次/d。2組患者均連續(xù)治療4周。

1.5觀察指標(biāo)觀察2組治療后血清維生素B12(VitB12)水平、神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。①VitB12測定：2組患者均晨起空腹取靜脈血2 mL，置于肝素鈉抗凝管，水平離心機(jī)分離血清，2 000 r/min，10 min，留取血清，采用微粒子酶聯(lián)免疫分析法進(jìn)行VitB12水平測定。②神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)測定：采用肌電圖儀進(jìn)行主側(cè)肢體的正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測定。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照美國糖尿病協(xié)會糖尿病完全指南：顯著改善：DPN不適癥狀消失或徹底治愈，腱反射好轉(zhuǎn)或完全恢復(fù)，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度提升≥5 m/s；改善：不適癥狀有一定改善，腱反射好轉(zhuǎn)，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度提升<5 m/s；無效：DPN不適癥狀無改善，腱反射無變化，肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度無提升。改善率為顯著改善與改善例數(shù)之和與總例數(shù)之比。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法運用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料均用卡方(2)檢驗，用例(%)表示，等級比較采用秩和檢驗；組間和組內(nèi)比較時，若計量資料符合正態(tài)分布則用t檢驗，采用±s表示，檢驗結(jié)果均以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組患者治療效果比較觀察組改善率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　2組患者治療效果比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較治療前2組患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較無顯著差異(P均>0.05)，治療后均明顯增加，組內(nèi)比較差異顯著(P<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2　2組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.32組治療前后Vit B12水平比較治療后2組Vit B12水平均較治療前明顯升高(P均<0.05)，觀察組升高幅度明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3　2組治療前后VitB12水平比較

DPN是均有多種臨床表現(xiàn)的常見糖尿病慢性并發(fā)癥，主要是在高血糖刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生、毛細(xì)血管基底膜增厚，進(jìn)而透明變性糖蛋白沉積導(dǎo)致管腔狹窄，紅細(xì)胞變形及攜氧能力下降，血黏度增加，使周圍神經(jīng)循環(huán)灌注，組織缺氧缺血，引起周圍神經(jīng)細(xì)胞鞘膜發(fā)生斷裂、水腫變性、軸變纖維化等臨床病理癥狀[5]。該病可累及自主神經(jīng)、運動神經(jīng)以及感覺神經(jīng)。發(fā)病時感覺神經(jīng)受累初現(xiàn)，主要表現(xiàn)為陽性癥狀(如感覺減退、麻木、灼燒以及疼痛等)、陰性癥狀(如腱反射、振動覺、觸壓覺、溫度覺及痛覺喪失等)、運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重威脅糖尿病患者的生命及生活質(zhì)量。DPN主要病理為高血糖，但是與該病相關(guān)的代謝紊亂及各種病理變化的確切機(jī)制臨床尚不明確[6]。目前主要認(rèn)為DPN病理與糖尿病患者體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂肪和糖代謝紊亂及微血管病變有關(guān)，其他因素包括自身免疫功能、自由基產(chǎn)生增多、氧化壓力增高以及神經(jīng)生長因子減少等[7]。

2.4不良反應(yīng)2組患者均未有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組有4例出現(xiàn)注射部位或側(cè)下肢疼痛，經(jīng)口服鎮(zhèn)痛劑及熱敷后，不再疼痛并繼續(xù)接受治療。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=2.348，P=0.126)。

3　討　　論

針對以上不同的發(fā)病機(jī)制，臨床治療該病的藥物大致分為以下幾類：①擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)類藥物。該類藥物能抵抗血小板聚集、降低血黏度、擴(kuò)張血管，是免疫復(fù)合物和血栓A2的形成降低，進(jìn)而增加Na+，K+-ATP酶的活性，改善組織血液供應(yīng)，使紅細(xì)胞變形能力及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)肌醇的含量增加，以改善微循環(huán)，增加神經(jīng)內(nèi)膜血流量，達(dá)到改善運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度及神經(jīng)營養(yǎng)的目的。如前列地爾，國內(nèi)有部分學(xué)者對前列地爾治療DPN的療效進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)[8-9]，前列地爾能顯著改善DPN患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，減輕其臨床癥狀。②調(diào)節(jié)神經(jīng)代謝，修復(fù)神經(jīng)的藥物。該類藥物首選甲鈷胺，該藥既可以在高半胱氨酸合成蛋氨酸的過程中發(fā)揮輔酶作用，使軸索結(jié)構(gòu)蛋白輸送正?；靡赞D(zhuǎn)換，軸突受損區(qū)域再生，還可以使該蛋氨酸合成酶的活性提高，促進(jìn)卵磷脂的合成進(jìn)而修復(fù)損傷的髓鞘，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。除此之外，甲鈷胺還能夠抑制神經(jīng)組織異常興奮傳導(dǎo)[10]。③醛糖還原酶抑制劑。④鈣抗結(jié)劑。由上可知目前臨床治療DPN的藥物有很多，且經(jīng)各方驗證均有一定的療效，但為使各項藥物發(fā)揮出更好的治療效果，本研究認(rèn)為綜合治療是最佳途徑。本研究在對患者進(jìn)行常規(guī)血糖控制的基礎(chǔ)上，采用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺進(jìn)行DPN治療，療效顯著。

鼠神經(jīng)生長因子是從小鼠頜下腺中提取出的神經(jīng)生長因子，也是目前臨床研究最清楚且發(fā)現(xiàn)最早的一類神經(jīng)生長因子，具有促進(jìn)外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)元存活、生長、分化及再生的作用，臨床常用于治療各種原因?qū)е碌闹車窠?jīng)損傷。鼠神經(jīng)生長因子的作用機(jī)制包括：①保護(hù)和營養(yǎng)神經(jīng)。神經(jīng)生長因子是機(jī)體內(nèi)神經(jīng)元生長及存活的必備物質(zhì)，鼠神經(jīng)生長因子能有效抑制各種神經(jīng)損傷導(dǎo)致的神經(jīng)元壞死或凋亡，并保護(hù)神經(jīng)元，使繼發(fā)性損傷減少，促進(jìn)損傷部位的修復(fù)[11]。②促進(jìn)再生周圍神經(jīng)血管和毛細(xì)血管的生成。③改變膽囊收縮素的水平，使阿片類受體的敏感性增加，進(jìn)而起到鎮(zhèn)痛的作用[12]。本研究采用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺對DPN患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，觀察組患者正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度及腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較單純使用甲鈷胺的對照組明顯增加，說明2種藥物聯(lián)合使用療效優(yōu)于單純使用甲鈷胺。

維生素B12廣泛存在于各類食品當(dāng)中，正常情況下很少缺乏，但是糖尿病患者因消化吸收功能紊亂，無法正常獲取機(jī)體所需VitB12，極易導(dǎo)致VitB12缺乏。柴輝[13]研究血清VitB12對DPN的療效，提示糖尿病病程越長，機(jī)體內(nèi)VitB12下降者DPN發(fā)病率升高。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者VitB12水平均有升高，且觀察組上升幅度明顯高于對照組，由此可見，鼠神經(jīng)生長因子配合甲鈷胺進(jìn)行治療療效顯著。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長因子配合甲鈷胺治療DPN能有效提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)周圍神經(jīng)病變的恢復(fù)，療效顯著且安全性好，值得臨床推廣使用。

[1]施君,張文川.糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2012,32(1):116-119

[2]顏斌.ɑ-硫辛酸聯(lián)合依帕司他治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效評價[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志,2015,43(2):169-171；216

[3]美國糖尿病協(xié)會，朱斌.美國糖尿病協(xié)會糖尿病完全指南(第5版)[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社,2014:10

[4]American Diabetes Association,American Academy of Neurology.Consensus tatement Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy[J].Diabetes Care,2008,11(7):592-597

[5]武衡,黃開亮,湯顯靖.彌可保聯(lián)合前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變[J].南華大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2009,37(6):696-698

[6]盧偉,馮興中.糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理機(jī)制與毒的關(guān)系探討[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2012,35(4):237-238

[7]王國鳳,徐寧,尹冬,等.糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷和治療新進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(15):1661-1663；1667

[8]嚴(yán)金玲,嚴(yán)文華,李斌.糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物治療進(jìn)展[J].中國藥房,2011,22(46):4402-4405

[9]李穎,李剛,馮波.糖尿病周圍神經(jīng)病變的診治進(jìn)展[J].中國糖尿病雜志,2013,21(9):769-772

[10] 宗海軍,唐梅.甲鈷胺聯(lián)合加巴噴丁或普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變療效的比較[J].中國糖尿病雜志,2014,22(3):210-212

[11] 王宏濤,張會欣,趙韶華,等.糖尿病周圍神經(jīng)病變小鼠神經(jīng)生長因子及其受體的變化及周絡(luò)通膠囊的干預(yù)作用[J].時珍國醫(yī)國藥,2013,24(3):547-549

[12] 官常榮,朱英標(biāo),丁莉,等.鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2014,30(10):892-894；900

[13] 柴輝.甲基維生素B_(12)聯(lián)合前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2012,15(3):81-82

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.16.032

R587.1

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1008-8849(2016)16-1799-03

2015-11-25