垂體巨腺瘤17例臨床病理分析

曹芳芹，楊勝利

（渭南市婦幼保健院，陜西 渭南714000）

垂體巨腺瘤17例臨床病理分析

曹芳芹，楊勝利

（渭南市婦幼保健院，陜西 渭南714000）

目的 探討垂體巨腺瘤的臨床與病理特點。方法 回顧性分析17例垂體巨腺瘤患者的臨床資料。對17例垂體巨腺瘤進(jìn)行臨床、組織病理學(xué)和免疫組化染色（NES、CgA、Syn、Prolactin、HGH、LH、FSH、ACTH、Ki67等）。結(jié)果 17例垂體巨腺瘤臨床癥狀以視力下降、頭暈頭痛為主。鏡下瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，16例行免疫組化染色，免疫組織化學(xué)染色激素10例陽性。結(jié)論 雖然垂體巨腺瘤的組織學(xué)形態(tài)呈多樣性，但由于免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果與患者的臨床表現(xiàn)密切相關(guān).因此可根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果對其進(jìn)行功能性分類、研究，并指導(dǎo)臨床治療。

垂體巨腺瘤；診斷；免疫組織化學(xué)

垂體腺瘤是顱內(nèi)常見腫瘤之一，其發(fā)生率居于顱內(nèi)腫瘤第3位，僅次于膠質(zhì)瘤和腦膜瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的10%～15%。垂體腫瘤的放射學(xué)分類中直徑大于4cm的腫瘤稱為巨大腺瘤，但相當(dāng)少見。翻閱以往文獻(xiàn)，垂體巨腺瘤方面的研究少之有少。有研究［1］認(rèn)為＞4cm的巨腺瘤100%有侵襲性。侵襲性垂體腺瘤由于手術(shù)較難完全切除，術(shù)后易復(fù)發(fā)，成為困擾神經(jīng)外科的難題之一。如能將病理組織學(xué)形態(tài)及相應(yīng)免疫組織化學(xué)指標(biāo)檢測相結(jié)合，將該類腫瘤與良性垂體腺瘤區(qū)分出來，將為臨床醫(yī)師進(jìn)行及時合理的治療提供有利條件。

1　材料與方法

17例取自2013年4月至2014年10月西安某醫(yī)院病理科存檔資料，均為本院手術(shù)病例。本院病例標(biāo)本全部經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切片厚5μm，HE染色，光鏡觀察，采用SP法免疫組化染色進(jìn)行了催乳素（prolactin，PRL）、生長激素 （growth hormone，hGH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropin，ACTH）、促 黃 體 生 成 激 素（1uteinizing hormone，LH）、甲狀腺刺激激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、卵泡刺激素（follice stimulating hormone，F(xiàn)SH）染色、Ki-67（克隆MIB-1）第一抗體均為單克隆抗體。單克隆抗體均購自福州邁新公司，DAB顯色蘇木素復(fù)染。用已知的中等程度陽性片作陽性對照；PBS取代第一抗體作為陰性對照。以腫瘤胞漿或胞核染成棕黃色為陽性。

2　結(jié)果

2.1臨床特征本組男6例，女11例，年齡17～68歲，平均年齡50.11歲，其中6例僅視力下降，5例視力下降并頭痛，2例頭暈頭痛，2例視力下降并肢端肥大，1例肢端肥大，1例視力下降并閉經(jīng)，1例無癥狀。其中3例為復(fù)發(fā)病例（2例已行1次手術(shù)，1例已行2次手術(shù)）。實驗室檢查：3例泌乳素增高，3例ACTH增高，2例生長激素增高，1例生長激素加促腎上腺皮質(zhì)激素增高，1例泌乳素及促腎上腺皮質(zhì)激素增高，1例ACTH降低，其余5例激素系列正常。

2.2影像學(xué)資料影像學(xué)上具有以下征象時提示垂體腺瘤有侵襲性生長的傾向：垂體腺瘤突破鞍底，向蝶竇內(nèi)突出；海綿竇正常形態(tài)消失，邊緣向外膨隆，早期增強(qiáng)掃描呈現(xiàn)腫瘤信號強(qiáng)化，為海綿竇受侵犯的表現(xiàn)；當(dāng)被包繞的頸內(nèi)動脈管徑縮小變窄或頸內(nèi)動脈分支受累，當(dāng)竇內(nèi)頸動脈包裹程度＞66%時，侵襲的陽性預(yù)測率為100%。目前，MRI已經(jīng)成為評價垂體腫瘤最好的顯像方法［2］。因此，我們可依據(jù)腫瘤的MRI影像學(xué)特點，對侵襲性垂體腺瘤作出初步診斷［3］。本組17例均為MRI、顱腦CTA證實為垂體巨腺瘤，影像學(xué)體積最大為34mm×32mm×45mm。其中9例為侵襲性。

2.3病理檢查

2.3.1肉眼觀腫瘤大小腫瘤大小0.2cm×0.1cm× 0.1cm～2.5cm×2.5cm×1cm，多為小組織或碎組織，質(zhì)軟，呈紫紅色或淡粉色

2.3.217例腺瘤細(xì)胞形態(tài)較一致。瘤細(xì)胞圓形或多角形，大小均勻，核分裂象罕見，排列成片狀、條索狀、假腺樣或乳頭狀。間質(zhì)纖細(xì)，血管豐富。17例中15例（15/17，88.24%）可見嫌色細(xì)胞，1例混有嗜酸細(xì)胞，1例為嗜堿性細(xì)胞，垂體腺瘤形態(tài)變化很大，瘤細(xì)胞可密集彌漫排列成片，或呈竇樣結(jié)構(gòu)、腺腔結(jié)構(gòu)和乳頭狀結(jié)構(gòu)。多數(shù)垂體腺瘤的瘤細(xì)胞大小一致，核網(wǎng)，染色質(zhì)纖細(xì)呈點狀，核仁不明顯，少數(shù)垂體腺瘤的瘤細(xì)胞大小不一，核輕度異型，個別可見核分裂相，有時可見砂礫體形成。

表1　17例垂體巨腺瘤的臨床特征

圍1瘤細(xì)胞排列呈腺樣結(jié)構(gòu)。細(xì)胞索之間血鼻擴(kuò)張充血（HE× 100）

圖2　細(xì)胞大小不一，可見核分裂相（HE×200）

圖3　瘤細(xì)胞間可見散在砂礫體（HE×200）

圖4　PRL腺囊瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)棕黃色顆粒位于核旁一側(cè)，呈新月體狀（免疫組織化學(xué)染色×400）

2.4免疫表型特點根據(jù)免疫組織化學(xué)染色結(jié)果并結(jié)合臨床癥狀，對垂體腺瘤進(jìn)行分類。陽性依據(jù)是25%以上的瘤細(xì)胞核周（胞質(zhì)內(nèi)）出現(xiàn)棕黃色顆粒，少數(shù)散在瘤細(xì)胞或僅邊緣瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒仍被視作陰性。除1例未做免疫組化外，16例NSE/CgA/Syn均陽性，其中4例FSH陽性，3例Prolanctin陽性，1例ACTH陽性，1例GH、ACTH陽性，1例HGH、ACTH陽性，6例陰性。17例中11例ki-67（1%～3%）陽性，4例ki-67（5%）陽性，其余均為陰性。

2.5分類⑴PRL型腺瘤：共3例，男1例+女2例。其中男性1例表現(xiàn)為視力減退，2例女性表現(xiàn)為閉經(jīng)、視力減退。⑵GH型腺瘤：未檢見。⑶ACTH型腺瘤：共2例，女2例，男0例。1例患者臨床表現(xiàn)視力減退及肢端肥大，另外例為復(fù)發(fā)病例，表現(xiàn)為視力減退。⑷FSH型腺瘤：共4例，均為女性。其中2例患者臨床上以視力下降為主要癥狀。1例表現(xiàn)為頭暈頭痛，1例無臨床表現(xiàn)。⑸雙激素腺瘤：17例垂體腺瘤中，免疫組織化學(xué)染色顯示2種激素陽性者共1例，為男性，17歲。臨床表現(xiàn)為視力下降伴頭痛。免疫組織化學(xué)染色顯示GH和ACTH均為陽性。⑹多激素腺瘤：未檢見。⑺無功能性腺瘤：6種激素免疫組織化學(xué)染色全部陰性，歸為無功能性腺瘤，共檢出6例，男4例，女2例?；颊叩哪挲g往往偏大，＞50歲者有5例。5例臨床僅表現(xiàn)為視力下降、頭痛等癥狀，1例表現(xiàn)為肢端肥大。

2.6術(shù)式及隨訪8例行幕上腫瘤切除術(shù)，9例行經(jīng)鼻蝶垂體瘤切除術(shù)，術(shù)中見三例見瘤卒中，3例瘤組織行全切術(shù)，14例行大部分切除術(shù)，術(shù)后9例行伽瑪?shù)吨委煟?例拒絕伽瑪?shù)吨委煟?例術(shù)后放棄治療。術(shù)后12～24個月隨訪，1例復(fù)發(fā)，2例死亡，其余14例健在。

3　討論

絕大多數(shù)的垂體腺瘤均為良性腫瘤［4，5］，但由于垂體的特殊位置和重要的內(nèi)分泌功能，給患者造成嚴(yán)重的影響。垂體巨腺瘤由于體積大，可以呈侵襲性生長，可侵犯鞍底、硬腦膜、海綿竇和顱骨等周圍正常組織，稱為侵襲性垂體腺瘤。目前常規(guī)病理學(xué)檢查難以區(qū)分。隨著神經(jīng)影像學(xué)、顯微神經(jīng)外科學(xué)等學(xué)科的不斷進(jìn)步，垂體腺瘤的診療有了長足的進(jìn)步，然而對侵襲性垂體腺瘤的治療仍存在較大困難。本研究中年齡17～68歲，平均51.1歲，顯示腫瘤好發(fā)于青壯年。

3.1臨床特征本組年齡跨度大，年齡為17～68歲。男：女性別比為6：11，女性多見。垂體腺瘤的傳統(tǒng)分類以組織化學(xué)為依據(jù)、分為嗜堿性、嗜酸性和嫌色性。此分類不能提供功能和預(yù)后方面的信息。采用免疫組織化學(xué)檢測方法能對垂體腺瘤進(jìn)行功能分類?？稍谛螒B(tài)學(xué)上證實和評價垂體腺瘤中的激素產(chǎn)物.反映臨床癥狀與病理學(xué)診斷的密切關(guān)系，較好地做到形態(tài)與功能的結(jié)合。全面的功能分類以形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)結(jié)合更為正確。

本組17例中無功能性腺瘤占37.5%，以視力下降等視神經(jīng)壓迫表現(xiàn)為主要癥狀，而沒有因相應(yīng)的激素分泌過多所致的臨床表現(xiàn)。無功能性腺瘤患者在臨床上缺乏各種激素癥狀，早期不易被發(fā)現(xiàn).當(dāng)腫瘤增大壓迫到神經(jīng)，進(jìn)而出現(xiàn)各種神經(jīng)癥狀時才被發(fā)現(xiàn)。巨腺瘤在局部擴(kuò)展，向上增長，而造成患者視覺異常和頭痛等神經(jīng)壓迫和顱內(nèi)壓增高癥狀。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為任何功能細(xì)胞瘤.均可發(fā)生無功能階段：⑴比如腫瘤分泌產(chǎn)物有生物活性，但分泌量還少，不足以引起臨床癥狀；⑵目前認(rèn)為，促性腺激素瘤一般不具備分泌功能，或其分泌產(chǎn)物沒有分泌活性或變異的促性腺激素分子或其亞基片段，但不會引起相應(yīng)的臨床癥狀［6］；⑶腫瘤分泌產(chǎn)物只有免疫活性，沒有生物活性；（4）瘤細(xì)胞在翻譯水平和高爾基體裝配上的錯誤導(dǎo)致生物活性消失。事實上，已證實無功能瘤中80%應(yīng)歸屬于促性腺激素瘤［7］。按新的診斷依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：“免疫組化沒有任何垂體激素顯色”才是符合的。從流行病學(xué)角度，本組發(fā)生率37.5%，在垂體瘤中居首位，與文獻(xiàn)報告相當(dāng)（29.3%）［8］，常以頭痛、視力下降為首發(fā)癥狀。

有研究發(fā)現(xiàn)［9］：性激素水平的改變，對乳腺疾病特別是乳腺癌的發(fā)生是有著重要作用的。本組10例功能性腺瘤的免疫組織化學(xué)標(biāo)記結(jié)果與其臨床激素分泌癥狀相符率低，占20%：在9例單激素腺瘤 （PRL型腺瘤3例、FSH型腺瘤4例、ACTH腺瘤2例）和1例雙激素腺瘤中，7例無相應(yīng)激素癥狀，僅2例有相應(yīng)激素癥狀產(chǎn)生，本研究中免疫組織化學(xué)染色檢出某一激素陽性的強(qiáng)弱程度與患者表現(xiàn)出的臨床癥狀的輕重?zé)o關(guān).提示患者的臨床癥狀與腫瘤內(nèi)相關(guān)激素陽性細(xì)胞數(shù)的多少無相關(guān)性。

3.3組織學(xué)及免疫組化大多數(shù)垂體巨腺瘤的瘤細(xì)胞大小一致，核圓，無異型性.少數(shù)腺瘤的瘤細(xì)胞可出現(xiàn)異型，可見核仁，甚至可見核分裂相及局部浸潤，但這些都不是診斷惡性的依據(jù)。不少學(xué)者認(rèn)為垂體腺瘤的良惡性更應(yīng)注重其生物學(xué)行為。目前認(rèn)為當(dāng)垂體腺瘤出現(xiàn)硬腦膜和顱骨浸潤時應(yīng)診斷為侵襲性垂體腺瘤，當(dāng)有顱內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔播散或顱外臟器出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶時，才可診斷為垂體腺癌。侵襲性垂體腺瘤和垂體腺癌少見.本組中未檢出。

本組16例免疫組化結(jié)果中11例Ki-17為1-3%陽性，5例為5%。在致瘤因素的作用下基因發(fā)生改變.失去對細(xì)胞的正常調(diào)控.細(xì)胞即呈現(xiàn)持續(xù)分裂與增殖（DNA復(fù)制）。Ki-67抗原表達(dá)可反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的增殖活性。研究表明：侵襲性腺瘤較非侵襲性腺瘤的Ki-67表達(dá)高3倍以上。而垂體癌中只有12%為陽性。Ki-67 LI（標(biāo)記指數(shù)）評估較容易，但以往臨床上對Ki-67 LI提供的有關(guān)腫瘤增殖性的信息重視不夠［10］。在最新WHO分類中，已將Ki-67 LI列為垂體腺瘤具有代表性的預(yù)示標(biāo)記［11］由于免疫組化只反映某一激素有儲存，不一定與該激素合成或釋放增多相關(guān)；有時免疫組化陰性，但血中激素水平升高，因而最好將病理和內(nèi)分泌功能分類結(jié)合，指導(dǎo)臨床診療工作。

3.4鑒別診斷一般垂體巨腺瘤光鏡下都容易診斷，少數(shù)情況下要與下列腫瘤及瘤樣病變鑒別：⑴少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。形態(tài)一致，細(xì)胞胞質(zhì)透明的垂體腺瘤易與之混淆。但少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤好發(fā)于大腦半球，主要位于皮層下白質(zhì)。有叢狀的薄壁血管網(wǎng)。易見散在的鈣化。瘤細(xì)胞為一致的圓形核，有透明核周空暈。⑵中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤。多位于腦室。核周透明。有成片邊界清楚的無細(xì)胞島。免疫組織化學(xué)Syn陽性。超微結(jié)構(gòu)見胞突中致密核心顆粒和透明小囊泡。⑶漿細(xì)胞瘤。垂體瘤細(xì)胞有嗜堿性胞質(zhì)及偏位核時易與之混淆。漿細(xì)胞可有成熟、不成熟或問變性形態(tài)?？梢姺只^成熟的漿細(xì)胞，有核周空暈。免疫組織化學(xué)K或入單克隆表達(dá)。⑷乳頭狀室管膜瘤。乳頭狀垂體腺瘤易與之混淆。室管膜瘤有血管周圍無核區(qū)。免疫組織化學(xué)GFAP陽性。⑸顆粒細(xì)胞瘤。瘤細(xì)胞巢團(tuán)狀分布。核圓，居中，不見核分裂相。胞質(zhì)豐富，嗜酸性顆粒狀。PAS陽性。⑹垂體增生。臨床可出現(xiàn)內(nèi)分泌功能癥狀或無功能性?？蔀閺浡曰蚪Y(jié)節(jié)性增生。垂體腺泡擴(kuò)張，細(xì)胞單一，腺泡周圍纖維網(wǎng)完整。但有時垂體增生難以與腺瘤鑒別。

3.5治療及預(yù)后從本組看，單純術(shù)后復(fù)發(fā)率占12.5%，與文獻(xiàn)報道大致類似。Losa等［12］發(fā)現(xiàn)：放療是防止殘余腫瘤生長最有效的方法。對于巨腺瘤術(shù)后多采用放療，其可延緩腫瘤復(fù)發(fā)。本組17例伽瑪?shù)吨委熉蔬_(dá)52.9%，17例復(fù)發(fā)率5.9%，明顯低于文獻(xiàn)報道［13］。由于隨訪時間短，術(shù)后行伽瑪?shù)墩呶匆姀?fù)發(fā)，有待進(jìn)一步隨訪觀察。

目前尚未發(fā)現(xiàn)垂體瘤的生物學(xué)行為與病理形態(tài)學(xué)之間有相關(guān)性，具有細(xì)胞多形性或異型性的垂體瘤生物學(xué)行為并不一定差。但垂體腺瘤的增殖活性可能與腫瘤的侵襲性與復(fù)發(fā)有相關(guān)性。有人提出伴有高分裂活性間或高Ki-67標(biāo)記指數(shù)（＞3%）的腺瘤應(yīng)視為不典型腺瘤，患者應(yīng)密切隨訪。當(dāng)前有價值的預(yù)測因子及腫瘤侵襲性指標(biāo)研究，無論是核分裂相.還是Ki-67、p53的表達(dá)和凋亡等均非常重要。Losa13等有研究顯示侵襲性垂體腺瘤中MMP-9的表達(dá)顯著高于非侵襲性垂體腺瘤。該研究顯示MMP-9可判斷垂體腺瘤的侵襲特性，指導(dǎo)個體化臨床治療抑制MMP-9的活性作用或減少其分泌可能作為治療侵襲性垂體腺瘤的一個新靶點［14］。

［1］Liu L，Liu ZX，Liu YS，et al.Applied anatomy for pituitary adenoma resection［J］.Chin Med J（En91），2011，124：2269-2274.

［2］Pierallini A，Caramia F，F(xiàn)alcone C，et al.Pituitary macroadenomas：preoperative evaluation of consistency with diffusionweighted MR imaging-initial experience［J］.Radiology，2006，239：223-231.

［3］唐作華，錢雯，宋濟(jì)昌，等.磁共振成像對侵襲性垂體瘤的診斷價值［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2010，17：417419.

［4］宋志遠(yuǎn)，仝海波，鄭繪霞，等.Fascint和MVD的表達(dá)與垂體腺瘤侵襲性的關(guān)系［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8（1）：23-26.

［5］紀(jì)濤，王建中.經(jīng)鼻蝶垂體腺瘤手術(shù)預(yù)后相關(guān)因素的臨床研究［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（21）：27-28.

［6］Valimaki MJ，Tiitinen A，Alfthan H，et al.Ovarian hyperstimulation caused by gonadotroph adenoma secreting follicle-stimulating hormone in 28.year-old woman［J］.J Clin Endoerinol Metab，1999，84：4204-4208.

［7］潘長玉.促性腺激素細(xì)胞腺.見：陳家倫，主編.臨床內(nèi)分泌學(xué)［M］.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2011：193-195.

［8］陳剛，卓雅芬，姚瑾，等.垂體腫瘤239例臨床特征分析［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26（6）：662-665.

［9］劉宓，王偉等.絕經(jīng)前期乳腺疾病患者血清性激素水平及其診斷價值的研究［J］.實驗與檢驗醫(yī)學(xué)，2012，32（1）：30-32.

［10］KONTOGEORGoS G.Innovations and controversies in the WHO classification of pituitary adenomas［J］.Acta Neuropathol（Berl），2006，111（1）：73-75.

［11］Scheithauer BW，Gaffey TA，Lloyd RV，et al.Pathobiology of pituitary adenomas and carcinomas［J］.Neurosurgery，2006，59（2）：341-353.

［12］Losa M，Mortini P，Barzaghi，et al.Early results ofsurgery in patients with nonfunctioning pituitary adenoma and analysis of the risk of tBmor recurrence［J］.J Neurosurg，2008，108（3）：525-532.

［13］Park KJ，Kano H，Parry PV，et al.Long-term outcomes after gamma knife stereotactic radiosurgery for nonfunctional pituitary adenomas［J］.Neurosurgery，2011，69：1188-1199.

［14］郭凌川，鄭玉雙等.垂體腺瘤細(xì)胞形態(tài)變化及Ⅺ-67、MMP-9蛋白表達(dá)與腫瘤侵襲性的臨床病理研究 ［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2013，（5）：465-468.

R446.8，R736.4

A

1674-1129（2016）04-0497-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2016.04.028

（2015-12-08；

2016-07-05）