甲潑尼龍聯(lián)合亞低溫治療急性脊髓損傷

姚海燕，李青，梁道臣，趙成毅，張愛明

(中山市人民醫(yī)院脊柱外科，廣東 中山　528402)

?

臨床研究

甲潑尼龍聯(lián)合亞低溫治療急性脊髓損傷

姚海燕，李青，梁道臣，趙成毅，張愛明

(中山市人民醫(yī)院脊柱外科，廣東 中山528402)

目的探討甲潑尼龍沖擊聯(lián)合亞低溫療法在急性脊髓損傷治療中的臨床價值。方法2013年1月至2014年8月期間于我院就診的急性脊髓損傷患者70 例，按照入院順序隨機分為兩組，各35 例。全部患者均給予脫水、對癥支持治療以及常規(guī)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。對照組受傷后3 h內(nèi)給予甲潑尼龍沖擊治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用亞低溫療法，對比兩組患者治療前后神經(jīng)功能評分及白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin 6，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平變化，并發(fā)癥發(fā)生情況等。結(jié)果治療后2周、1、3、6、12個月，兩組患者的ASIA神經(jīng)功能評分有不同程度提高，其中觀察組的運動、針刺、觸覺評分優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，機體內(nèi)IL-6、IL-8、TNF-α水平逐漸降低，觀察組各項指標(biāo)水平降低速度較快，較對照組顯著(P<0.05)；觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論甲潑尼龍沖擊聯(lián)合亞低溫治療急性脊髓損傷可以減少炎癥因子的釋放，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，值得臨床推廣。

甲潑尼龍；亞低溫療法；急性脊髓損傷

急性脊髓損傷(acute spinal cord injury，ASCI)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，嚴(yán)重時可導(dǎo)致?lián)p傷平面以下的感覺功能、運動功能部分或全部喪失[1]。臨床調(diào)查顯示，ASCI具有較高的致殘率，使患者飽受軀體和心理的雙重折磨，并給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。遺憾的是，ASCI至今尚未被攻克，其治療仍是世界醫(yī)學(xué)難題。甲潑尼龍沖擊治療是國內(nèi)外廣泛認(rèn)可的治療方案，對ASCI有良好治療作用。諸多研究表明，亞低溫療法可以減輕脊髓損傷程度。我院采用甲潑尼龍沖擊聯(lián)合亞低溫療法對急性脊髓損傷患者進(jìn)行治療，取得了良好的效果，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年1月至2014年8月期間于我院就診的急性脊髓損傷患者70 例為研究對象。全部患者按照入院單雙號隨機分為兩組，各35 例。其中男性56 例，女性14 例；年齡18～67 歲，平均年齡(36.5±10.2) 歲；受傷至入院時間小于3 h；受傷原因：交通事故27 例，高空墜落傷21 例，砸傷16 例，其他6 例；受傷部位：頸椎27 例，腰椎21 例(腰椎段損傷也可以引起脊髓損傷)，胸椎17 例，脊柱胸腰段5 例；ASIA分級：A級12 例，B級19 例，C級29 例，D級7 例，E級3 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：a)年齡介于14～70 歲之間；b)符合ASCI診斷標(biāo)準(zhǔn)，病歷資料完整，能完成隨訪。剔除標(biāo)準(zhǔn)：a)患有嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病；b)合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾?。籧)腦出血和/或腦挫傷。本次研究獲中山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，倫理號：2012科研第(04)號。兩組患者年齡、性別構(gòu)成、受傷原因等基本相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1　兩組患者基線資料對比

1.2治療方法

1.2.1對照組單純甲潑尼龍沖擊治療。全部患者均給予脫水、對癥支持治療以及常規(guī)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。受傷后3 h內(nèi)甲潑尼龍沖擊，具體用量：每公斤體重乘以30(單位為mg)，15 min泵完，然后間隔45 min，再以每公斤體重×5.4×23 h所得甲強龍的量，配成液體為50 mg/mL，持續(xù)泵入23 h。

1.2.2觀察組甲潑尼龍沖擊治療同時予亞低溫治療24 h。亞低溫通過恒溫床每小時降溫1℃，降至32～35℃。降溫同時可予靜脈滴注冬眠合劑(0.9%氯化鈉500 mL、氯丙嗪100 mg、異丙嗪100 mg、哌替啶100 mg)維持24 h。激素沖擊完成后緩慢復(fù)溫。兩組患者均在重癥監(jiān)護室多功能監(jiān)護儀監(jiān)護生命體征變化，并在傷后3d由同一團隊醫(yī)生完成手術(shù)。

1.3評價指標(biāo)監(jiān)測兩組患者白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin 8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的變化。抽取晨間空腹股動脈血10 mL，肝素抗凝，3 000 r/min離心10 min，取上層清液置于-70℃超低溫冰箱待測，雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6，IL-8，TNF-a水平。試劑盒由德普生物技術(shù)公司和醫(yī)學(xué)產(chǎn)品公司生產(chǎn)。根據(jù)ASIA評分標(biāo)準(zhǔn)對兩組患者在受傷后2周、1個月、3個月、6個月、12個月進(jìn)行神經(jīng)功能評價。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，定量資料采用t檢驗，定性資料采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1兩組患者ASIA神經(jīng)功能評分治療前兩組患者ASIA神經(jīng)功能基本相當(dāng)，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2周、1個月、3個月、6個月、12個月，兩組患者的ASIA神經(jīng)功能評分有明顯進(jìn)步，其中觀察組的運動、針刺、觸覺評分顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2兩組患者治療前后IL-6、IL-8、TNF-α水平的變化治療前，兩組患者血清IL-6、IL-8及TNF-α含量相差不大，不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨著治療的進(jìn)展，IL-6、IL-8及TNF-α含量不斷降低，觀察組各項指標(biāo)降低幅度較對照組顯著(P<0.05)。24 h后，IL-6、IL-8及TNF-α含量降到最低，與治療前相比有顯著下降(P<0.05)。此后各項指標(biāo)逐漸恢復(fù)，治療后48 h觀察組各項水平明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表2　兩組治療前及治療后不同時間　段ASIA神經(jīng)功能評分對比，分)

表3　兩組患者治療前后IL-6、IL-8、TNF-α對比

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況觀察組與對照組患者肺部感染、泌尿道感染、應(yīng)激性潰瘍、創(chuàng)口愈合不良、消化道反應(yīng)、血糖升高、低血鉀等不良反應(yīng)發(fā)生率基本相當(dāng)，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

表4　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比(例/%)

3　討　　論

大劑量激素沖擊治療可以阻止脊髓發(fā)生繼發(fā)性損傷，甲潑尼龍是目前唯一確定有良好療效的藥物[2]。甲潑尼龍是一類合成的糖皮質(zhì)激素，能夠產(chǎn)生較強的免疫抑制作用[3]。早期給予大劑量甲潑尼龍有利于脊髓沖動的發(fā)生，增加脊髓血流，減輕脫髓鞘程度，緩解組織退行性變，改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能。藥理學(xué)研究證實，甲潑尼龍治療脊髓損傷主要從以下幾個方面發(fā)揮作用[4-6]：a)提高神經(jīng)的興奮性和傳導(dǎo)性，穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜的離子通道，阻止受損的脊髓繼續(xù)丟失K+，促進(jìn)Ca2+向細(xì)胞外流動，并減少Ca2+在細(xì)胞內(nèi)聚集；b)抑制兒茶酚胺代謝，從而減輕兒茶酚胺代謝、積聚引起的水腫和繼發(fā)性損傷；c)抑制前列腺素活性，阻斷谷氨酸激活機制，抑制脂質(zhì)過氧化，有效避免脊髓組織的繼發(fā)性損傷；d)增加血流灌注，改善脊髓受損后缺血、缺氧狀態(tài)，減輕組織水腫、充血反應(yīng)。

亞低溫療法的生理性基礎(chǔ)是利用溫度的降低來降低酶的活性，減少全身耗氧量，降低機體的能量代謝水平[7]。谷氨酸、天冬氨酸是脊髓中重要的興奮氨基酸，當(dāng)脊髓受到創(chuàng)傷后，興奮氨基酸釋放，神經(jīng)細(xì)胞通透性增加，Na+內(nèi)流，水分子內(nèi)流，細(xì)胞水腫。此外，一定量的興奮氨基酸可介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而激活DNA酶與蛋白酶，不斷降解DNA、蛋白質(zhì)、磷脂等。需要注意的是，磷脂的降解產(chǎn)物-花生四烯酸，其代謝產(chǎn)物可增強血細(xì)胞聚集，加劇血管收縮，使脊髓缺血更為嚴(yán)重[8]。絕大多數(shù)研究表明，亞低溫療法可以抑制興奮氨基酸的釋放，并降低組織對血氧的需求，減輕因缺血、缺氧引起的脊髓損傷。1997年NASCIS Ⅲ研究會表明，ASCI患者受傷后3 h內(nèi)應(yīng)用甲潑尼龍治療需要維持24 h，3～8 h內(nèi)治療則需要維持48 h。Duz等研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性低溫處理對神經(jīng)的保護作用主要發(fā)生在脊髓后的24 h以內(nèi)，超過24 h其保護作用將逐漸消失，故與甲潑尼龍沖擊療法聯(lián)用剛好無時間沖突，治療效果疊加。本資料中，對照組單純沖擊治療后，患者的神經(jīng)功能有不同程度進(jìn)步，與治療前相比差異具有顯著性(P<0.05)。觀察組在聯(lián)用亞低溫處理后，患者的神經(jīng)功能評分均有明顯改善，至治療后12個月，運動、針刺、觸覺評分分別為(55.17±7.52)分、(89.92±7.10)分、(81.06±6.94)分；而同期對照組的運動、針刺、觸覺評分為(48.00±7.69)分、(61.93±7.64)分、(60.15±6.74)分。組間相比，觀察組各項評分明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由此可見，亞低溫療法和甲潑尼龍聯(lián)用，二者效果可以產(chǎn)生疊加，這與Duz等的結(jié)論基本一致。也就是說，二者聯(lián)用可以減輕脊髓患者的臨床癥狀，緩解炎性組織對神經(jīng)的損傷，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，而且治療后近遠(yuǎn)期效果均值得肯定。

炎癥反應(yīng)是脊髓受損后的主要病理改變之一，白細(xì)胞介素與腫瘤壞死因子則是介導(dǎo)炎癥最關(guān)鍵的一組細(xì)胞因子[8]。一直以來，IL-6都被認(rèn)為是反應(yīng)早期損傷的可靠指標(biāo)。當(dāng)機體受到創(chuàng)傷后，會在IL-6介導(dǎo)下發(fā)生炎癥反應(yīng)、血管損傷等病理變化，并刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，促進(jìn)受損的神經(jīng)恢復(fù)。IL-8趨化因子能夠促使外周血中性粒細(xì)胞數(shù)目增多，并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞變形，導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒，釋放超氧化物與溶酶體酶。TNF-a水平與脊髓損傷程度呈正相關(guān)。研究證實[9]，TNF-a可以在IL-8誘導(dǎo)下不斷增加。大量的TNF-a不僅會介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，同時還會促使白細(xì)胞對毛細(xì)血管內(nèi)皮的黏附。在黏附的細(xì)胞被激活之后，會釋放大量的氧自由基、蛋白酶以及毒性氧化代謝產(chǎn)物，引起一系列級聯(lián)反應(yīng)。因此，血清TNF-a濃度增高后會加重脊髓屏障的通透性，增加脊髓內(nèi)的炎癥因子，加重脊髓水腫癥狀[10]。我們對同期在我院體檢的40 例患者進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)健康人血清內(nèi)的IL-6、IL-8、TNF-a水平大致為(0.86±0.27) μg/mL、(48.52±19.44) ng/mL、(8.50±2.71) pg/L。有文獻(xiàn)報道，大量的甲潑尼龍沖擊治療可以抑制白細(xì)胞介素和TNF的產(chǎn)生。也有實驗證實，亞低溫處理可以抑制SCI大鼠體內(nèi)白細(xì)胞介素、TNF-a的表達(dá)。本研究中，治療后6～24 h內(nèi)患者血清的IL-6、IL-8、TNF-a濃度不斷降低，其中觀察組的降低幅度顯著大于對照組(P<0.05)。治療后48 h，兩組患者血清中IL-6、IL-8、TNF-a濃度會逐漸上升，組間相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。甲潑尼龍聯(lián)合亞低溫療法可以降低ASCI患者血清中IL-6、IL-8、TNF-a的水平，治療后24 h各指標(biāo)甚至?xí)抵琳Ｋ揭韵?，但會?8 h時慢慢恢復(fù)。甲潑尼龍聯(lián)合亞低溫可以減輕脊髓的創(chuàng)傷程度，緩解患者臨床癥狀，促進(jìn)ASCI患者神經(jīng)功能恢復(fù)，是一種行之有效的方法。

此外，本資料中觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生情況基本相當(dāng)，不具有統(tǒng)計學(xué)意義。也就是說，亞低溫療法不能降低激素沖擊治療帶來的副反應(yīng)，具體情況尚有待于進(jìn)一步研究。

[1]李青，王春慶，劉鋼，等.甲潑尼龍沖擊治療脊髓損傷的早期并發(fā)癥[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22(6)：65-68.

[2]陳琳，羅紅光，張建武，等.70 例大劑量甲潑尼龍治療急性脊髓炎的臨床觀察[J].2015，6(30)：69-72.

[3]楊春光.甲潑尼龍在急性脊髓炎治療中的應(yīng)用分析[J].中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2015，6(11)：60-61.

[4]王敏，陶曉，張麗娟.大劑量甲潑尼龍沖擊治療急性脊髓損傷的護理[J].中醫(yī)正骨，2010，24(9)：79-80.

[5]李軍，魏文智，同永剛.急性脊髓損傷早期甲潑尼龍治療對血糖變化的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2014，43(8)：1004-1006.

[6]王瑞.甲潑尼龍沖擊療法治療急性脊髓炎的療效分析[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2015，6(4)：124-127.

[7]李毓新，黃立勛.淺談大劑量甲潑尼龍沖擊療法在神經(jīng)內(nèi)科中的應(yīng)用[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2014，21(10)：193-195.

[8]費華偉，程光，程愛國.亞低溫在脊髓損傷治療中的研究現(xiàn)狀[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9(9)：11-13.

[9]張賽.亞低溫對急性神經(jīng)損傷保護作用的爭議與展望[J].中華神經(jīng)外科雜志，2013，29(2)：112-114.

[10]王慧賢，余厚友，尹文，等.亞低溫對急性脊髓損傷后腫瘤壞死因子-a表達(dá)及運動功能恢復(fù)的影響[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2012，32(3)：223-226.

Methylprednisolone Combined with Mild Hypothermia therapy in the Treatment of Acute Spinal Cord Injury

Yao Haiyan，Li Qing，Liang Daochen，etal

(Spine Surgery，People′s Hospital of Zhongshan，Zhongshan 528402，China)

ObjectiveTo investigate the clinical value of methylprednisolone combined with mild hypothermia therapy in the treatment of acute spinal cord injury.Methods70 patients with acute spinal cord injury were randomly divided into two groups according to the order of admission in1/2013～8/2014，and 35 cases each.All patients were given dehydration，symptomatic support treatment and conventional inhibitors.The control group were given methylprednisolone after 3 hours of injury，and the mild hypothermia therapy were applied in addition to the treatment of the control group. We compared the neurological function score，changes of IL-6，IL-8，TNF-a，and complications between the two groups.ResultsAfter 2W，1，3，6，12 months of treatment，ASIA neurological function score in each group had a different degrees improvement，the exercise，acupuncture，tactile score of observation group were better than that of control group and showed a statistically difference(P<0.05)；After treatment，the levels of IL-8，TNF-a and IL-6 were decreased，and the levels of the observation group were significantly lower than those in the control group (P<0.05).The incidence of adverse reactions in observation group was lower than that in control group，but the difference was not statistically significant (P<0.05).Conclusionmethylprednisolone impact combined with mild hypothermia has a good clinic in acute spinal cord injury，that can reduce the release of inflammatory factors，promote the recovery of neural function，is worth the clinical promotion.

methylprednisolone；mild hypothermia therapy；acute spinal cord injury

1008-5572(2016)05-0414-04

中山市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研立項(2013J043)

R651.2

B

2015-09-02

姚海燕(1979- )，男，主治醫(yī)師，中山市人民醫(yī)院脊柱外科，528402。