鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌的有效性和安全性的Meta分析*

楊　澤，李　陽，萬小亞，周建國，柏玉舉，馬　虎，石　磊，李　寧

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤科，貴州遵義 563000)

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·循證醫(yī)學(xué)·

鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌的有效性和安全性的Meta分析*

楊澤，李陽，萬小亞，周建國，柏玉舉△，馬虎，石磊，李寧

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤科，貴州遵義 563000)

目的系統(tǒng)評價鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌的有效性及安全性，為臨床研究及臨床實踐提供參考。方法計算機檢索The Cochrane Library,PubMed,Embase,Web of Science,中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(CBM),中國知網(wǎng)(CNKI),維普(VIP)和萬方(Wan Fang)數(shù)據(jù)庫，同時輔助其他檢索，收集所有關(guān)于鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌隨機對照試驗(RCT)。參考Cochrane質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評價，并利用STATA version 12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果共納入16個RCT，Meta分析結(jié)果顯示，近期療效：完全緩解(RR=1.40,95%CI:1.24～1.58，P<0.01)、總有效率(RR=1.09，95%CI:1.03～1.16，P=0.003)優(yōu)于對照組；遠期療效：1年生存期(RR=1.38，95%CI：1.17～1.61，P=0.000)、2年生存期(RR=1.64，95%CI：1.23～2.17，P=0.001)、3年生存期(RR=1.88，95%CI：1.31～2.69，P=0.001)、5年生存期(RR=3.00，95%CI：1.02～8.80，P=0.045)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；安全指標(biāo)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌，近期療效及1、2、3、5年生存率均優(yōu)于對照組，并且不增加放療不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。

鴉膽子；隨機對照試驗；食管腫瘤；放射治療；Meta分析

放療是除化療、手術(shù)治療食管癌的第三大重要手段，然而，食管癌放療的結(jié)果仍然不能令人滿意，放療的療效還有待提高[1]。鴉膽子油的主要成分為油酸和亞油酸，具有抗腫瘤和提高機體免疫功能的作用，試驗證明鴉膽子油為細胞周期非特異性抗癌藥，對腫瘤細胞G0、G1、S、G2、M期有殺傷和抑制作用，能明顯抑制腫瘤細胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，干擾肽鍵的形成[2]。目前雖然有大量的文獻報道了鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌能夠提高食管癌的近期及遠期療效，但尚缺乏相應(yīng)的系統(tǒng)評價做指導(dǎo)。本文旨在評價鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌的有效性和安全性，為以后的臨床研究和臨床決策提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)如下。研究對象(P)：經(jīng)消化道鋇餐、消化道纖維鏡(消化內(nèi)鏡)、胸部CT和組織病理學(xué)檢查確診的食管癌患者；干預(yù)措施(I)：鴉膽子油聯(lián)合放療；比較(C)：單用放療；結(jié)局指標(biāo)(O)：(1)近期療效是否完全緩解(CR)，總有效率(ORR)；(2)生存率；(3)不良反應(yīng)發(fā)生率；研究類型(S)：公開發(fā)表的鴉膽子油聯(lián)合療治療食管癌的隨機對照臨床試驗(RCT)，語種為中文和英文，無論是否采用分配隱藏或盲法。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)基礎(chǔ)試驗研究、動物實驗研究、綜述、Meta分析文獻；(2)研究的結(jié)局指標(biāo)和本Meta分析關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)不一致；(3)非RCT。

1.2檢索方法及策略采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索原則，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫自身特點，在The Cochrane Library,PubMed,Embase,Web of Science,中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(CBM),中國知網(wǎng)(CNKI),維普(VIP)和萬方(Wan Fang)數(shù)據(jù)庫中，以“鴉膽子OR老鴉膽(bruceajavanica OR isobruceine OR bruceine，#1 )” AND “癌 OR 腫瘤(cancer OR carcinoma，#2 )”為檢索式進行檢索，檢索時限均從建庫至2015年1月31日。并通過機檢ScienceDirect、Ovid等搜索引擎，查找相關(guān)參考文獻及灰色文獻，聯(lián)系本領(lǐng)域的專家、相關(guān)文獻的通訊作者等以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的信息。

1.3文獻篩選與質(zhì)量評價

1.3.1文獻篩選檢索結(jié)果導(dǎo)入Endnote文獻管理庫中，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)由兩名評價員獨立篩選文獻，然后交叉核對，意見不一致時通過討論并征求第三方研究者意見解決，并最終確定納入文獻的數(shù)量。信息缺失的文獻盡量與作者取得聯(lián)系，獲取補齊。

1.4GRADE證據(jù)分級使用GRADEprofilerV3.6.1軟件進行證據(jù)分級。證據(jù)質(zhì)量的評價包括8個方面：偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、精確性、發(fā)表偏倚、效應(yīng)值、劑量-效應(yīng)關(guān)系、可能存在的混雜因素。由兩名評價員獨立評價，不一致的意見由第三者仲裁意見，最終獲得證據(jù)質(zhì)量評價的結(jié)果，輸出為結(jié)果總結(jié)表(SoF)。

1.5發(fā)表偏倚采用STATA version 12.0軟件進行發(fā)表偏倚檢測，以各觀察指標(biāo)的相對危險度(RR)值為橫坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)差(SE)的logRR值為縱坐標(biāo)，用STATA軟件描繪出漏斗圖，通過觀察數(shù)據(jù)點分布的對稱性評價是否存在發(fā)表偏倚；用STATA軟件進行Begger和Egger檢驗，使用Begger秩相關(guān)法和Egger直線回歸法檢測發(fā)表偏倚，設(shè)定P<0.05，提示存在發(fā)表偏倚，并描繪出Begger和Egger漏斗圖。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用STATAversion 12.0軟件進行Meta分析合并效應(yīng)量。采用固定效應(yīng)模型，分析納入研究的臨床異質(zhì)性，利用I2和P確定納入研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，其臨界值分別設(shè)定為P=0.10,I2=50%，若P>0.10,I2<50%，說明各研究間存在統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行結(jié)果分析；若P<0.10,I2>50%，說明各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行Meta回歸分析和敏感性分析，對仍無法消除統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性但從臨床意義上看可以合并的文獻用隨機效應(yīng)模型分析。最終各效應(yīng)量的統(tǒng)計結(jié)果以RR及其95%的可信區(qū)間(CI)表示。整合結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1文獻檢索結(jié)果初次檢索并使用Endnote軟件查重后獲得文獻289篇，經(jīng)閱讀文題、摘要和全文后排除未設(shè)立對照的臨床總結(jié)、非RCT、非臨床研究、綜述、Meta分析及干預(yù)措施不符、基線可比性差、研究對象不符、有其他腫瘤患者而不能獨立提取食管癌數(shù)據(jù)，以及重復(fù)數(shù)據(jù)資料的研究，最終16篇研究文獻符合系統(tǒng)評價納入標(biāo)準(zhǔn)，見圖1。

2.2納入研究基本信息信息共納入16項研究，試驗組共1 005名患者，對照組共納入1 016名，兩組基線資料具可比性。其中14項研究采用鴉膽子油聯(lián)合放療對比單純放療療法，2項研究采用鴉膽子油聯(lián)合放化療對比單純放化療療法。近期療效的測定均按照WHO實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)進行；治療期間每周觀察患者毒副反應(yīng)并按WHO 抗癌藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)和放療分級標(biāo)準(zhǔn)評價。納入研究的基本特征見表1。

圖1　　Prisma文獻的篩選流程

2.3研究質(zhì)量評價結(jié)果各研究組間因素基本匹配，具有可比性。只有1項研究未聲明隨機分組，其余所有納入研究均聲明隨機分組，1項研究進行隨機數(shù)字法分組，3項研究描述了信封法分組；只有1項研究報告了分配隱藏；在對受試者、研究人員與結(jié)局評價者施盲的相關(guān)評價中，納入的文獻沒有相關(guān)報道；在不完全結(jié)局數(shù)據(jù)報道的評價中，有8項研究有相關(guān)詳細的描述；只有1項研究被認為有選擇性結(jié)局報道的高風(fēng)險，1項相關(guān)信息不詳細，不能判斷，其余14項研究均認為沒有選擇性結(jié)局報告風(fēng)險；有3項研究在其他潛在的偏倚來源中被認為不能確定，其他13項研究均被認為沒有相關(guān)的風(fēng)險。因此4項研究均有發(fā)生偏倚的中度可能性。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1食管癌治療近期療效CR納入的16項研究中有14項研究[3-5,7-17]，共1 929例患者，在研究結(jié)局中報道了CR，結(jié)果顯示CR優(yōu)于對照組(RR=1.40,95%CI:1.24～1.58，P<0.01)，見圖2。總有效率 ORR(即CR+PR)納入的16項研究中共有11項研究[3-4,6-8,10,12,15-18]比較了CR+PR，共納入1 630例患者，經(jīng)過系統(tǒng)分析顯示各項研究的臨床同質(zhì)性及統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，結(jié)果顯示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=53.2%,P=0.019)(圖3A)。為確定異質(zhì)性來源，分別單獨針對文獻出版年份，文獻質(zhì)量評分，研究總量進行Meta回歸分析。采用REML法，建立RR值分別對單個協(xié)變量即文獻出版年份、文獻質(zhì)量評分、研究總量的回歸模型，結(jié)果提示異質(zhì)性與這三者均無關(guān)(P=0.571、0.086、0.833)。對所納入的研究進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)勝照杰等[15]研究的排除可致I2由53.2%降為22.4%，而Meta分析合并效應(yīng)量的結(jié)果未見明顯異常(RR=1.09，95%CI:1.03～1.16，P=0.003)。結(jié)果都顯示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖3B。

2.4.2食管癌治療生存期有5項研究[4-5，12-13,18]統(tǒng)計了1年生存期試驗組和對照組患者例數(shù)；3項研究[12-13,18]統(tǒng)計了2年生存期相關(guān)數(shù)據(jù)；4項研究[5，12-13,18]統(tǒng)計了3年生存期相關(guān)數(shù)據(jù)；2項研究[5,18]統(tǒng)計了5年生存期相關(guān)數(shù)據(jù)。1年生存期(RR=1.38，95%CI：1.17～1.61，P=0.000)、2年生存期(RR=1.64，95%CI：1.23～2.17，P=0.001)、3年生存期(RR=1.88，95%CI：1.31～2.69，P=0.001)、5年生存期(RR=3.00，95%CI：1.02～8.80，P=0.045)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

某體育場屋面鋼結(jié)構(gòu)采用預(yù)應(yīng)力懸索體系，其索結(jié)構(gòu)體系由吊索、脊索、谷索、環(huán)索及前后邊索組成，外環(huán)鋼結(jié)構(gòu)為鋼環(huán)桁架體系，外環(huán)鋼結(jié)構(gòu)平面尺寸為234.32m×267.27m，內(nèi)環(huán)尺寸為196.5m×135.88m，外環(huán)梁吊索、脊索、谷索節(jié)點都為72個，吊索節(jié)點處有2根吊索相交。體育場共用索17 726m，重732.42t。體育場屋面使用PTFE膜材，膜展開面積約為30 000m2。

表1　　納入研究的基本信息

A:完全緩解；B:部分緩解；C:總緩解；D:1年生存率；E:2年生存率；F:3年生存率；G:5年生存率；H:放射性肺炎；I:放射性食管炎；J:心臟毒性；K:血液學(xué)毒性；L:腎臟毒性；M:肝臟毒性；N:骨髓抑制；O:放射性皮膚炎；P:過敏反應(yīng)；Q:惡心和嘔吐；R:體質(zhì)量下降；3-DCRT:三維適形放射治療；CTR:常規(guī)放療；IMRT:調(diào)強放療；NR:表示該研究未報到該項數(shù)據(jù)。

2.4.3食管癌治療的安全性7項研究[6-7,10-11,13-14,16]報道了關(guān)于放射性食管炎的數(shù)據(jù)結(jié)果；3項研究[10,13,16]報道了關(guān)于骨髓抑制的數(shù)據(jù)結(jié)果；4項研究[3,7,10,16]報道了關(guān)于胃腸道反應(yīng)(主要為惡心、嘔吐的發(fā)生)的數(shù)據(jù)結(jié)果。在放射性食管炎、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制這些安全指標(biāo)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.093、0.273、1.000)。

2.4.4發(fā)表偏倚分析1、2、3、5年生存期因納入的研究較少，未進行發(fā)表偏倚檢測。

2.4.4.1CR Meta分析的發(fā)表性偏倚分析對納入的文獻進行漏斗圖分析，14項研究的散點分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小；進行Begger和Egger檢驗，使用Begger秩相關(guān)法和Egger直線回歸法檢測發(fā)表偏倚，其中，Begger秩相關(guān)檢驗所得P=0.274，Egger線性回歸法所得P=0.142，均提示無明顯發(fā)表偏倚，見圖4。

2.4.4.2ORR Meta分析發(fā)表偏倚的分析結(jié)果對納入的研究進行漏斗圖分析，11項研究的散點圖分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性?。贿M行Begger和Egger檢驗，使用Begger秩相關(guān)法和Egger直線回歸法檢測發(fā)表偏倚，其中，Begg秩相關(guān)檢驗所得P=0.640，Egger線性回歸法所得P=0.461，均提示無明顯發(fā)表偏倚，見圖5。

2.4.5GRADE證據(jù)分級結(jié)果使用GRADEprofilerV3.6.1軟件進行證據(jù)分級。獲得證據(jù)質(zhì)量評價的結(jié)果，輸出為SoF。證據(jù)的質(zhì)量分為4個等級：高、中、低和極低。完全緩解的證據(jù)質(zhì)量評價為高質(zhì)量；1、2、3、5年生存期及ORR證據(jù)質(zhì)量評價為中等質(zhì)量；不良反應(yīng)的證據(jù)質(zhì)量評價為低質(zhì)量。

圖2　　CR的Meta分析結(jié)果

A：未做敏感性分析前ORR的Meta分析結(jié)果;B：敏感性分析后排除勝照杰的研究后Meta分析結(jié)果。

圖3總有效率(ORR)的Meta分析結(jié)果

A：CR發(fā)表偏倚檢測漏斗圖;B:CR發(fā)表偏倚檢測Begger漏斗圖;C：CR 發(fā)表偏倚檢測 Egger直線回歸圖。

圖4CR Meta分析發(fā)表偏倚的分析結(jié)果

A：ORR發(fā)表偏倚檢測漏斗圖;B：ORR發(fā)表偏倚檢測Begger漏斗圖;C：ORR發(fā)表偏倚檢測Egger直線回歸圖。

圖5ORR Meta分析發(fā)表偏倚的分析結(jié)果

3　討　　論

放療是治療食管癌的主要手段之一，是有可能根治食管癌的一個重要手段。局部治療方法如手術(shù)、放療的目的主要在于減少或消除腫瘤組織，控制局部癥狀。消除吞咽困難是食管癌治療的一個主要目標(biāo)，放療作為一種無創(chuàng)的療法極大地提高了腫瘤治療的控制率[19]。然而由于放療抵抗現(xiàn)象的存在，使放療的療效不甚完美[20]。

鴉膽子油乳是以鴉膽子石油醚提取物為原料，以大豆磷脂為乳化劑制成的水包油型乳劑，主要成分油酸、亞油酸與腫瘤細胞有特異的親和力，具有很強的抗癌活性。早先的研究中報道了鴉膽子油對癌細胞的G0、G1、G2、S、M期均有一定的殺傷和抑制作用[2]。在動物實驗和臨床試驗中均有報道鴉膽子油對實體腫瘤有一定的抑瘤作用，并對放療具有一定的抗腫瘤增效作用。

本文從鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌的有效性及安全性出發(fā)，通過盡可能地收集相關(guān)RCT，進行系統(tǒng)評價。影響本次系統(tǒng)評價結(jié)果論證強度的因素可能有：(1)本系統(tǒng)評價納入的16項研究，雖然只有1項研究[16]未聲明隨機分組，但大部分研究都沒有詳細報道隨機分組的方法，在對受試者、研究人員與結(jié)局評價者施盲的相關(guān)評價中，納入的文獻沒有相關(guān)報道。在不完全結(jié)局數(shù)據(jù)報道的評價中，有8項研究[4-5,7，11-13，15,17]有相關(guān)詳細的描述；(2)放療的方案不同：8項研究使用的常規(guī)放療(CTR)，7項研究使用三維適形放療(3-DCRT)，1項研究使用調(diào)強放療(IMRT)，可能會對結(jié)果造成一定的影響。(3)在1、2、3、5年生存期的系統(tǒng)評價中，由于納入的研究較少，未進行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果可能不穩(wěn)健。盡管盡可能地搜索符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，但仍可能受漏檢及未發(fā)表的陰性結(jié)果研究的影響，而造成發(fā)表偏倚且無法避免。

但總體而言，在近期療效及遠期生存期方面，鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌組均優(yōu)于對照組，尤其是近期療效，發(fā)表偏倚檢測提示系統(tǒng)評價結(jié)果穩(wěn)健，推薦等級高；安全性方面，鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌并不能夠增加放射性食管炎、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率。總之，鴉膽子油聯(lián)合放療治療食管癌值得臨床推薦。

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Effectiveness and safety of oleum fructus bruceae combined with radiotherapy in the treatment of esophageal carcinoma：a Meta-analysis*

YangZe,LiYang,WanXiaoya,ZhouJianguo,BaiYuju△,MaHu,ShiLei,LiNing

(ChestOncology,AffiliatedHospital′sTumorHospitalofZunyiMedicalUniversity,Zunyi，Guizhou563000，China)

ObjectiveTo evaluate a systematicevaluation of effectiveness and safety of oleum fructus bruceae combined with radiotherapy in the treatment of esophageal cancer,and provide reference for clinical research and clinical practice.MethodsWe searched Cochrane Library,PubMed,Embase,Web of Science,CBM,CNKI,VIP and Wan Fang database on line,as well as other auxiliary retrieval,and collected all of oleum fructus bruceae combined with radiotherapy in treatment of esophageal carcinoma in RCTs.The quality of study was evaluated with Cochrane quality standards,and statistical analysis was performed using STATA version 12.0 software.ResultsA total of 16 RCTs were enrolled in the study.In these RCTs,the complete remission(CR) and total effective rate(ORR) were better than those of the control group(RR=1.40,95%CI:1.24-1.58，P<0.01)，(RR=1.09，95%CI:1.03-1.16,P=0.003)；long term effect:the 1 year(RR=1.38，95%CI：1.17-1.61，P=0.000),2 years(RR=1.64，95%CI：1.23-2.17，P=0.001),3 years (RR=1.88，95%CI：1.31-2.69，P=0.001)and 5 years (RR=3.00，95%CI：1.02-8.80，P=0.045)survival period results showed statistically significant difference；we compared radiation esophagitis,bone marrow suppression,gastrointestinal reactions,and these safety indicators showed no significant difference(P>0.05).ConclusionBoth in short-term and 1,2,3,5 years survival,oleum fructus bruceae combined with radiotherapy in the treatment of esophageal cancer is superior than control group.Meanwhile,there was no increase in adverse effects induced by radiotherapy.Therefore,the mode of combined treatment is beneficial to clinical.

brucea javanica；randomized controlled trial；esophageal neoplasms；radiotherapy；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.14.021

貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項目(黔科合J字[2014]2186)。作者簡介：楊澤(1990-)，在讀碩士，主要從事放療增敏研究?！?/p>

，E-mail:BYJ6618@163.com。

R735.1

A

1671-8348(2016)14-1937-05

2015-11-08

2016-02-16)