活性氧調(diào)控炎癥誘發(fā)腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

于衛(wèi)華，周慶彪，劉　穎，師騰瑞，王　帥，張曉迪，海春旭

活性氧調(diào)控炎癥誘發(fā)腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

于衛(wèi)華，周慶彪，劉穎，師騰瑞，王帥，張曉迪2，*，海春旭1，*

( 第四軍醫(yī)大學(xué)毒理學(xué)教研室，陜西西安710032 )

大量基礎(chǔ)和臨床研究表明，由生物、物理、化學(xué)因素以及自身免疫疾病導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)病密切相關(guān)。流行病學(xué)資料也證實(shí)炎癥與腫瘤之間存在明顯關(guān)聯(lián)性，是導(dǎo)致腫瘤的重要危險因素。氧化應(yīng)激與炎癥緊密相連，炎癥可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激亦可引發(fā)炎癥。在致癌因素和致炎因素刺激下，機(jī)體會生成大量活性氧(ROS)，如果無法及時清除，便可能造成周圍組織細(xì)胞的DNA損傷和惡性轉(zhuǎn)化。本文闡述了ROS參與調(diào)控慢性炎癥誘發(fā)腫瘤的可能機(jī)制及最新研究進(jìn)展，以期為腫瘤的預(yù)防和治療提供新的思路。

活性氧；炎癥；惡性轉(zhuǎn)化；腫瘤；治療

早在19世紀(jì)，Virchow首次指出腫瘤組織中有大量炎癥細(xì)胞的浸潤，隨后大量臨床病例也證實(shí)腫瘤多發(fā)于慢性炎癥灶，人們逐漸認(rèn)識到炎癥與腫瘤關(guān)系密切。誘發(fā)炎癥的因素很多，包括細(xì)菌或病毒感染、過敏原、輻射、有毒化學(xué)物、肥胖、飲酒、吸煙和高熱量飲食等，而這些又都是腫瘤發(fā)生的危險因素。研究表明全世界約20%的腫瘤是由感染和炎癥引起的，目前證實(shí)的與腫瘤相關(guān)的慢性炎癥包括：石棉纖維或二氧化硅微塵引起的矽肺與肺癌相關(guān)；牙齦炎與口腔癌相關(guān)；腸道炎癥與結(jié)腸癌和直腸癌相關(guān)；幽門螺旋桿菌引起的慢性胃炎與胃癌相關(guān)；吸煙引起的支氣管炎與肺癌相關(guān)[1-2]。Dvorak等[3]也發(fā)現(xiàn)腫瘤組織和炎癥組織均包含大量的間質(zhì)細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和血管生成細(xì)胞，兩者之間的差別在于腫瘤組織不能恢復(fù)正常，而炎癥在感染被有效控制后可以恢復(fù)。一般來說炎癥持續(xù)的時間越長，腫瘤發(fā)生的機(jī)率越高。炎癥病灶究竟是如何發(fā)展為腫瘤的，這個問題一直是近年研究的熱點(diǎn)。氧化應(yīng)激、炎癥和腫瘤三者之間關(guān)系密切，炎癥和腫瘤的危險因素均可引起機(jī)體生成大量活性氧(reative oxygen species，ROS)，造成病灶組織的氧化應(yīng)激。本文主要分析了ROS參與慢性炎癥誘發(fā)腫瘤的可能機(jī)制，包括誘導(dǎo)細(xì)胞基因穩(wěn)定性改變、調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡、以及促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。了解腫瘤的炎性微環(huán)境和氧化還原平衡的變化，有利于我們更加全面地認(rèn)識腫瘤發(fā)病過程，為解決腫瘤這一難題提供新的策略和手段。

1　ROS在炎癥誘發(fā)腫瘤過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用

在感染、中毒、損傷和缺血再灌注等因素刺激作用下，機(jī)體的免疫系統(tǒng)被迅速激活。炎癥反應(yīng)按照病程分為兩個階段，急性炎癥反應(yīng)和慢性炎癥反應(yīng)。急性炎癥反應(yīng)是炎癥的起始階段，持續(xù)時間較短，以滲出病變和中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征，可以有效清除病原微生物，對機(jī)體具有積極意義。如果致炎因子持續(xù)存在，機(jī)體就會進(jìn)入慢性炎癥階段，出現(xiàn)吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，可能導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的多種慢性疾病發(fā)生。急性炎癥反應(yīng)過程中機(jī)體會快速釋放大量腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，并導(dǎo)致組織耗氧增加和呼吸爆發(fā)，在短時間內(nèi)生成大量ROS，有效地消滅和清除外源異物。這一過程不僅誘導(dǎo)了周圍細(xì)胞DNA不可修復(fù)的損傷，還會啟動細(xì)胞內(nèi)的凋亡程序，因此一般不會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。而在慢性炎癥反應(yīng)過程中，長期緩慢釋放的ROS會造成附近細(xì)胞的基因突變，一旦不能及時修復(fù)，便會引發(fā)細(xì)胞癌變。同時，慢性炎癥導(dǎo)致的局部ROS水平升高為腫瘤提供了良好的生存條件，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。

2　ROS參與炎癥誘發(fā)腫瘤的可能性機(jī)制

大量證據(jù)表明，ROS在炎癥與腫瘤發(fā)病的關(guān)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮橋梁和紐帶作用。ROS參與了炎癥介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移等進(jìn)程，目前認(rèn)為其具體機(jī)制與以下幾個方面有關(guān)。

2.1誘導(dǎo)細(xì)胞基因穩(wěn)定性改變

炎癥誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生與氧化應(yīng)激緊密相關(guān)，腫瘤組織存在大量的炎癥細(xì)胞浸潤和ROS生成。在動物模型中給予抗氧化劑或呼吸爆發(fā)的阻斷劑，可有效抑制慢性炎癥誘導(dǎo)的DNA的氧化損傷和腫瘤發(fā)生[4]。而腫瘤促進(jìn)劑的一個重要特征就是招募炎癥細(xì)胞，并刺激它們產(chǎn)生ROS。給予佛波酯或紫外線暴露，可誘導(dǎo)小鼠皮膚DNA的氧化修飾產(chǎn)物8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)升高，隨著暴露水平提高和損傷加劇，最終會引起小鼠皮膚發(fā)生炎癥和腫瘤[5]。與活化巨噬細(xì)胞體外共培養(yǎng)會導(dǎo)致原代細(xì)胞的DNA鏈斷裂、姐妹染色體交聯(lián)和突變等基因組損傷，并導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。這些細(xì)胞基因組的改變是由于DNA遭受羥自由基(·OH)、超氧陰離子()等ROS攻擊，發(fā)生堿基修飾和染色體變異造成的[6]。同時，炎癥細(xì)胞可以促進(jìn)黃曲霉毒素、雌激素和芳香烴類化合物等前致癌物激活，并引起DNA損傷，而這一過程依賴于ROS[7-9]。因此，ROS在炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的細(xì)胞基因穩(wěn)定性改變和惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

2.2 促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增殖

當(dāng)正常細(xì)胞發(fā)生癌變時會觸發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，招募炎癥細(xì)胞至腫瘤生長位點(diǎn)，這一過程不僅可清除惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞，也有可能促進(jìn)癌變細(xì)胞的存活和增殖。巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化以后，自身會釋放大量的超氧化物、過氧化物和羥自由基，這些ROS可以作為第二信使，可啟動絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、激活蛋白(AP-1)、胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程[10]。體外研究證實(shí)過氧化氫(H O)和處理可以促進(jìn)多種癌

22細(xì)胞的有絲分裂和細(xì)胞增殖進(jìn)程，給予超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、β胡蘿卜素和黃酮類抗氧化劑能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖[11]。核轉(zhuǎn)錄因子kappa-B(NF-κB)是一種聯(lián)系炎癥和腫瘤的重要中介分子，TNF-α、IL-1和IL-6等炎癥因子均能激活NF-κB，促進(jìn)淋巴瘤和白血病細(xì)胞的增殖，NF-κB的失活會抑制這些腫瘤細(xì)胞的增殖。而這一過程依賴于細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，當(dāng)給予N-乙酰半胱氨酸(NAC)、還原型谷胱甘肽(GSH)、茶多酚和維生素E干預(yù)后，可有效阻斷多種刺激引起的NF-κB活化和腫瘤細(xì)胞的增殖[12-13]。因此，炎癥會引起周圍組織的氧化還原平衡紊亂，病灶細(xì)胞ROS水平升高不僅能夠誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，也可為腫瘤的生長提供有利條件。

2.3抑制惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的凋亡

與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞的一個重要特征就是生存能力明顯增強(qiáng)。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)及其下游絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)信號通路在細(xì)胞的增殖、分化和凋亡過程中均發(fā)揮重要作用。Akt可阻斷 P53、Bcl-2和Caspase-9等促凋亡蛋白的激活，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。這一過程依賴于ROS，給予抗氧化劑NAC干預(yù)可有效抑制Akt的磷酸化，阻斷促凋亡蛋白P53、Bcl-2和Caspase-9的下調(diào)和失活[14-16]。同時，Akt能促進(jìn)泛素化蛋白連接酶(MDM2)發(fā)生細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，阻斷P53途徑的細(xì)胞凋亡[17-18]。在多種炎癥和腫瘤模型中，均檢測到了PI3K-Akt信號通路激活。ROS對細(xì)胞的生物學(xué)作用存在劑量效應(yīng)關(guān)系，低劑量時作為第二信使具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和生存作用，而過高劑量的ROS會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死。決定ROS促腫瘤還是抗腫瘤的關(guān)鍵在于ROS產(chǎn)生的部位以及劑量[19-20]。慢性炎癥持續(xù)低劑量的ROS刺激，不僅促進(jìn)了細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤細(xì)胞增殖，而且還能抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。

2.4加速腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移

90%的癌癥患者死于腫瘤的轉(zhuǎn)移。炎癥微環(huán)境能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，炎癥細(xì)胞能夠釋放腫瘤轉(zhuǎn)移所需的黏附分子和趨化因子，甚至有研究認(rèn)為腫瘤的轉(zhuǎn)移起源于炎癥的擴(kuò)散[21]。ROS不僅可通過激活NF-κB，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)黏附蛋白(ICAM-1)表達(dá)[22-24]，也能通過激活MAPK家族蛋白促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)金屬酶(MMPs)的表達(dá)[25-26]，而ICAM-1和MMPs在調(diào)控癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散中都起到重要作用。給予H2O2預(yù)處理，可以有效提高腫瘤移植小鼠模型的肺轉(zhuǎn)移率，其可能原因是H2O2降低了腫瘤細(xì)胞的黏附性或者激活了腫瘤細(xì)胞遷移的相關(guān)調(diào)控蛋白。實(shí)體瘤中的血管生成對于腫瘤的生長和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是調(diào)控腫瘤血管生成的關(guān)鍵分子。而ROS可以通過刺激這些分子的表達(dá)影響腫瘤的血管生成和腫瘤的侵襲[27-28]。這些結(jié)果表明，ROS參與了炎癥反應(yīng)與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)，特別是導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力增強(qiáng)。

2.5增加腫瘤對治療的耐受性

目前針對腫瘤的治療手段主要是手術(shù)切除、放療和化療，而臨床分析表明腫瘤細(xì)胞對放療和化療有很強(qiáng)的耐受性，但其具體機(jī)制尚不清楚。近年來大量的研究證明炎癥微環(huán)境可能是導(dǎo)致腫瘤放療和化療耐受性的關(guān)鍵因素[29]。作為重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，NF-κB的不恰當(dāng)激活是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞抗凋亡和耐受性增強(qiáng)的重要原因。在抗腫瘤藥物和放射線照射刺激下，激活的炎癥細(xì)胞可釋放大量TNF-α、IL-1，引起腫瘤及周邊組織中NF-κB活化程度升高，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性降低[30-32]。大黃素可誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞內(nèi)ROS升高，增強(qiáng)惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的凋亡水平，提高HeLa細(xì)胞對三氧化二砷的敏感性[33]。此外，慢性炎癥誘導(dǎo)的ROS會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)的Nrf2抗氧化系統(tǒng)的激活和GSH升高，提高腫瘤細(xì)胞的抗氧化能力和對放、化療生成ROS的耐受能力。Nature最新報道稱谷氨酸脫氫酶(GDH-1)可以通過影響細(xì)胞的“谷氨酸—α酮戊二酸—延胡索酸”代謝途徑，促進(jìn)延胡索酸和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)結(jié)合，提高GPX活性和細(xì)胞的ROS耐受水平[2]。放療和化療治療可誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高腫瘤細(xì)胞的ROS耐受性和對不利環(huán)境的適應(yīng)能力，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死灰復(fù)燃和治療后的轉(zhuǎn)移，為腫瘤的治療增加了困難。

3　腫瘤預(yù)防和治療策略的新啟示

致炎因子持續(xù)存在和組織損傷是發(fā)生慢性炎癥的根本原因，慢性感染、損傷不愈和急性炎癥遷延等均會導(dǎo)致機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)。在炎癥的病灶部位，吞噬細(xì)胞和中性粒血細(xì)胞聚集并生成大量ROS。慢性炎癥引發(fā)的ROS長期緩慢釋放，會持續(xù)攻擊附近正常的機(jī)體細(xì)胞，誘導(dǎo)基因組的穩(wěn)定性改變和正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。炎癥微環(huán)境為腫瘤的生存和轉(zhuǎn)移提供了有利條件，而ROS則是連接慢性炎癥與腫瘤的橋梁(圖1)。因此，將腫瘤的防治重心放在“炎癥-氧化應(yīng)激-腫瘤”方向，對于攻克腫瘤這一世界性難題具有重要意義。一方面，要求我們對多種因素引起的機(jī)體慢性炎癥予以重視，及時的發(fā)現(xiàn)和消除炎癥，防患于未然。另一方面，也提示我們在腫瘤治療中要考慮炎癥微環(huán)境對腫瘤生存、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的影響，將炎癥和氧化應(yīng)激水平的干預(yù)與傳統(tǒng)的腫瘤治療方法相結(jié)合，才能達(dá)到好的效果。目前，抗炎類化學(xué)藥物在腫瘤的治療應(yīng)用中也取得了一定的進(jìn)展，如阿司匹林可以抑制環(huán)氧合酶(COX-1，COX-2)形成，減少前列腺素合成，對于前列腺癌和結(jié)腸癌具有一定的療效[34-35]。此外，研究還證實(shí)了TNF-a和IL-6的抗體對多種實(shí)體腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有明顯的抑制效果。鑒于慢性炎癥、氧化應(yīng)激和腫瘤發(fā)病三者之間的密切關(guān)系，針對炎癥和氧化應(yīng)激的干預(yù)將為腫瘤治療提供全新的思路。

圖1　ROS：連接慢性炎癥與腫瘤的“橋梁”

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2015-11-26；

2016-01-11

國家自然科學(xué)基金(81473010，31400724，31070766)

作者信息： 于衛(wèi)華，E-mail：18392181838@163.com。*

，海春旭，E-mail：cx-hai@fmmu.edu.cn；張曉迪，E-mail：zhangxiaodi@fmmu. edu.cn。