石蒜屬植物生物堿藥理作用的研究

楊月瑩，于　淼，2，季宇彬，2

（1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱150076；2.國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，哈爾濱150076）

制藥工程

石蒜屬植物生物堿藥理作用的研究

楊月瑩1，于淼1，2，季宇彬1，2

（1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱150076；2.國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心，哈爾濱150076）

石蒜屬植物鱗莖中富含生物堿，該類成分具有抗老年癡呆、抗腫瘤、抗病毒、抗炎以及作用于心血管系統(tǒng)等活性.通過查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)石蒜屬植物生物堿類藥理作用進(jìn)行綜述，為石蒜屬植物的進(jìn)一步研究與開發(fā)提供參考.

石蒜屬；生物堿；抗老年癡呆癥；抗腫瘤

石蒜屬（Lycoris）為石蒜科（Amaryllidaceae）多年生鱗莖類草本植物，是一類兼具藥用價(jià)值與觀賞價(jià)值的經(jīng)濟(jì)植物.全世界現(xiàn)共發(fā)現(xiàn)20多種，主要分布在中國(guó)和日本，少數(shù)產(chǎn)于緬甸和朝鮮.在我國(guó)發(fā)現(xiàn)種類最多，現(xiàn)已有16種，主要生長(zhǎng)在長(zhǎng)江以南地區(qū)［1］，在安徽、江蘇、浙江3省的資源最豐富.

石蒜屬植物鱗莖中含有多種類型的生物堿，現(xiàn)今已發(fā)現(xiàn)石蒜屬生物堿成分多達(dá)80余種［2］.其中，生物堿種類最多的石蒜屬植物是石蒜，至今分離出22種.這些產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)各不相同，按照結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可將其劃分為十一種骨架類型［3］.這類生物堿具有抗老年癡呆、抗腫瘤、抗病毒、抗炎以及作用于心血管系統(tǒng)等活性.近年來，關(guān)于石蒜屬植物生物堿的研究越來越多，得到人們的廣泛關(guān)注.因此，本文檢索近年來的相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合本人研究工作，重點(diǎn)總結(jié)了石蒜屬植物中生物堿生物活性方面的研究進(jìn)展.

1　抗老年癡呆作用

老年癡呆癥是一種記憶功能的衰減和識(shí)別能力的障礙，同時(shí)伴有很多行為障礙和神經(jīng)癥狀的綜合性疾病.現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，老年癡呆癥患者腦內(nèi)乙酰膽堿大量減少，因此，抑制乙酰膽堿酯酶的活性是治療本病的一條重要途徑［4］.

許多天然產(chǎn)物都具能抑制乙酰膽堿活性，其中抑制作用最顯著的是石蒜屬生物堿為加蘭他敏型和石蒜堿型［5］.氫溴酸加蘭他敏是一種選擇性、可逆性、競(jìng)爭(zhēng)性AchE抑制劑，也是第一個(gè)通過美國(guó)FDA認(rèn)證用于中輕度老年癡呆癥治療的石蒜科生物堿.加蘭他敏型生物堿中乙酰膽堿酯酶抑制活性順序?yàn)镺-去甲基加蘭他敏＞加蘭他敏≈11-羥基加蘭他敏.石蒜堿型生物堿中抗乙酰膽堿活性最強(qiáng)的是1-O-乙?；鈮A，它的活性是加蘭他敏的2倍.

Pereira EF等［6］發(fā)現(xiàn)加蘭他敏是煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）的變構(gòu)增強(qiáng)配體，它能增強(qiáng)煙堿型乙酰膽堿受體與激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)的鄰近部位結(jié)合作用，使煙堿型乙酰膽堿受體通道開放的幾率增強(qiáng)，同時(shí)使煙堿型乙酰膽堿受體的脫敏作用降低，進(jìn)而達(dá)到使乙酰膽堿效能提高的目的.加蘭他敏可以保護(hù)神經(jīng)，減輕缺血性神經(jīng)元損傷、抑制β淀粉樣蛋白（Aβ）的神經(jīng)毒性、抑制谷氨酸鹽的神經(jīng)毒性.

STAFFORD等［7］通過對(duì)石蒜屬生物堿的研究發(fā)現(xiàn)，assoanine、oxoassoanine均顯較強(qiáng)的AchE抑制活性，其主要原因是芳香化的C環(huán)提高了抗乙酰膽堿酯酶的活性；Lee等［8］研究石蒜堿及其衍生物與乙酰膽堿間的作用關(guān)系發(fā)現(xiàn)，石蒜堿分子中氮原子上的取代基影響著分子的活性，其中氮原子上甲基或丁基取代的活性比乙基、丙基等取代的活性強(qiáng)，且若將石蒜堿分子D環(huán)開環(huán)，可使其溶解性增大，提高其乙酰膽堿酯酶抑制活性.

2　抗腫瘤活性

從石蒜屬植物中分離得到的生物堿有很強(qiáng)的抗腫瘤活性［9］.Lamoral-Theys D［10］等研究石蒜科生物堿發(fā)現(xiàn)若存在甲氧基可使結(jié)構(gòu)與目標(biāo)蛋白的親和性更高，抗腫瘤作用更顯著.主要通過二十二個(gè)石蒜堿母核生物堿對(duì)四種癌細(xì)胞進(jìn)行測(cè)試，細(xì)致的對(duì)比其體外抗腫瘤活性強(qiáng)弱，結(jié)果發(fā)現(xiàn)石蒜堿的抑制活性最強(qiáng)，其對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用是正常細(xì)胞的15倍，具有顯著的癌細(xì)胞選擇性.石蒜堿能夠抑制K562細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡石蒜堿能夠抑制K562細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡［11］.楊郁［12］通過對(duì)黃花石蒜中五種不同骨架石蒜科母核生物（網(wǎng)球花胺骨架，加蘭他敏骨架，高石蒜堿骨架，石蒜堿骨架，echinulin）化學(xué)成分對(duì)Ramos人淋巴瘤細(xì)胞和BEL-7402人肝癌細(xì)胞的抗癌活性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：上述五種不同骨架石蒜科母核生物均有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)活性活性，其中最強(qiáng)的是網(wǎng)球花胺骨架.石蒜堿能夠誘導(dǎo)KM3細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞阻滯在G0/G1期，提高Bax的表達(dá)，降低Bcl2的表達(dá)；激活caspase 8、caspase 9和caspase 3以及促使線粒體釋放細(xì)胞色素C［13］.石蒜堿能夠和RNA形成了一種復(fù)合物，可以抑制小鼠淋巴瘤細(xì)胞L5178以及具有耐藥性的小鼠淋巴瘤細(xì)胞增殖［14］.

現(xiàn)今對(duì)石蒜屬植物生物堿的抗腫瘤活性已經(jīng)得到確證，而且對(duì)其抗腫瘤機(jī)制的研究也較為深入，因此有必要對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行深入研究，通過結(jié)構(gòu)的改變以發(fā)現(xiàn)具有更好抗腫瘤作用的新型化合物.如：石蒜堿通過結(jié)構(gòu)改造得到石蒜內(nèi)銨，對(duì)小鼠艾氏腹水癌、腹水型肝癌、小鼠淋巴白血病細(xì)胞（L-1210）等多種瘤株的療效明顯優(yōu)于石蒜堿［4］.

3　抗病毒活性

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)石蒜堿對(duì)多種病毒都有抑制作用，它能夠抑制多種DNA和RNA病毒活性的作用，如SARS冠狀病毒［15］、皰疹病毒［16］、手足口病毒EV71等.初步總結(jié)石蒜堿抗病毒的構(gòu)效關(guān)系，如圖1所示.

圖1　石蒜堿抗病毒的構(gòu)效關(guān)系

據(jù)查閱文獻(xiàn)將石蒜堿抗病毒作用總結(jié)為以下幾點(diǎn)：1）石蒜堿并不影響核糖核蛋白（RNP）復(fù)合物的活性，然而它抑制RNP從核到胞質(zhì)的遷移；2）石蒜堿阻止病毒聚蛋白在遷移過程中的延伸；3）石蒜堿是TNF-α生成抑制劑；4）石蒜堿抑制病毒RNA的復(fù)制，阻止病毒蛋白質(zhì)的合成.Wang等［17］抗登革熱病毒（DENV）活性的研究表明：在合成的40種石蒜堿衍生物中，1-O-乙?；鈮A的抗病毒能力最強(qiáng)，被2-羥基酯化取代的衍生物的抗DENV活性均明顯減弱，含有亞甲二氧環(huán)取代基的衍生物均無抗病毒活性.石蒜堿抗DENV活性比1 -O-乙?；鈮A1-O-乙?；?2-氧化石蒜堿及2-氧化石蒜弱.

4　作用于心血管系統(tǒng)

二氫石蒜堿（dihydrolycorine，DL）是從石蒜科植物中得到的一種異喹啉類生物堿，為吡咯駢啡里啶的衍生物.現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)二氫石蒜堿有降壓和對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用.二氫石蒜堿對(duì)麻醉的大鼠和貓、清醒正常血壓大鼠和清醒腎血管性高血壓大鼠均有降壓作用，同時(shí)使它們的心率減慢［18-20］.通過腦電圖觀察使用二氫石蒜堿后的大鼠大腦中動(dòng)脈栓塞再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)二氫石蒜堿治療組能抑制腦缺血時(shí)的腦電圖波幅降低，促進(jìn)再灌注時(shí)腦電圖波幅復(fù)原，使腦梗塞體積百分率及腦水腫體積百分率降低，進(jìn)而證明二氫石蒜堿在腦缺血再灌注損傷時(shí)有保護(hù)作用［21］.

5　抗炎活性

近年來，針對(duì)石蒜屬植物生物堿的抗菌抗炎活性研究逐漸增多.研究發(fā)現(xiàn)石蒜堿對(duì)角叉萊膠制成大鼠足部水腫、家兔甲醛性關(guān)節(jié)炎、大鼠蛋白性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素小鼠休克等多種炎癥模型均有防治作用，石蒜堿能夠抑制一些與炎癥相關(guān)誘導(dǎo)酶（一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶）的活性，抑制炎癥發(fā)生時(shí)炎癥介質(zhì)的釋放和信號(hào)系統(tǒng)的傳導(dǎo)［22］.Kang Jingjing等［23］用LPS（一種常見且危害性較大的炎癥，可引發(fā)細(xì)胞炎癥）刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞RAW264.7，發(fā)現(xiàn)石蒜堿能夠抑制LPS激活MAPKs（介導(dǎo)細(xì)胞因子生成并在炎癥反應(yīng)中起重要的作用）和STATs（能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合，與酪氨酸磷酸化信號(hào)偶聯(lián)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控）通路.

6　其他

石蒜堿對(duì)動(dòng)物在體或離體子宮（豚鼠、兔、貓、犬）均有明顯的興奮作用，大劑量使用時(shí)還能刺激離體子宮，使其出現(xiàn)強(qiáng)直性收縮.通過給家兔靜脈注射石蒜堿，發(fā)現(xiàn)家兔腸蠕動(dòng)現(xiàn)象異常劇烈［24］.

石蒜屬生物堿中石蒜堿和二氫石蒜堿均可引起嘔吐，且二氫石蒜堿較石蒜堿弱，石蒜堿的作用比依米丁強(qiáng)而不及阿樸嗎啡，其催吐作用為中樞性.石蒜總生物堿中催吐作用的藥物小量時(shí)可用作祛痰劑.石蒜倫堿則不引起嘔吐.

7　結(jié)語

隨著人們對(duì)石蒜屬生物堿的不斷關(guān)注，對(duì)石蒜屬生物堿的藥理研究也越來越多，總結(jié)歸納發(fā)現(xiàn)石蒜屬生物堿具有抗老年癡呆、抗腫瘤、抗病毒、作用于心血管系統(tǒng)、抗炎等生物活性，且其抗老年癡呆和抗腫瘤活性尤為突出.在抗老年癡呆方面，效果顯著的是加蘭他敏型和石蒜堿型生物堿；在抗腫瘤方面，效果顯著的是石蒜堿型生物堿.結(jié)合全文為使其得到充分利用，應(yīng)加大對(duì)石蒜屬生物堿的研究和開發(fā).從石蒜屬植物作為天然藥物多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)入手，更加深入的研究石蒜屬生物堿的作用機(jī)制及藥物構(gòu)效關(guān)系，開發(fā)出造福人類的新藥.

［1］LINGHU Y W，LIDW.Advances in the Research of Lycoris ［J］.Subtrop Plant Sci，2007，36：73-76.

［2］顏仁龍.紅花石蒜中生物喊的研究［D］.成都：西南交通大學(xué)，2009.

［3］李雪.雜交石蒜化學(xué)成分及生物活性研究［D］.武漢：華中科技大學(xué)，2012.

［4］秦昆明，李笑，徐昭，等.石蒜堿及其衍生物的藥理作用研究概況［J］.北京聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2009，23 （1）：7.

［5］LPEZS，BASTIDA J，VILADOMAT F，etal.Acetylcholinesterase inhibitory activity of some amaryllidaceae alkaloids and narcissus extracts［J］.Life Sci，2002，71（21）：2521-2529.

［6］ PEREIRA E F，HILMASC，SANTOSM D，etal.Unconventi onal ligands and modulators of nicotinic receptors［J］.JNeurobiol，2002，53（4）：479-500.

［7］ STAFFORD GI，PEDERSEN ME，VAN STADEN J，et al.Review on plants with CNS-effects used in traditional South African medicine against mental disease［J］.J Ethnopharmacol，2008，119（3）：513-537.

［8］LEE SS，VENKATESHAM U，RAO C P，et al.Preparation of secolycorines against acetylcholinesterase［J］.Bioorg Med Chem，2007，15（2）：1034-1043.

［9］季宇彬，辛國(guó)松，曲中原，等.石蒜屬植物生物堿類化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展［J］.中草藥，2016，47（1）：157-162.

［10］LAMORAL-THEYSD，LIY，RENW，et al.Apoptosis of HL -60 cells induced by extracts fromNarcissus tazetta var. Chinensis［J］.Cancer Letters，2006，242（1）：133-140.

［11］于淼，于洋，劉林濤.石蒜堿對(duì)人白血病細(xì)胞K562凋亡作用的研究［J］.哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2014，30（2）：157-160.

［12］楊郁.黃花石蒜/鬼針草的化學(xué)成分和生理活性研究［D］.北京：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2005.

［13］LIY，LIU J，TANG L J，etal.Apoptosis induced by lycorine in KM3 cells is associated with the G0/G1cell cycle arrest［J］. Oncol Rep，2007，17（2）：377-384.

［14］HOHMANN J，F(xiàn)ORGO P，MOLNAR J，et al.Antiproliferative amaryllidaceae alkaloids isolated from the bulbs of Sprekelia formosissima and Hymenocallisx festalis［J］.Planta Med，2002，68（5）：454-457.

［15］LISY，CHEN C，ZHANG H Q，et al.Identification of natural compoundswith antiviral activities against SARS-associated coronavirus［J］.Antiviral Res，2005，67（1）：18-23.

［16］NOZAKIJR，KIM T，IMAKURA Y，etal.Effectof alkaloids isolated from amaryllidaceae on herpes simples virus［J］.Res Virol，1989，140（2）：115-128.

［17］WANG P，LIL F，WANGQY，etal.Anti-dengue-virus activity and structure-activity relationship studies of lycorine derivatives［J］.Chem Med Chem，2014，9（7）：1522-1533.

［18］陳必義，杜佑華，曾凡典，等.二氫石蒜堿的降壓作用［J］.中國(guó)藥理學(xué)報(bào)，1993，14（1）：45-49.

［19］陳必義，胡崇家.二氫石蒜堿對(duì)α-受體的阻斷作用［J］.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1991，12（2）：27-30.

［20］陳必義，胡崇家.二氫石蒜堿的降壓作用（Ⅱ）［J］.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1995，16（2）：22-26.

［21］龔應(yīng)霞，彭仁琇，趙國(guó)舉，等.二氫石蒜堿對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.中華新醫(yī)學(xué)，2001，2（5）：393-394.

［22］抗晶晶，王輝.石蒜堿抗炎作用研究進(jìn)展［J］.中國(guó)野生植物資源，2013，32（6）：1-3.

［23］KANG J J，ZHANG Y S，CAO X，et al.Lycorine inhibits lipopolysaccharide-induced iNOS and COX-2 up-regulation in RAW264.7 cells through suppressing P38 and STATs activation and increases the survival rate ofmice after LPS challenge［J］. International Immunopharmacology，2012，12（1）：249-256.

［24］李先明，季宇彬，辛國(guó)松，等.朱頂紅中石蒜堿藥理作用的研究［J］.哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2014，30（5）：526.

Research on pharmacological action of Lycoris herb alkaloid

YANG Yue-ying1，YU Miao1，2，JIYu-bin1，2
（1.Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences，Harbin University of Commerce，Harbin 150076，China；2.Engineering Research Center of Natural Anticancer Drugs，Ministry of Education，Harbin 150076，China）

Bulb plant rich in alkaloids in Lycoris Herb，the compounds with anti senile dementia，antitumor，antiviral，anti-inflammatory and role in cardiovascular system activity. Through access to domestic and foreign literature，in Lycoris genus plant alkaloids pharmacological effects were reviewed.For Lycoris further research and development to provide the reference.

amaryllidaceae；alkaloid；antidementia；anti tumor

R285

A

1672-0946（2016）02-0129-03

2015-12-01.

國(guó)家自然基金項(xiàng)目（81274067）

楊月瑩（1991-），女，碩士，研究方向：藥代動(dòng)力學(xué)研究.

季宇彬（1956-），男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥學(xué).