2-羥基-6-三氟甲基吡啶的合成

程立華，卜洪忠

(南京工業(yè)大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院， 江蘇　南京　210048)

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2-羥基-6-三氟甲基吡啶的合成

程立華，卜洪忠

(南京工業(yè)大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院， 江蘇南京210048)

以乙烯基乙醚為起始原料，經(jīng)與三氟乙酸酐進(jìn)行醚化反應(yīng)，再與氰基乙酰胺進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，隨后在20%的氫氧化鈉水溶液中水解，最后在喹啉中高溫脫羧共四步反應(yīng)合成得到2-羥基-6-三氟甲基吡啶，并進(jìn)行了核磁共振譜的結(jié)構(gòu)表征，該法具有原料成本較低，后處理簡單，易操作，收率高的特點(diǎn)。

2-羥基-6-三氟甲基吡啶；合成

2-羥基-6-三氟甲基吡啶是合成內(nèi)吸性殺菌劑啶氧菌酯的中間體，啶氧菌酯是內(nèi)吸性殺菌劑，防治對象廣譜，主要用于防治麥類的葉面病害如葉枯病、葉銹病、穎枯病、褐斑病、白粉病等，與其他甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑相比，啶氧菌酯對小麥葉祜病、網(wǎng)斑病和云紋病有更強(qiáng)的治療效果。是線粒體呼吸抑制劑，即通過在細(xì)胞色素b和C1間電子轉(zhuǎn)移抑制線粒體的呼吸。防治對14-脫甲基化酶抑制劑、苯甲酰胺類、三羧酰胺類和苯并咪唑類產(chǎn)生抗性的菌株有效。啶氧菌酯一旦被葉片吸收，就會在木質(zhì)部中移動，隨水流在運(yùn)輸系統(tǒng)中流動；它也在葉片表面的氣相中流動并隨著從氣相中吸收進(jìn)入葉片后又在木質(zhì)部中流動。無雨條件下用啶氧菌酯[250 g(a.i.)/hm2]噴霧處理的作物和將同樣噴霧處理后2 h的作物暴露于降雨量為10 mm、長達(dá)1 h進(jìn)行比較，結(jié)果表明兩者對大麥葉枯病的防治效果是一致的。正是由于啶氧菌酯的內(nèi)吸活性和熏蒸活性，因而施藥后，有效成分能有效再分配及充分傳遞，因此啶氧菌酯比商品化的嘧菌酯和肟菌酯有更好的治療活性。啶氧菌酯由先正達(dá)公司于2001年在歐洲推出，2006年，杜邦公司收購該產(chǎn)品，同時將其殺蟲劑氯蟲苯甲酰胺(康寬)使用權(quán)授權(quán)給先正達(dá)。其后杜邦公司將此產(chǎn)品在拉美，北美等市場登記。合成2-羥基-6-三氟甲基吡啶一般采用吡啶法和合環(huán)法。

吡啶法：工業(yè)化的方法以2-甲基吡啶直接氯代后氟化，1981年日本石原產(chǎn)業(yè)株式會社專利報道了以氯氣及氟化氫和 2-甲基吡啶高溫氣相反應(yīng)一步制得，1982年捷利康專利中報道以三氯甲基吡啶為原料與氟化鉀鹵交換制得，1983年陶氏專利報道了用液態(tài)氟化氫氟化三氯甲基吡啶制得三氟甲基吡啶1998年先正達(dá)專利提到了直接羥基化2-氯-6三氟甲基吡啶制2-羥基6-三氟甲基吡啶1999年陶氏和先正達(dá)共同申請羥基化2-氟-6-三氟甲基吡啶。方法如下：

本工藝采用合環(huán)法以乙烯基乙醚為起始原料，經(jīng)過醚化，成環(huán)，水解，脫羧四步反應(yīng)合成得到。

圖1　2-羥基-6-三氟甲基吡啶的合成路線Fig.1　Synthesis of 2-hydroxy-6-trifluoromethyl pyridine

具體合成路線見圖1，各步的化合物已經(jīng)經(jīng)過核磁共振氫譜確認(rèn)結(jié)構(gòu)，高效液相色譜確認(rèn)純度。

1　實(shí)　驗(yàn)

1.1儀器和試劑

Bruker AV 400(400 MHz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；安捷倫1100系列高效液相色譜(流動相：乙腈和0.02%三氟乙酸水，流速2 mL·min-1；方法：BD220TF3；保留時間：16 min),二氯甲烷，乙醇，喹啉，甲苯均為化學(xué)純，藥品購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；21%的乙醇鈉-乙醇溶液自制。

1.2合成方法

1.2.14-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮的合成

在2 L四口反應(yīng)瓶中，加入1.16 L二氯甲烷，加入吡啶(109 g，1.39 moL，1 equiv),加入三氟乙酸酐(292 g，1.39 mol，1 equiv)冰鹽水降溫至-5 ℃，滴加乙烯基乙醚(100 g，1.39 mol，1 equiv),溫度控制在0～10 ℃，滴畢，攪拌30 min,自然升溫至室溫，室溫攪拌15 h。TLC中控,原料點(diǎn)消失。在反應(yīng)瓶加入鹽酸，加水洗去吡啶，有機(jī)相用500 mL碳酸鈉溶液和500 mL飽和食鹽水洗2次,收集有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，30 ℃減壓濃縮，得褐色油狀液體[1]。粗品油泵減壓蒸餾得無色4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(191 g，收率：82%)。

1.2.22-羥基-6-三氟甲基煙腈的合成

在2 L四口反應(yīng)瓶中，加入1 L無水乙醇，加入4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(150 g，0.89 mol，1 equiv),加入氰基乙酰胺(75 g，0.89 mol，1equiv)冰浴降溫至0 ℃，滴加21%的乙醇鈉-乙醇溶液(432 g，1.33 mol，1.5 equiv)溫度控制在10 ℃以下，滴畢室溫攪拌30 min，升溫至回流保溫反應(yīng)[2-3]8 h,HPLC中控，原料<1%。向反應(yīng)瓶中滴加2 mol/L的鹽酸，調(diào)pH=3，45 ℃減壓濃縮至液體渾濁，降溫析晶得黃色2-羥基-6-三氟甲基煙腈[4](127 g，收率：76%)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：8.72(d, j=7，3 Hz，1H), 7.11(d, j=7.2 Hz,1H)。

1.2.32-羥基-6-三氟甲基煙酸的合成

在1 L的四口反應(yīng)瓶中，加入2-羥基-6三氟甲基煙腈(120 g，0.64 mol，1 equiv)，加入氫氧化鈉(76.6 g，1.91 mol，3 equiv)和766 mL 70%的乙醇-水溶液，升溫至回流保溫反應(yīng)6 h，TLC中控，原料點(diǎn)消失反應(yīng)完畢[5-6]。45℃減壓濃縮至小體積，鹽酸調(diào)pH=3升溫加入460 mL水至反應(yīng)液溶清攪拌20 min，降溫析晶得淡黃色2-羥基-6三氟甲基煙酸[7](121 g,收率：92%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：12.95(s，1H),8.72(d, j=7.4 Hz，1H)，7.11(d, j=7.3Hz,1H)。

1.2.42-羥基-6-三氟甲基吡啶的合成

在1 L四口反應(yīng)瓶中，加入喹啉(124 g，0.97 mol，2 equiv),加入2-羥基-6三氟甲基煙酸(100 g，0.48 mol，1 equiv)升溫至220 ℃保溫反應(yīng)4 h,HPLC中控，原料<1%，反應(yīng)完全[8-9]。降溫至室溫，加入350 g的甲苯和60 g 50%的氫氧化鈉溶液，接著加入350 g水升溫至30～40 ℃攪拌 30 min，過濾除去黑色雜質(zhì)，收集水相。甲苯層再加入30 g 50%的氫氧化鈉溶液和170 g水洗一次。合并兩次水相再用260 g 甲苯洗一次，分層，收集水相活性炭脫色。過濾，濾液用鹽酸(195 g，35%，1.92 mol)調(diào)pH至酸性，濾液攪拌過夜過濾得灰白色固體(64 g收率：82%)HPLC純度98.2%。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：7.71～7.63 (m,1H), 7.0～6.91(m,2H)。

1.3表征

反應(yīng)完成，通過Bruker AV 400(400 MHz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，對第二，三，四步的產(chǎn)物：2-羥基-6-三氟甲基煙腈，2-羥基-6-三氟甲基煙酸，2-羥基-6-三氟甲基吡啶進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。見圖2～圖4。

圖2　2-羥基-6-三氟甲基煙腈 1H-NMRFig.2　1H-NMR spectra of 2-Hydroxy-6-trifluoromethyl nicotinonitrile

圖3　2-羥基-6-三氟甲基煙酸 1H-NMRFig.3　1H-NMR spectra of 2-Hydroxy-6-trifluoromethyl nicotinicacid

圖4　2-羥基-6-三氟甲基吡啶 1H-NMRFig.4　1H-NMR spectra of 2-hydroxy-6-trifluoromethyl pyridine

2　結(jié)果與討論

本品經(jīng)過四步反應(yīng)合成得到，對于第二步反應(yīng)后處理進(jìn)行改進(jìn)，直接通過濃縮溶劑對產(chǎn)品進(jìn)行精制并對堿及溶劑進(jìn)行了選擇，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明選擇乙醇-乙醇鈉體系收率較高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1　不同反應(yīng)體系收率Table 1　Yield of different reaction systems

另通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證乙醇鈉為原料4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮1.5當(dāng)量最為合適。

第三步水解反應(yīng)中，對于不同水解方法進(jìn)行嘗試，見表2。

表2　不同水解條件Table 2　Different hydrolysis conditions

通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，并且參照了各自體系后處理難易及反應(yīng)時間，最終選擇了20%NaOH水溶液體系。

第四步反應(yīng)中，選用喹啉做脫羧溶劑，相對于選用其它高溫溶劑，收率高，后處理簡單。不同溶劑對于收率的影響見表3。

表3　不同溶劑對于脫羧收率的影響Table 3　Effect of different solvents on the yield of decarboxylation reaction

*轉(zhuǎn)化率(%)。

另外，該工藝原料成本較低，后處理相對簡單且每步收率較高，為合成2-羥基-6-三氟甲基吡啶提供可行的工藝。

3　結(jié)　論

2-羥基-6-三氟甲基吡啶是內(nèi)吸性殺菌劑啶氧菌酯關(guān)鍵中間體，本實(shí)驗(yàn)方法以乙烯基乙醚為起始原料與三氟乙酸酐反應(yīng)，制得4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮，再和氰基乙酰胺成環(huán)，得到2-羥基-6-三氟甲基煙腈，隨后在20%NaOH的水溶液中水解得到2-羥基6-三氟甲基煙酸。最后，在喹啉中高溫脫羧得到2-羥基-6-三氟甲基吡啶。本實(shí)驗(yàn)方法原料成本較低，后處理簡單，且每步收率較高，易操作，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

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Synthesis of 2-hydroxy-6-trifluoromethyl pyridine

CHENG Li-hua, BU Hong-zhong

(College of Chemistry and Molecular Engineering, Nanjing Tech University, Jiangsu Nanjing 210048, China)

2-hydroxy-6-trifluoromethyl pyridine was synthesized by four steps in total to yield the product, with the vinyl ether as starting materials, via an etherification reaction with trifluoro acetic anhydride, after the cyclization reaction with cyanoacetamide, then, hydrolysis reaction with 20%NaOH aqueous solution, the last, a decarboxylation reaction with quinoline in the high temperature. The target and intermediates were all characterized by1H NMR. This method has the characteristics of low cost, simple operation, easily separated and high yield.

2-hydroxy-6-trifluoromethyl pyridine; synthesis

程立華，男， 碩士研究生，主要從事醫(yī)藥中間體合成。

卜洪忠，男， 副教授， 主要從事分析化學(xué)，農(nóng)藥合成。

O62

A

1001-9677(2016)09-0099-03