干燥綜合征相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病41例臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

鄭　健，竺　紅

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·臨床醫(yī)學(xué)·

干燥綜合征相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病41例臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

鄭健1，竺紅2

目的：探討原發(fā)性干燥綜合征(pSS)合并肺間質(zhì)病變(ILD)患者的臨床特征、危險(xiǎn)因素和治療轉(zhuǎn)歸。方法：回顧性分析247例pSS患者的發(fā)病時(shí)間、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和肺功能、肺部高分辨率CT(HRCT)檢查結(jié)果，對(duì)其中ILD患者和非ILD患者進(jìn)行對(duì)照分析，危險(xiǎn)因素分析采用logistic回歸分析，并比較治療前后HRCT變化。結(jié)果：247例pSS患者中發(fā)生ILD 41例(16.6%)。其中6例(14.6%)發(fā)生于pSS診斷之前，27例(65.9%)發(fā)生于pSS診斷10年之內(nèi)，8例(19.5%)發(fā)生于pSS診斷10年之后。ILD與非ILD患者年齡、性別和紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、IgG、IgA、IgM表達(dá)水平及抗U1 RNP抗體陽(yáng)性率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而抗SSA、SSB抗體陽(yáng)性率和補(bǔ)體C4水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ILD組肺功能檢查主要表現(xiàn)為彌散功能減低和限制性通氣功能障礙，常見HRCT檢查異常類型為肺紋理紊亂(25例，60.9%)、磨玻璃樣改變(13例，31.7%)、網(wǎng)格狀陰影(6例，14.6%)等。logistic回歸分析示高齡(年齡≥60歲)為pSS-ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。經(jīng)治療后，41例pSS-ILD患者中34例臨床癥狀緩解，5例無(wú)改善，1例病情進(jìn)展，1例合并肺部感染呼吸衰竭死亡。結(jié)論：高齡(≥60歲)是pSS-ILD發(fā)生的高危因素，肺功能檢查和肺HRCT有助于早期發(fā)現(xiàn)PSS-ILD，改善預(yù)后。

干燥綜合征；肺間質(zhì)病變；臨床特征；預(yù)后

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren′s syndrome，pSS) 是一種以口干、眼干為特征，主要累及外分泌腺的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可累及肺、腎和神經(jīng)系統(tǒng)等,病理上以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征[1]。肺臟因富含豐富的血管及結(jié)締組織，是pSS較易侵犯的器官。本文回顧性分析41例pSS相關(guān)性肺間質(zhì)病變(ILD)的臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)、影像學(xué)特點(diǎn)，分析產(chǎn)生肺部病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為pSS-ILD早期診斷和改善預(yù)后提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料2010年3月至2015年3月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院治療的pSS患者247例，均符合2002年干燥綜合征國(guó)際分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。其中合并ILD 41例，ILD診斷參照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，肺部高分辨率CT(HRCT)顯示肺部磨玻璃影、網(wǎng)狀影、條索影、蜂窩樣影，可合并不同程度的含氣腔隙實(shí)變伴有相應(yīng)肺功能改變或臨床表現(xiàn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)感染導(dǎo)致的肺部病變，由慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、肺結(jié)核等導(dǎo)致的肺部病變；(2)由職業(yè)、環(huán)境、藥物因素造成的肺部病變；(3)吸煙史；(4)其他結(jié)締組織病。

1.2方法(1)記錄pSS患者的癥狀和體征；(2)血清學(xué)檢查：抗核抗體(ANA)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)和抗U1 RNP抗體；(3)肺功能檢查：一氧化碳彌散量(DLco)、肺總量(TLC)、用力肺活量(FVC)、一秒用力呼氣量(FEV1)和FEV1/FVC；(4)影像學(xué)檢查：肺部正位X線片、肺HRCT檢查。

1.3治療41例pSS-ILD患者均予醋酸潑尼松(浙江仙琚制藥，H33021207)口服50～60 mg/d，硫酸羥氯喹(上海中西制藥，H19990263)口服0.4 g/d。治療6個(gè)月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用t(或t′)檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和多因素logistic回歸分析。

2　結(jié)果

2.1一般情況247例pSS患者中，合并ILD(ILD組)41例(16.6%)。其中48.8%(20/41)的發(fā)病年齡為50～69歲；6例(14.6%)ILD先于pSS發(fā)生，27例(65.9%)發(fā)生于pSS診斷10年之內(nèi)(1年內(nèi)29%，>1～5年24.1%，>5～10年12.8%)，8例(19.5%)發(fā)生于pSS診斷10年以后。與未合并ILD的pSS患者(N-ILD組)比較，ILD組男性多見，發(fā)病年齡更大(P<0.05)，而2組家族史方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2臨床表現(xiàn)41例中，22例在檢出ILD時(shí)無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱12例(29.3%)；19例伴隨呼吸系統(tǒng)癥狀，臨床表現(xiàn)為干咳9例(22.0%)，咳嗽、咳痰4例(9.8%)，肺底Velcro啰音14例(34.3%)，肺動(dòng)脈高壓7例(17.1%)，反復(fù)肺部感染13例(31.7%)，呼吸衰竭8例(19.5%)。

2.3ILD組與N-ILD組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較2組患者ESR、CRP、IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體C3水平及抗U1 RNP抗體的陽(yáng)性率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而2組C4水平和RF、ANA、抗SSA抗體和抗SSB抗體陽(yáng)性率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2、3)。

表2　ILD組與N-ILD組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

*示t′值

表3ILD組與N-ILD組自身抗體檢查結(jié)果比較[n;百分率(%)]

2.3患者肺功能檢測(cè)41例pSS-ILD患者均行肺功能檢查。其中，小氣道功能障礙36例(87.8%)，限制性通氣功能障礙23例(56.1%)，彌散功能障礙31例(75.6%)，混合性通氣功能障礙5例(12.2%)。ILD組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、TLC和DLco均明顯低于N-ILD組(P<0.01)(見表4)。

表4　ILD組與N-ILD組患者肺功能檢測(cè)結(jié)果比較

*示t值

2.4pSS-ILD患者影像學(xué)檢查肺部正位X線片發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)改變23例(56.1%)，其中磨玻璃影最常見，占41.4%。肺HRCT示肺部異常表現(xiàn)者34例(82.9%)，其中肺紋理紊亂25例(61.0%)，磨玻璃樣改變13例(31.7%)，網(wǎng)格狀陰影6例(14.6%)，蜂窩狀陰影7例(17.1%)，混合性改變(2種或2種以上病變)11例(26.8%)。

2.5logistic回歸分析以pSS合并肺間質(zhì)病變作為因變量分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量有年齡和補(bǔ)體C4水平，將這2項(xiàng)因素納入logistic回歸，通過(guò)逐步回歸法篩選變量(進(jìn)入變量的標(biāo)準(zhǔn)為0.1，剔除變量的標(biāo)準(zhǔn)為0.2)，C4未被引入回歸模型，年齡≥60歲(OR=4.32)被引入回歸模型，為pSS-ILD患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(B=1.64，SE=0.32，P<0.01)。

2.6治療轉(zhuǎn)歸34例(82.9%)臨床癥狀和/或肺功能有不同程度的好轉(zhuǎn)，5例(12.2%)無(wú)改善，1例(2.4%)病情進(jìn)展，1例(2.4%)合并肺部感染，呼吸衰竭死亡。34例臨床好轉(zhuǎn)者均為肺HRCT為單純磨玻璃樣改變或者不規(guī)則條索影者。網(wǎng)格樣改變的6例患者中5例復(fù)查肺HRCT未緩解。

3　討論

pSS是一種緩慢進(jìn)展的炎癥自身免疫性疾病，病情的轉(zhuǎn)歸與病變累及的部位及病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，包括口干、眼干和外分泌腺腫大，腺體外表現(xiàn)主要為神經(jīng)病變、肺部病變、間質(zhì)性腎炎、皮膚血管炎和淋巴組織增生[5]。pSS易導(dǎo)致ILD，其主要的病理改變是影響肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能和氣體交換，可引起低氧血癥和呼吸功能衰竭[6]。有些pSS-ILD患者雖無(wú)臨床癥狀，但影像學(xué)已可見改變，治療不及時(shí)可產(chǎn)生嚴(yán)重后果[7]，更好地認(rèn)識(shí)pSS-ILD有助于早發(fā)現(xiàn)、早治療。

本研究結(jié)果顯示，ILD組ESR和CRP水平均高于N-ILD組(P<0.01)，ILD組IgG和IgM水平亦均高于N-ILD組(P<0.01)，而N-ILD組IgA和補(bǔ)體C3均高于ILD組(P<0.01)，與吳紅梅[8]報(bào)道結(jié)果相符，考慮為炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。于織波等[9]報(bào)道，高免疫球蛋白血癥是pSS患者體液免疫異常的一個(gè)特征表現(xiàn)，而高免疫球蛋白血癥與肺間質(zhì)纖維化有關(guān)，推測(cè)免疫球蛋白可能通過(guò)激活補(bǔ)體，從而釋放中性粒細(xì)胞趨化因子，使其產(chǎn)生膠原酶及氧化自由基，pSS患者肺泡壁發(fā)生損傷，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞會(huì)為了進(jìn)行修復(fù)而增生，分泌成纖維細(xì)胞遷移因子，推進(jìn)ILD，纖維化過(guò)程會(huì)破壞肺泡結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致肺損傷。pSS患者血清學(xué)檢查，可檢測(cè)到多種自身抗體，本研究中，ANA陽(yáng)性率為74.9%，抗SSA抗體63.6%，抗SSB抗體74.1%，但I(xiàn)LD組與N-ILD組ANA、抗SSA/SSB陽(yáng)性率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與安媛等[10]報(bào)道一致。

高輝等[11]報(bào)道pSS合并肺部受累患者，HRCT影像學(xué)顯示肺臟受累廣泛且類型多樣，以下葉受累比例高且受損面積大。肺部HRCT診斷的特異性高達(dá)90%[12]。RAGHU等[13]認(rèn)為外科肺活檢是診斷ILD的金標(biāo)準(zhǔn)。纖維支氣管鏡檢查也可以早期發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)病變，但其檢查費(fèi)用、危險(xiǎn)度高。目前，肺HRCT可以全面、準(zhǔn)確地了解病變范圍，并能評(píng)估預(yù)后情況，因此診斷明確的pSS-ILD患者，同時(shí)考慮到pSS合并肺部病變的患者多為老年人，大都難以接受纖維支氣管鏡檢查及肺活檢，因此目前認(rèn)為HRCT是pSS-ILD患者的重要檢查方法。本研究中，pSS-ILD患者行肺功能檢查，主要表現(xiàn)肺順應(yīng)性減低、限制性通氣功能障礙、肺間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致彌散功能障礙。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道，肺功能檢查異常者，可無(wú)臨床癥狀和X線片異常改變。王麗[15]曾報(bào)道肺部HRCT的敏感性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于X線片，因此對(duì)于pSS患者應(yīng)早期行肺HRCT檢查，pSS-ILD患者肺HRCT表現(xiàn)為磨玻璃樣改變，與吳連君等[16]報(bào)道基本相似。

應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療pSS-ILD，可顯著改善肺功能和肺HRCT病情進(jìn)展，穩(wěn)定病情[17-18]，已廣泛應(yīng)用，尤其在早期及非纖維化結(jié)締組織病的ILD治療方面，效果顯著[19-20]。本研究中，41例pSS-ILD患者經(jīng)激素、羥氯喹治療后，82.9%的患者肺HRCT病情好轉(zhuǎn)，12.2%的患者肺HRCT病變未見改善，4.9%的患者肺HRCT病情進(jìn)展。網(wǎng)格樣改變的6例患者中，經(jīng)治療后5例復(fù)查肺HRCT未緩解，考慮與患者肺部病變嚴(yán)重，全身炎癥反應(yīng)重有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，ILD組患者較N-ILD組年齡更大、男性比例更高，應(yīng)用logistic回歸分析進(jìn)一步分析顯示，高齡(≥60歲)是發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。

綜上，pSS-ILD有一定發(fā)病率，早期常無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，高齡是pSS合并肺部病變患者的高危因素。臨床工作中，在肺X線片異常時(shí)，應(yīng)通過(guò)肺功能檢查及肺HRCT對(duì)進(jìn)行全面細(xì)致的評(píng)估，早期發(fā)現(xiàn)肺部病變、及時(shí)用藥減輕炎癥反應(yīng)，可有效改善預(yù)后。

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(本文編輯盧玉清)

2015-06-02

寧夏醫(yī)科大學(xué)重點(diǎn)孵育項(xiàng)目(XZ2013)

單位] 1.寧夏醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏 銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 風(fēng)濕科，寧夏 銀川 750004

[作者簡(jiǎn)介] 鄭健(1989-)，男，碩士.

竺紅，碩士研究生導(dǎo)師，副教授，主任醫(yī)師.E-mail：nxzhuh@126.com

1000-2200(2016)07-0938-04

R 442.8；R 563

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.07.035