血清同型半胱氨酸水平與急性腦梗死相關(guān)性分析

龐國慶

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·臨床醫(yī)學(xué)·

血清同型半胱氨酸水平與急性腦梗死相關(guān)性分析

龐國慶

目的：探討血清同型半胱氨酸(Hcy)水平與急性腦梗死的關(guān)系及其與血清葉酸、維生素B12的相關(guān)性。方法：選擇120例經(jīng)頭顱CT或MRI證實為急性腦梗死的患者(急性腦梗死組)和98名同期門診健康體檢者(對照組)，2組均采用熒光偏振免疫法測定血清Hcy水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定血清葉酸及維生素B12水平。結(jié)果：急性腦梗死組血清Hcy水平明顯高于對照組(P<0.01)，其血清維生素B12及葉酸水平均明顯低于對照組(P<0.01)。急性腦梗死組血清Hcy與葉酸、維生素B12水平均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。結(jié)論：高Hcy血癥是急性腦梗死的獨立危險因素，給予補充葉酸和維生素B12可降低血清Hcy，從而降低腦梗死的發(fā)生率。

腦梗死;同型半胱氨酸;葉酸;維生素B12

根據(jù)中國第3次全國死因調(diào)查主要情況報告的研究結(jié)果，腦血管病已位居我國死亡首位原因，且我國腦卒中仍以每年8.7%的速度增長[1]。除對急性腦梗死常見危險因素,如:高血壓、高血脂、糖尿病、心臟病等研究外,近年來,對高Hcy血癥其作為腦血管發(fā)病的獨立危險因素的研究逐漸引起人們的重視[2]。大量研究[3-7]證實，血漿Hcy水平與心腦血管疾病，尤其是腦梗死的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，這一關(guān)聯(lián)性已經(jīng)在包括青年腦卒中在內(nèi)的腦卒中患者中呈現(xiàn)。本研究通過測定急性腦梗死患者及普通人群血清Hcy水平、血清葉酸及維生素B12水平，分析血清Hcy(homocysteins,Hcy)水平與急性腦梗死的關(guān)系及其與葉酸及維生素B12的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1一般資料(1)急性腦梗死組：選擇我院2012年3月至2015年3月住院的急性腦梗死患者共120例，男72例，女48例；年齡45～90歲，病程<7 d。均符合全國第四屆腦血管病會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI掃描證實有急性腦梗死的責(zé)任病灶。(2)對照組：選擇同期門診健康體檢者98名，男52名，女46名；年齡46～82歲。2組均排除既往腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、糖尿病、甲狀腺疾病、消化系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、巨幼紅細(xì)胞性貧血等病史。

1.2標(biāo)本采集抽取受檢對象清晨空腹時靜脈血液6 mL,立即送檢，采用熒光偏振免疫法測定血清Hcy,采用電化學(xué)發(fā)光免疫測定血清葉酸及維生素B12濃度。采用美國雅培公司abbott Axsymsytem全自動分析儀，質(zhì)控采用雅培公司提供的Hcy 標(biāo)準(zhǔn)樣品為對照，對其做穩(wěn)定性檢驗。操作過程嚴(yán)格按照試驗盒說明書進(jìn)行。血清Hcy正常參考值(5～15 μmol/L)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用t′檢驗和等級相關(guān)分析。

2　結(jié)果

2.12組血清Hcy、葉酸和維生素B12水平比較急性腦梗死組患者血清Hcy水平，明顯高于對照組(P<0.01)；而血漿葉酸及維生素B12水平均明顯低于對照組(P<0.01)(見表1)。

表1　2組血漿Hcy及葉酸、維生素 B12水平比較

2.2血清Hcy與葉酸和維生素B12的關(guān)系急性腦梗死組血漿Hcy與葉酸和維生素B12的關(guān)系均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(rs=-0.153,P<0.05)；對照組血清Hcy及葉酸、維生素B12水平均無相關(guān)關(guān)系(rs=-0.242，P>0.05)。

3　討論

3.1Hcy代謝Hcy即2-氨酸-4巰基丁酸，是一個含巰基、非蛋白源的氨基酸，是甲硫氨酸的代謝產(chǎn)物。1932年du Vigneaud在研究胰島素硫化過程中合成Hcy，其結(jié)構(gòu)為:HSCH2CH2CHC(NH2)CO2H。動物組織中含有的Hcy，多以其復(fù)合物形式存在。在血漿中存在氧化型和還原型Hcy 2種形式，氧化型Hcy即二硫Hcy(亦稱為同型胱氨酸)、同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化物(占10%～20%)和白蛋白-同型半胱氨酸二硫化物(占>70%)。氧化型Hcy占絕對多數(shù)(99%)，還原型即單體Hcy僅占1%[8]。

Hcy在葉酸和活化的甲基循環(huán)間起著決定性作用。它有三種代謝途徑：(1)再甲基化成甲硫氨酸；(2)進(jìn)入半胱氨酸生物合成通路；(3)被釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中。第三種代謝途徑是導(dǎo)致細(xì)胞外液如血漿和尿液中總Hcy濃度升高的直接原因。當(dāng)上述代謝途徑受阻時，Hcy在細(xì)胞內(nèi)蓄積，并可進(jìn)入血液循環(huán)，引起慢性病理損害。參與Hcy 代謝的酶，如亞甲基四氫葉酸還原酶、胱硫醚β合酶、甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶、蛋氨酸合酶等缺陷或突變是導(dǎo)致Hcy水平升高的主要原因之一[9]；由于營養(yǎng)因素導(dǎo)致的維生素B6、B12或葉酸等的缺乏,或Hcy代謝障礙如代謝酶的缺乏同樣可導(dǎo)致Hcy水平升高[10]；除上述因素外，其它如年齡、種族、生活習(xí)慣(如吸煙、飲酒、高蛋氨酸食物等)、藥物和某些疾病，因素等也可以不同程度地影響血清Hcy水平。

3.2高Hcy水平致動脈粥樣硬化誘發(fā)腦卒中的可能機制自1969年McCully首次提出Hcy與冠狀動脈疾病的關(guān)系以來，Hcy水平升高與心腦血管疾病的關(guān)聯(lián)性一直是醫(yī)學(xué)界研究的熱點之一，目前已被普遍認(rèn)為是動脈粥樣硬化等血管性疾病新的獨立危險因素[8]。

Hcy 可能通過多種機制參與動脈粥樣硬化的形成，主要包括以下幾個方面[3，9-13]：

3.2.1引發(fā)血管內(nèi)皮功能不良1974年發(fā)表的一項研究通過靜脈注射Hcy導(dǎo)致狒狒血管血管內(nèi)皮損傷，后期的體外實驗研究進(jìn)一步證實了Hcy對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有毒性作用。細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，Hcy對培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的毒性作用可被過氧化氫酶所抑制，而在高Hcy大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，血小板聚集性和組織因子活性增強的同時，血液中脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物水平也升高，提示氧化機制可能是致病的關(guān)鍵[11]。

3.2.2誘導(dǎo)動脈血管平滑肌細(xì)胞增殖體外實驗表明，Hcy可使大鼠大動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)周期素(cyclin)mRNA表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞進(jìn)入分裂期，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞迅速增殖。同時，Hcy能抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的合成，提示 Hcy可能從兩個方面(促血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑血管內(nèi)皮細(xì)胞合成)誘導(dǎo)動脈粥樣硬化。

3.2.3破壞體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)平衡Hcy通過抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)及活性，進(jìn)一步抑制蛋白C的激活，從而影響凝血酶的滅活，抑制抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的抗凝活性可增強ADP對血小板的誘導(dǎo)聚集作用、干擾內(nèi)皮的纖溶活性，使機體處于血栓前狀態(tài)。

3.2.4影響脂質(zhì)代謝Hcy 能加強低密度脂蛋白的自身氧化進(jìn)而影響NO的合成和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能的進(jìn)一步受損。Hcy 還能增強載脂蛋白A與纖維蛋白的親和力，抑制纖溶酶原與纖維蛋白之間的結(jié)合[11]。

3.2.5其它機制Hcy 可通過改變谷胱甘肽的濃度影響有關(guān)的細(xì)胞功能，如抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，影響內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡過程及黏附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)，其它作用可能包括參與氧化應(yīng)激過程、促進(jìn)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)、影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)以及抑制某些抗凝因子的合成等。

3.3補充葉酸和維生素B12可有效降低Hcy水平補充葉酸和維生素B12是目前認(rèn)為降低Hcy最安全有效的途徑[14]。美國和加拿大從上世紀(jì)90年代末開始采取食品中強制添加葉酸的公共衛(wèi)生措施，回顧研究[15]發(fā)現(xiàn)，這一舉措在顯著改善人群對葉酸攝入水平的同時，使公眾血清Hcy顯著降低，更為有意義的是，同期腦卒中致死率也有了大幅度的下降[15]。2007年我國學(xué)者發(fā)表在《Lancet》上的Meta分析，針對8項補充葉酸預(yù)防腦卒中的隨機對照試驗進(jìn)行了薈萃[16]。在這項涉及16 000多例受試者的分析中，研究者發(fā)現(xiàn)補充葉酸總體上能夠使腦卒中風(fēng)險下降18%(RR=0.82，95%CI：0.68～1.00)；沒有腦卒中病史的腦卒中風(fēng)險下降25%(RR=0.75，95%CI：0.62～0.90)；血清Hcy降低超過20%(RR=0.77，95%CI：0.63～0.94)；服用葉酸超過36個月(RR=0.71，95%CI：0.57～0.87)的研究中葉酸療效更為顯著。上述研究說明作為一級預(yù)防措施，補充葉酸降低Hcy能夠顯著降低腦卒中風(fēng)險，而且兩者間具有因果關(guān)系。該研究在世界范圍內(nèi)首先確證了補充葉酸對腦卒中的療效，并且明確了最大受益人群，為補充葉酸降低Hcy措施在腦卒中預(yù)防領(lǐng)域的應(yīng)用建立了堅實的循證基礎(chǔ)。其后，又有數(shù)項新的研究和分析對上述的研究結(jié)論進(jìn)行了驗證和補充。心臟事件預(yù)防評價國際性研究-2腦卒中數(shù)據(jù)再分析結(jié)果[17]表明，補充葉酸可以顯著降低腦卒中總體風(fēng)險(HR：0.75；95%CI：0.59～0.97)及非致死性腦卒中風(fēng)險(HR：0.72；95%CI：0.54～0.95)。同時，在未強化補充葉酸地區(qū)(HR：0.67；95%CI：0.46～0.97)、基線Hcy較高地區(qū)(>13.8 μmol/L；HR：0.57；95%CI：0.33～0.97)及無腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史的患者獲益更大。

本組資料顯示：急性腦梗死患者高Hcy血癥發(fā)生率比對照組明顯升高，且葉酸和維生素B12濃度和Hcy均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05),提示血清Hcy濃度升高與腦梗死具有相關(guān)性，進(jìn)一步提示了高Hcy血癥是急性腦梗死發(fā)病的一個獨立危險因素，高Hcy在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用。葉酸和維生素B12的缺乏可能直接導(dǎo)致機體Hcy升高,進(jìn)而促發(fā)腦梗死。因此，對于腦梗死患者應(yīng)定期檢測血漿Hcy濃度，及時補充葉酸和維生素B12可有效降低腦卒中的風(fēng)險。

綜上所述，Hcy升高與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并且是誘發(fā)腦卒中疾病的關(guān)鍵因素之一。高Hcy水平與腦血管疾病尤其是腦卒中發(fā)病的協(xié)同作用,補充葉酸和維生素B12降低Hcy可以顯著降低腦卒中發(fā)生這一論斷也得到了越來越多隨機對照試驗的確證。更為有意義的是，Hcy升高是腦卒中可干預(yù)的危險因素。對有腦梗死高危因素的人群進(jìn)行血漿Hcy、葉酸、維生素B12水平檢測，早期采取干預(yù)措施，做到早診斷、早治療，降低急性腦卒中的發(fā)生率有著重要意義，對改善我國患者家庭和社會負(fù)擔(dān)具有重要的現(xiàn)實與長遠(yuǎn)價值。

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(本文編輯劉暢)

Correlation analysis of plasma homocysteine level with acute cerebral infarction

PANG Guo-qing

(DepartmentofNeurology,TheFourthPeople′sHospitalofLu′an,Lu′anAnhui,237006,China)

Objective:To explore the relationship between the plasma homocysteine(Hcy) level and acute cerebral infarction,and its correlation with plasma folic acid and vitamin B12.Methods:One hundred and twenty patients with acute cerebral infarction diagnosed by head CT or MRI and 98 healthy people were divided into the acute cerebral infarction group and control group,respectively.The levels of plasma homocysteine,and plasma folic acid and vitamin B12in two groups were measured by fluorescence polarization immunoassay(FPLA) and electrochemical luminescence immunoassay(ECLI),respectively.Results:The levels of plasma homocysteine,plasma folic acid and vitamin B12in acute cerebral infarction group were significantly higher than those in control group(P<0.01).The folic acid and vitamin B12levels of acute cerebral infarction group were significantly lower than those in confrol group(P<0.01).The level of plasma homocysteine was negative correlation with the levels of plasma folic acid and vitamin B12in acute cerebral infarction group(P<0.05).Conclusions:The hyperhomocysteinemia is an independent risk factor of acute cerebral infarction.Supplementing the folic acid and vitamin B12can reduce the serum homocysteine,which can reduce the incidence of cerebral infarction.

acute cerebral infarction;homocysteine;folic acid;vitamin B12

2015-12-30

單位] 安徽省六安市第四人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，237006

[作者簡介] 龐國慶(1968-)，男，副主任醫(yī)師.

1000-2200(2016)07-0900-04

R 743.33

A

10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.07.020