可重塑生物補(bǔ)片在疝及腹壁外科的應(yīng)用和展望

劉文博，高　茗

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·綜述與講座·

可重塑生物補(bǔ)片在疝及腹壁外科的應(yīng)用和展望

劉文博，高茗

非交聯(lián)生物補(bǔ)片、合成生物補(bǔ)片、改性生物補(bǔ)片、可重塑

外科的發(fā)展已經(jīng)從切除(resection)、修補(bǔ)(repair)、替代(replacement)進(jìn)入到第4個(gè)“R—再生(regeneration)時(shí)代。在疝與腹壁外科領(lǐng)域，理想的補(bǔ)片應(yīng)具備如下特點(diǎn)：(1)使用方便，力學(xué)穩(wěn)定；(2)炎癥反應(yīng)輕，腹腔內(nèi)植入異常黏連少；(3)耐受感染或主動(dòng)抗感染；(4)可降解、吸收、重塑[1]。其中耐受感染、可重塑是當(dāng)前補(bǔ)片的主要發(fā)展趨勢(shì)，代表性材料是動(dòng)物源性的非交聯(lián)生物補(bǔ)片(non-crosslinked biologics)、合成生物補(bǔ)片(synthetic biologics)以及改性或載藥非交聯(lián)生物補(bǔ)片。筆者就相關(guān)應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1　動(dòng)物源性的非交聯(lián)生物補(bǔ)片

動(dòng)物源性的非交聯(lián)生物補(bǔ)片制備技術(shù)是將來源于人尸或動(dòng)物的組織，經(jīng)嚴(yán)格脫細(xì)胞處理去除組織中含有的各種異種異體蛋白、DNA、抗原而保留下具有完整外觀形態(tài)、組織學(xué)超微結(jié)構(gòu)的不溶性支架(acellular tissue matrix, ACTM)作為修復(fù)材料[2]。根據(jù)組織來源的不同ACTM可大體分為兩類：(1)惰性組織(inert tissue，IT)源產(chǎn)品，以人尸/豬的真皮(acellular dermis matrix, ADM)、牛/豬/馬的心包、牛/豬的腹膜等為代表。來源組織屬機(jī)體內(nèi)生物惰性組織，成分幾乎僅為結(jié)構(gòu)蛋白(膠原纖維和彈力纖維)、無黏連蛋白、生長因子和蛋白聚糖類等生物活性成分。(2)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)源產(chǎn)品，其擁有完整的活體組織ECM的三維超微結(jié)構(gòu)和黏連蛋白類、生長因子類、糖胺聚糖類等生物活性成分。這類產(chǎn)品以豬小腸黏膜下層(small intestinal submucosa, SIS)、豬膀胱黏膜層基底膜(urinary bladder matrix, UBM)、人羊膜(anmiotic membrane)等為代表。以UBM為例，其生物活性成分除了上述可定量測(cè)定的以外，其植入體內(nèi)后的降解產(chǎn)物經(jīng)高效液相色譜分離可得5 000余種多肽和蛋白質(zhì)，其中確認(rèn)與組織黏附、促結(jié)合、抗凋亡、誘導(dǎo)分化、促增殖相關(guān)的成分有42種[3]。

ECM源產(chǎn)品的制備技術(shù)(包括脫細(xì)胞處理和成型工藝)較IT源產(chǎn)品更復(fù)雜但前者擁有更多修復(fù)組織缺損的優(yōu)勢(shì)[4]：(1)IT源產(chǎn)品僅能誘導(dǎo)血管化的結(jié)締組織再生填充組織缺損、實(shí)現(xiàn)解剖層面的修復(fù)，而ECM源產(chǎn)品植入后可與宿區(qū)有效整合，主動(dòng)吸引自體干細(xì)胞遷入損傷處并促進(jìn)增殖和分化而實(shí)現(xiàn)部分程度的特異性、功能性修復(fù)，如實(shí)現(xiàn)肌肉筋膜等組織再生和神經(jīng)支配部分恢復(fù)而改善殘疾肢體功能[5]。(2)IT源產(chǎn)品結(jié)構(gòu)致密，含有大量降解緩慢且人體25歲后不能再生的彈性纖維，導(dǎo)致修復(fù)區(qū)遠(yuǎn)期不穩(wěn)定，易失彈性[6-7]。

ACTM修復(fù)組織缺損的原理是“內(nèi)源性誘導(dǎo)再生”，這與非降解高分子材料通過異物刺激、慢性炎癥反應(yīng)來刺激纖維生成，最終用結(jié)構(gòu)瘢痕組織來修復(fù)缺損的原理完全不同[8]?；诖嗽恚珹CTM修復(fù)區(qū)無永久異物和慢性炎癥，能應(yīng)用于全身幾乎所有的軟組織創(chuàng)面修復(fù)，如疝和腹壁缺損修補(bǔ)、臟器填塞止血、吻合口加強(qiáng)、盆底重建等[9]。已有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用證實(shí)動(dòng)物源性的非交聯(lián)生物補(bǔ)片具有良好的腹壁缺損修復(fù)療效。截至2008年3月31日，累計(jì)已有超過2000名患者的臨床應(yīng)用及隨訪資料證實(shí)生物補(bǔ)片用于清潔創(chuàng)面有超過90%的成功率，用于輕度污染或潛在感染創(chuàng)面缺損有超過75%的成功率，并且術(shù)后長期疼痛發(fā)生率降低[10]。ADM修復(fù)切口疝的平均隨訪期已達(dá)38個(gè)月[11]，而SIS修復(fù)腹股溝疝的隨訪時(shí)間甚至已有至72個(gè)月的報(bào)道[12]。如Franklin等[13]腹腔鏡下應(yīng)用SIS修復(fù)伴有輕度污染或潛在感染的疝116名患者，共計(jì)133例疝修補(bǔ)包括29例腹股溝疝、57例切口疝、38例臍疝，平均隨訪時(shí)間(52±20.9)個(gè)月，確認(rèn)有7例疝復(fù)發(fā)，11例血清腫，10名患者訴有輕度痛，修復(fù)療效令人滿意。我國學(xué)者回顧性分析2011年5月至2013年12月362例使用SIS補(bǔ)片行腹股溝疝無張力修補(bǔ)術(shù)的患者,術(shù)后隨訪(24±12)個(gè)月，2例(0.55%)復(fù)發(fā)；SIS補(bǔ)片固定時(shí)間(5±2)min；46.4%患者術(shù)后3 d內(nèi)有低熱(低于38.5℃)，3 d后體溫均降至正常，未使用抗生素。2例出現(xiàn)感染，均為嵌頓疝腸破裂污染切口，感染后未將補(bǔ)片取出，予以換藥3～4周后愈合，未復(fù)發(fā)。應(yīng)用SIS補(bǔ)片行無張力疝修補(bǔ)術(shù)療效確切、手術(shù)簡便，對(duì)年輕患者或者高危感染患者可能更具有優(yōu)勢(shì)[14]。

ACTM還具有天然耐受感染的特性，這得益于其植入后再血管化速度快、吞噬細(xì)胞能早期進(jìn)入材料內(nèi)部，細(xì)菌生物被膜難以形成[15]。此外，ACTM植入部位若有繼發(fā)補(bǔ)片感染，植入物將被細(xì)菌分泌的膠原酶降解，只需及時(shí)徹底引流即可，不會(huì)出現(xiàn)不可吸收材料切口遷延不愈，需二次手術(shù)去除補(bǔ)片弊端[16]。

2　合成生物材料

2.1TIGRTIGR是在疝外科中應(yīng)用最早的完全合成可降解材料補(bǔ)片。由2種不同降解速率的合成生物材料編織而成。快降解纖維由乙交酯(glycolide)、丙交酯(lactide)及三亞甲基碳酸酯(trimethylene carbonate)構(gòu)成，慢降解纖維則為丙交酯和三亞甲基碳酸酯，快慢降解纖維質(zhì)量比為2∶3。Hjort等[17]在腹壁缺損羊模型中植入TIGR補(bǔ)片和PP補(bǔ)片，觀察發(fā)現(xiàn)，與PP補(bǔ)片相比，TIGR修復(fù)區(qū)膠原纖維排列更接近于自體組織。隨著補(bǔ)片的降解，Ⅰ型膠原與Ⅲ型膠原的比值逐漸上升，提示修復(fù)區(qū)高強(qiáng)度的膠原重塑。36個(gè)月后TIGR補(bǔ)片幾乎完全降解[18]。

Ruiz-Jasbon等[19]用TIGR補(bǔ)片對(duì)40名腹股溝疝患者行手術(shù)修復(fù)，35名患者完成3年術(shù)后隨訪。術(shù)后1年均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。單側(cè)斜疝患者3年隨訪中未復(fù)發(fā)且無術(shù)后疼痛及不適，4名直疝(4/9，44%)及4名復(fù)合疝(4/12，33%)患者復(fù)發(fā)。復(fù)雜腹股溝疝復(fù)發(fā)率高的可能原因?yàn)橹别藓托别迯?fù)合的情況對(duì)力學(xué)要求較高，而TIGR在缺損組織再生出能夠承受腹腔張力之前已經(jīng)完全降解，新生組織并未完成有力的重塑，導(dǎo)致的力學(xué)失衡。因此，如果合成生物材料植入體內(nèi)后可延長力學(xué)保持的時(shí)間，延緩降解的速率，可能減少疝復(fù)發(fā)。

2.2BIO-ABIO-A由聚乙交酯和聚三亞甲基碳酸酯的共聚物構(gòu)成，植入體內(nèi)后約7個(gè)月可完全降解，但降解產(chǎn)物為酸性，易加重炎性反應(yīng)和纖維化。其三維基質(zhì)中的開放網(wǎng)孔便于宿主細(xì)胞浸潤并啟動(dòng)組織再生及再血管化，最終達(dá)到1∶1自體組織替換。目前BIO-A已應(yīng)用于修復(fù)Amyand疝[20]、食管裂孔疝[21]、腹股溝疝[22]等。Priego等[21]應(yīng)用BIO-A修復(fù)大型食管裂孔疝老年患者10例，平均20.3個(gè)月的隨訪期內(nèi)，僅1名患者復(fù)發(fā)。Negro等[22]報(bào)道15例BIO-A修復(fù)的斜疝患者，18個(gè)月后所有患者未出現(xiàn)疼痛、復(fù)發(fā)等癥狀，且均對(duì)修復(fù)結(jié)果表示滿意。

2.3PhasixPhasix由聚-4-羥基丁酸酯(Poly-4-hydroxybutyrate, P4HB)構(gòu)成，屬于聚羥基脂肪酸酯的一種。Phasix補(bǔ)片的降解-重塑曲線更趨于平衡，新生組織能夠及時(shí)填補(bǔ)已經(jīng)降解的補(bǔ)片；腹內(nèi)壓得以逐漸緩慢的施加到新生組織之上，完成二者間的力學(xué)承接，降低疝復(fù)發(fā)率。此外，其降解產(chǎn)物不含酸性物質(zhì)，不改變植入?yún)^(qū)pH值，可以避免由此引起的局部炎癥反應(yīng)。Deeken等[23]在豬腹壁缺損模型中植入Phasix補(bǔ)片及P4HB網(wǎng)塞，證實(shí)二者修復(fù)區(qū)的爆破力和硬度均強(qiáng)于天然腹壁。另外有報(bào)道稱P4HB網(wǎng)片較聚丙烯能降低細(xì)菌定植率[24]，不過筆者對(duì)這一臨床意義心存疑慮，補(bǔ)片感染大多發(fā)生術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，因?yàn)镻4HB是細(xì)菌代謝產(chǎn)物、不受細(xì)菌分泌的膠原酶等降解，在術(shù)區(qū)至少存在18個(gè)月，這段時(shí)間內(nèi)是否會(huì)出現(xiàn)創(chuàng)面遷延不愈而不得不再次手術(shù)取出補(bǔ)片不得而知。

2.4SERISERI是由高度純化的蠶絲蛋白纖維編織成的慢降解補(bǔ)片，具有較好的力學(xué)性能及生物相容性。Fine等[25]2015年報(bào)道了71例患者接受SERI補(bǔ)片修復(fù)乳房，術(shù)者對(duì)SERI補(bǔ)片操作性的滿意度都較高。在術(shù)后半年及1年，術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率均較低，包括組織壞死(6.7%)、血清腫(5.7%)、皮下血腫(4.8%)、囊性收縮(1.9%)及感染(1.0%)。

3　載藥非交聯(lián)生物補(bǔ)片

非交聯(lián)生物補(bǔ)片擁有三維網(wǎng)狀膠原纖維支架結(jié)構(gòu)，含有一定黏蛋白成分和負(fù)電荷，易于吸附各種微粒，通過添加不同的微?？梢愿牧忌镅a(bǔ)片的特定屬性。Mondalek等[26]在生物補(bǔ)片中植入透明質(zhì)酸納米顆粒以提高其表面生物相容性、加快細(xì)胞在其表面的增殖速度。Suckow等[27]在生物補(bǔ)片中添加尼美舒利(選擇性COX-2抑制劑)以提高防粘連性。非交聯(lián)生物補(bǔ)片也被作為細(xì)胞支架構(gòu)建組織工程補(bǔ)片[28]。堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)可以在體內(nèi)外促進(jìn)血管再生及細(xì)胞遷移增殖，因其半衰期較短，并且易被體液降解、稀釋，限制其應(yīng)用。因此，研究者利用基因工程將膠原結(jié)合域(collagen binding domain，CBD)重組于bFGF將其綁定至膠原等[29]，加載CBD-bFGF的活化生物材料補(bǔ)片在組織學(xué)及生物力學(xué)上都能夠達(dá)到較好的修補(bǔ)效果。

在疝及腹壁外科中，如何修補(bǔ)污染的腹壁缺損一直是棘手的問題。ACTM具有一定的耐受感染性，但不可否認(rèn)的是，ACTM僅是部分耐受感染而不是抗感染，其自身并沒有抗微生物活性[30]。鑒于ACTM的臨床應(yīng)用以污染創(chuàng)面為主，具備抗菌活性的補(bǔ)片可以在修復(fù)區(qū)釋放抗感染藥物，有效降低切口感染率。Zhou等[31]將SIS補(bǔ)片浸入納米銀溶液(顆粒濃度為25～500 μg/mL)，24 h后制備出納米銀SIS補(bǔ)片(NS-PSIS)，NS-PSIS體外表現(xiàn)出對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌及銅綠假單胞菌較強(qiáng)的抗菌能力。納米銀不影響PSIS的重塑特性及新生血管的長入，并且無熱源和皮膚刺激性，體內(nèi)幾乎無殘留。

4　交聯(lián)改性生物補(bǔ)片和生物-合成復(fù)合

非交聯(lián)生物補(bǔ)片修復(fù)組織缺損實(shí)現(xiàn)成功的組織再生需要3個(gè)因素：支架、信號(hào)、細(xì)胞，其中周圍組織提供毛細(xì)血管并供應(yīng)宿主細(xì)胞是重要前提[2]，但實(shí)際臨床情況下植入材料往往兩面都不能接觸到充分血供。非交聯(lián)生物補(bǔ)片在此類應(yīng)用環(huán)境下的復(fù)發(fā)率高于合成補(bǔ)片，另有報(bào)道稱生物補(bǔ)片修復(fù)高張力疝遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率可能高于合成補(bǔ)片[32]。為改善這一現(xiàn)狀，材料學(xué)專家嘗試將生物補(bǔ)片內(nèi)的膠原先期進(jìn)行交聯(lián)，以此延遲置入生物補(bǔ)片的降解而達(dá)到維持置入補(bǔ)片張力的目的。交聯(lián)后的膠原蛋白的三維螺旋支架間發(fā)生黏結(jié)，以此穩(wěn)定了膠原酶對(duì)支架的降解(通俗講就是“皮革化”)，從而增加了置入支架的強(qiáng)度和持久性[33]。在某些領(lǐng)域交聯(lián)材料的應(yīng)用很重要，如作為心臟瓣膜的生物補(bǔ)片需經(jīng)過交聯(lián)處理，以避免被降解而使外形改變不能導(dǎo)致有效關(guān)閉，最常用的交聯(lián)方法是借助化學(xué)制劑發(fā)生生物、化學(xué)反應(yīng)。

任何事物都有兩面性，交聯(lián)處理后雖然可拮抗降解，卻導(dǎo)致補(bǔ)片網(wǎng)孔縮小，限制宿主細(xì)胞對(duì)補(bǔ)片的浸潤，最終在軟組織修復(fù)過程中纖維性包膜的產(chǎn)生遠(yuǎn)勝于生物補(bǔ)片的“重塑”過程[34]。交聯(lián)生物補(bǔ)片的材料-宿主反應(yīng)類型與合成材料類似，出現(xiàn)慢性異物反應(yīng)，補(bǔ)片周圍形成纖維囊“包裹”。交聯(lián)生物補(bǔ)片植入后的宿主反應(yīng)類型接近聚四氟乙烯材料，決定了其不能應(yīng)用于感染創(chuàng)面，甚至可以說交聯(lián)生物補(bǔ)片的耐受感染能力遠(yuǎn)遜于輕量、大網(wǎng)孔的合成纖維補(bǔ)片。美國FDA MAUDE在1997-2008年共有150例生物補(bǔ)片不良反應(yīng)報(bào)道，其中112例(75%)都是交聯(lián)脫細(xì)胞真皮材料，其中79%是應(yīng)用于污染或潛在感染創(chuàng)面[32]。

另一種措施是非交聯(lián)生物-不可吸收合成纖維“雜交疝修補(bǔ)裝置”，具體是超輕量聚丙烯補(bǔ)片被細(xì)胞外基質(zhì)包裹而成的補(bǔ)片，其中的輕量大網(wǎng)孔補(bǔ)片的力學(xué)強(qiáng)度高于人體天然腹壁筋膜，即使非交聯(lián)生物補(bǔ)片被完全降解無任何組織再生，單獨(dú)合成補(bǔ)片也足以應(yīng)付腹腔壓力[35]。而細(xì)胞外基質(zhì)成分能改善復(fù)合材料的宿主-材料交界區(qū)炎癥反應(yīng)、減少細(xì)菌定植于永久性植入物。美國FDA已經(jīng)允許相關(guān)新材料上市，臨床適應(yīng)征主要是橋接技術(shù)修補(bǔ)腹壁疝時(shí)使用。

總之，在尋找理想腹壁修復(fù)材料的道路上，可重塑生物補(bǔ)片是生物相容材料發(fā)展到個(gè)體化組織工程材料間的一個(gè)過渡，未來的修復(fù)材料必將會(huì)由傳統(tǒng)的被動(dòng)修補(bǔ)轉(zhuǎn)向主動(dòng)、功能化的自體組織重塑再生。

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(本文編輯：張陣陣)

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2016-02-02)