非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的靶向和免疫治療

宋琪 焦順昌 李方

1 病例資料

張某某，女，40歲。2009年查體發(fā)現(xiàn)左肺占位，于2009年5月25日行手術(shù)治療，術(shù)后病理：左肺上葉中分化腺癌，腫瘤大小約2.7 cm×2.6 cm×2 cm，癌組織侵犯但未侵破肺膜，未侵犯支氣管，支氣管斷端未見癌，肺門淋巴結(jié)及送檢（第三、五、六、十組）淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移癌（0/3, 0/1, 0/2, 0/1, 0/2）。免疫組化染色顯示腫瘤細胞：HER-1（+++），HER-2（+），p53（+＞75%），p170（-），Ki-67（+＜25%），血管內(nèi)皮生長因子（+），Top-IIa（+＜25%），p16（-）。術(shù)后行表皮生長因子受體基因檢測：19外顯子缺失（del E746-A750）、20外顯子同義突變（CAG-CAA, Q787Q）、18及21外顯子未見突變。術(shù)后未行輔助放化療。2013年5月再次行基因檢測：血表皮生長因子受體T790M（-）、組織ALK（-）、雌激素受體beta漿表達（弱+）。其病史及治療方案見表1。

2 結(jié)果

該患者術(shù)后分期較早（pT2N0M0 Ib期），手術(shù)為根治性手術(shù)，術(shù)后2年余即出現(xiàn)肝、腦、肺等多臟器轉(zhuǎn)移。病情進展后先后給予了化療、靶向治療、介入、放療及免疫治療，目前術(shù)后生存期已達7年，可以認為與近年來肺癌治療技術(shù)及新藥的發(fā)展密不可分。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）常見并發(fā)癥，發(fā)生率為30%-50%[1]，大大影響了患者的生存質(zhì)量。NSCLC一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移預后極差，未經(jīng)治療者的中位生存期僅為1個月-2個月[2]?？v觀該患者腦轉(zhuǎn)移治療史：術(shù)后2年余即出現(xiàn)顱內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移，先后接受了PP方案（pemetrexed+cisplatin）化療、厄洛替尼靶向治療、白蛋白紫杉醇化療及阿法替尼靶向治療。其中在口服厄洛替尼期間顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶曾一度略縮小，口服阿法替尼期間顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶消失并持續(xù)5個月之久。2014年4月腦部病灶進展后，行2周期多西他賽+貝伐單抗化療，療效評價為疾病進展；換方案口服厄洛替尼及試驗藥物（4002），顱內(nèi)病灶明顯縮小，療效評價為部分緩解。2015年1月顱內(nèi)病灶再次進展后行全腦放療，腫瘤縮小，療效評價為部分緩解。2016年2月起使用程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）單抗，未行影像學檢查。

該患者腦轉(zhuǎn)移灶治療特點為對靶向藥物敏感，曾先后使用厄洛替尼、阿法替尼及試驗藥物4002，均取得較好的療效。與回顧性臨床研究吉非替尼和厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移有一定療效[3,4]的結(jié)論一致。該療效可能與表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）可通過血腦屏障相關(guān)，亦有研究[5]表明EGFR-TKI作為小分子化合物可部分通過血腦屏障，且其在腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液中的通透率高于無腦轉(zhuǎn)移患者。

表 1 治療史Tab 1 Treatment history

全腦放療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的標準方案，包括全腦放射治療（whole-brain radiation therapy, WBRT）、立體定向放射外科（stereotactic radio surgery, SRS）等，或者與手術(shù)治療相結(jié)合。已有多項系統(tǒng)分析證明WBRT聯(lián)合靶向藥物治療晚期NSCLC伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的療效好。但該患者單獨使用靶向藥物和WBRT時亦取得了較好的療效。

在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，化療很少作為一線治療方案使用，尤其作為單一治療模式。目前比較公認的原因之一是由于血腦屏障（blood brain barrier, BBB）的存在，藥物進入顱內(nèi)有限。針對該患者的腦轉(zhuǎn)移病灶，化療藥物均未取得明顯療效。

值得關(guān)注的是患者在長期綜合治療后使用了目前最新的免疫治療PD-1單抗。PD-1是一種重要的免疫抑制分子，是調(diào)節(jié)免疫細胞功能的一個關(guān)鍵哨所。目前已上市的針對PD-1的抗體為Opdivo和Keytruda。免疫治療對腦轉(zhuǎn)移的療效并不十分清楚，因為大部分臨床試驗將活動性腦損傷納為排除標準。一項Keytruda治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的II期臨觀試驗（NCT02085070）曾報道Keytruda[6]對于腦轉(zhuǎn)移病灶有效，且起初時MRI表現(xiàn)為一過性的假進展，后經(jīng)病理證實轉(zhuǎn)移灶內(nèi)有少量腫瘤細胞簇，且伴有出血、反應(yīng)性星狀細胞、炎癥細胞及小膠質(zhì)細胞。今年Lancet Oncol發(fā)表了一項Keytruda治療初治的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移和NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的早期數(shù)據(jù)[7]，其有效率分別為22%和33%，且免疫治療療效持久。提示系統(tǒng)性免疫治療對于初治或腦轉(zhuǎn)移進展期患者亦有一定療效。本例患者使用PD-1單抗后自覺體力恢復，但并未行腦部影響學檢查，我們將會繼續(xù)進行密切隨訪。

在臨床中大部分腦轉(zhuǎn)移患者最終死于全身疾病的進展，而不是顱內(nèi)病灶未控制。因此NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的治療與全身治療是協(xié)調(diào)統(tǒng)一的，相信隨著靶向、免疫治療的面紗逐漸被揭開，將會有更多NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者從中獲益。