非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的臨床病理特征及預(yù)后分析

朱敏 任雁宏 劉艷 班承鈞 顧華 王征 張予輝

腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis, LM）是惡性腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的一種特殊類型，發(fā)病率低，預(yù)后差。由于臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷困難，易被漏診、誤診，嚴(yán)重影響生存期。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者出現(xiàn)LM后平均生存期為14周[1]，因此NSCLC-LM日益受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。為了解NSCLC出現(xiàn)LM的臨床病理特征、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）藥物治療及預(yù)后的特點(diǎn)，本文總結(jié)3例NSCLC-LM病例報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年1月-2016年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院收治的3例NSCLC-LM患者的臨床資料，男性1例，女性2例，年齡59歲-64歲，平均年齡61.3歲。3例腦脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中找到癌細(xì)胞，并且腦增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）表現(xiàn)為LM的典型表現(xiàn)，符合惡性腫瘤LM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)2015年NCCN中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南（NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTMCentral Nervous System Cancer version 1, 2015），對(duì)于NSCLC患者，如有新發(fā)提示LM的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征，發(fā)現(xiàn)CSF腫瘤細(xì)胞陽性或影像學(xué)符合LM典型表現(xiàn)，可診斷為NSCLC-LM[2]。

1.2 方法 收集3例患者的臨床資料，分析其臨床表現(xiàn)及體征、影像表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織及分子病理及治療經(jīng)過，并對(duì)患者進(jìn)行隨訪。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及體征 NSCLC-LM初期癥狀不典型，易被漏診和誤診，隨著疾病進(jìn)展可表現(xiàn)為顱高壓癥狀。本組患者表現(xiàn)為頭痛（3/3）、頭暈（3/3）、惡心嘔吐（3/3），出現(xiàn)癲癇（2/3）、復(fù)視（1/3）、聽力下降（1/3）。體格檢查可有腦膜刺激征表現(xiàn)，本組患者（3/3）均有腦膜刺激征陽性表現(xiàn)（頸強(qiáng)直、Kernig征、Brudzinski征）。3例患者出現(xiàn)癥狀到LM確診時(shí)間1個(gè)月-4個(gè)月（平均2.3個(gè)月）。除了1例肺癌和LM同時(shí)診斷，另外2例分別在TKIs治療和化療進(jìn)展后出現(xiàn)LM，肺癌到LM平均確診時(shí)間為8.5個(gè)月（表1）。

2.2 影像表現(xiàn) 3例患者胸部CT均顯示右肺腫塊，其中1例患者同時(shí)存在胸膜轉(zhuǎn)移（中量胸腔積液），1例患者存在對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移。3例患者均行腦增強(qiáng)MRI，2例患者顯示雙側(cè)頂葉及額葉軟腦膜線性增厚，腦室擴(kuò)張，另1例患者顯示右側(cè)小腦幕及小腦蚓部腦膜強(qiáng)化（表2，圖1）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查、組織及分子病理 本組患者與腺癌有關(guān)的血清腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）明顯升高。3例患者肺組織的病理均為肺腺癌，2例行EGFR檢測顯示21外顯子L858R突變，另外1例由于肺組織少，未行基因檢測，但發(fā)生LM后行CSF的EGFR檢測顯示21外顯子L858R突變。3例患者均接受腰椎穿刺，發(fā)現(xiàn)CSF壓力均明顯升高，平均為306.7cmH2O，細(xì)胞數(shù)和蛋白略增高。3例患者CSF中均找到癌細(xì)胞，2例利用突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（amplification refractory mutation system,ARMS）發(fā)現(xiàn)EGFR 21外顯子L858R突變，與肺組織檢測結(jié)果一致（表3，圖2）。

表 1 3例NSCLC-LM患者的臨床表現(xiàn)Tab 1 The clinical manifestations of three NSCLC-LM patients

2.4 治療和轉(zhuǎn)歸 3例患者確診時(shí)，一般情況差，均拒絕行鞘內(nèi)注射化療及全腦放療。1例在服用吉非替尼9個(gè)月后確診LM，將吉非替尼改為厄洛替尼150 mgqd，并聯(lián)合替莫唑胺（temozolomide）200 mgqd pod1-d5，28天為一療程，治療4個(gè)月后頭痛癥狀較前改善，復(fù)查腦增強(qiáng)MRI顯示局部腦膜好轉(zhuǎn)，但終因大量胸腔積液呼吸衰竭死亡，無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為4.9個(gè)月，總生存時(shí)間（overall survival, OS）達(dá)13.9個(gè)月。1例患者先后接受紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療4周期、多西他賽120 mg單藥化療方案2周期，出現(xiàn)顱高壓癥狀，CSF中EGFR21外顯子L858R突變，患者拒絕接受TKIs藥物，1個(gè)月后死亡。1例患者同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺組織和CSF的EGFR21外顯子L858R突變，給予口服吉非替尼250 mgqd，1個(gè)月后頭痛、頭暈好轉(zhuǎn)，目前隨訪中（表4）。

3 討論

惡性腫瘤L M又稱為腦膜癌?。╩eningeal carcinomatosis, MC），指全身各部位惡性腫瘤細(xì)胞在腦膜上彌漫而廣泛的播散及種植，伴或不伴有腦實(shí)質(zhì)和脊髓的轉(zhuǎn)移性腫瘤，是惡性腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的一種特殊類型。目前認(rèn)為NSCLC-LM的發(fā)病率在10%-26%[3]。

表 2 3例NSCLC-LM患者的影像學(xué)改變Tab 2 The imaging changes of three NSCLC-LM patients

表 3 3例NSCLC-LM患者的腦脊液和病理學(xué)特征Tab 3 The cerebrospinal fluid and pathological features of three NSCLC-LM patients

表 4 3例NSCLC-LM患者的治療和預(yù)后Tab 4 The treatment and prognosis of three NSCLC-LM patients

圖 1 腦MRI 改變。A：2015-01-12 T2FLAIR序列未見明確轉(zhuǎn)移灶；B and C：2015-05-17治療前；MRI：T2FLAIR相冠狀位及T1WI矢狀位圖像與A圖像比較，雙側(cè)頂葉腦溝變窄；D：2015-05-17治療前；MRI：軸位T1WI增強(qiáng)序列顯示雙側(cè)額頂葉沿腦溝分布的線狀明顯強(qiáng)化影；右側(cè)軟腦膜增厚并明顯強(qiáng)化；E：2015-09-18治療后；MRI：軸位T1WI增強(qiáng)序列顯示，雙側(cè)額頂葉腦溝內(nèi)線狀強(qiáng)化影有所減少。Fig 1 Patterns of brain MRI. A: No metastases in the T2FLAIR image;B and C: 2015-05-17; MRI: before treatment: The coronal T2FLAIR and sagittal T1WI image demonstrated shallow sulcus in bilateral parietal lobe compared with image A; D: 2015-05-17; MRI: before treatment:The axial T1WI enhanced image showed linear enhancing meninges along the surface of bilateral frontal and parietal lobe; meninges was thicking and enhancing on the right side; E: 2015-09-18 MRI after treatment: The axial T1WI enhanced image showed decreased along the surface of bilateral frontal and parietal lobe.

圖 2 NSCLC-LM患者的腦脊液，液基薄層細(xì)胞學(xué)制片HE染色可見大量癌細(xì)胞（×50），右下角為局部放大圖（×400）。Fig 2 Cerebrospinal fluid from NSCLC-LM patient. Almost all of the cells in the thin-preparation cytologic test slide were cancerous cells(the red circles) (HE staining, ×50), and magnification of figure was in the bottom right corner(HE staining, ×400).

LM起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。最常見的癥狀是顱高壓和腦膜刺激癥狀，如頭痛、惡心和嘔吐，其他如癲癇發(fā)作、無力、感覺失常、復(fù)視、聽力下降等[1]。本文中3例患者的首發(fā)癥狀均為頭痛、惡心、嘔吐，部分患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，并表現(xiàn)腦膜刺激征陽性，與文獻(xiàn)中一致。通常確診NSCLC到LM的中位時(shí)間是10.7個(gè)月，提示LM往往是肺癌晚期表現(xiàn)，并且60.9%的患者之前接受過TKIs[4]。本文除了1例NSCLC和LM同時(shí)診斷，另外2例患者肺癌確診距LM診斷的平均時(shí)間為8.5個(gè)月，并且分別出現(xiàn)在TKIs治療前后，與文獻(xiàn)中的相似。另外本文中3例患者從出現(xiàn)癥狀到LM確診時(shí)間平均2.3個(gè)月，在此期間常常認(rèn)為頭痛等癥狀為非特異性表現(xiàn)，延誤診斷。

由于NSCLC-LM患者一般情況差，無創(chuàng)的腦增強(qiáng)MRI掃描在LM的診斷中顯得更加重要。國外研究報(bào)道，經(jīng)CSF細(xì)胞學(xué)病理證實(shí)LM，2/3患者的腦增強(qiáng)MRI有陽性發(fā)現(xiàn)[5]，甚至有研究[1]發(fā)現(xiàn)94%的腦增強(qiáng)MRI可見相應(yīng)改變，表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜點(diǎn)線樣強(qiáng)化、腦溝回內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（皮質(zhì)轉(zhuǎn)移）、馬尾神經(jīng)種植結(jié)節(jié)等。本文的3例患者腦增強(qiáng)MRI均顯示沿腦膜分布的線狀強(qiáng)化影，符合LM的影像特點(diǎn)。

病理診斷是LM診斷的重要部分。確診的NSCLC-LM中腺癌是最常見的病理類型，大約占84%-97%[2]，并且EGFR突變率在74.3%，明顯高于亞裔人群平均的突變率[4]，提示突變?nèi)巳焊赡馨l(fā)生LM。本文中3例患者均為EGFR敏感突變肺腺癌，符合文獻(xiàn)報(bào)道，其主要原因是藥物難以通過血腦屏障達(dá)到有效治療濃度。以吉非替尼為例，CSF與血漿濃度比為1.3%±0.7%[6]，意味著很少量的TKIs通過血腦屏障。研究[7,8]發(fā)現(xiàn)EGFRm-NSCLC-LM患者的CSF基因突變與肺組織一致，并未檢測到常見的耐藥突變T790M，其結(jié)果支持血腦屏障是發(fā)生LM的主要原因。僅有少數(shù)病例發(fā)現(xiàn)CSF中T790M[7,9]的突變。因此實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察CSF的基因突變狀態(tài)才是找到LM真正原因的方法。

LM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是CSF病理學(xué)檢查。利用新技術(shù)提高CSF的診斷率，如免疫熒光染色-染色體熒光原位雜交（TM-iFISH）技術(shù)檢測CSF循環(huán)腫瘤細(xì)胞[10]，直接DNA測序法和實(shí)時(shí)PCR法檢測EGFR突變情況[8]。本文3例患者均為首次腰穿發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，2例采用ARMS方法對(duì)CSF進(jìn)行EGFR檢測發(fā)現(xiàn)21外顯子L858R突變，從而指導(dǎo)治療。

LM如不進(jìn)行治療，生存期僅4周-6周[11]，接受治療總的生存期可延長到3個(gè)月-6個(gè)月。鞘內(nèi)注射化療和全腦放療仍是肺癌LM的傳統(tǒng)治療方案，但療效欠佳。多個(gè)病例報(bào)道提示TKIs藥物治療EGFRm-NSCLC-LM有效[12,13]，中位OS可達(dá)19.2個(gè)月[14]；并且無論在診斷LM前或診斷后接受TKIs治療的患者較未接受者，均能延長中位OS（10.9個(gè)月vs2.3個(gè)月，P＜0.001）[4]。

不同的TKIs療效有差異。由于厄洛替尼的血腦屏障通過率高，在CSF中可達(dá)到有效抗腫瘤濃度[15-17]，因此厄洛替尼組CSF細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰率高（64.3%vs9.1%,P=0.012），OS較吉非替尼組延長（9.5個(gè)月vs4.4個(gè)月）[18]。另外具有更好的血腦屏障穿透力的奧斯替尼（NCT02228369）和AZD3759（NCT02228369），目前已顯示對(duì)耐藥的EGFRm-NSCLC-LM具有抗腫瘤活性效果，也可作為選擇。本文的1例患者在應(yīng)用吉非替尼中出現(xiàn)LM，考慮到血腦屏障的因素，更換為厄洛替尼，并聯(lián)合替莫唑胺治療，因此OS明顯好于其他患者。替莫唑胺常用于治療腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤，對(duì)血腦屏障具有較好的通透性，CSF中的濃度-時(shí)間曲線下面積是血漿中的20%。替莫唑胺治療LM的II期、非隨機(jī)、多中心、前瞻性研究，其中肺癌占37%，中位生存期為43天[19]。從初步的研究結(jié)果看，肺癌LM應(yīng)用替莫唑胺耐受性好，未影響生活質(zhì)量。替莫唑胺與TKIs小分子藥物合用治療EGFRm-NSCLC-LM并不多見，從本文中的數(shù)據(jù)看，不排除替莫唑胺與TKIs藥物協(xié)同穿透血腦屏障，發(fā)揮抗腫瘤活性，但其藥理機(jī)制及臨床療效需要進(jìn)一步的探索研究。

關(guān)于NSCLC-LM預(yù)后，研究顯示體力活動(dòng)狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分差、CSF中蛋白及白細(xì)胞升高是預(yù)后差的預(yù)測因素，而鞘內(nèi)注射化療、EGRFTKIs和全腦放療是預(yù)后良好的預(yù)測因素[1]。對(duì)于EGFRm-NSCLC-LM，研究顯示確診時(shí)PS評(píng)分在0-1分生存期更可能超過6個(gè)月，并且較PS≥2分的患者生存期明顯延長[7]。本文中的1例患者PS評(píng)分優(yōu)于其他患者，總生存也好于其他患者，提示早期診斷，在PS評(píng)分良好時(shí)接受治療者預(yù)后好。

本研究的不足之處在于是回顧性研究，并且病例數(shù)少，因此需要進(jìn)一步積累樣本數(shù)，期待得到更有意義的數(shù)據(jù)。關(guān)于替莫唑胺在腦膜轉(zhuǎn)移中的療效仍需要前瞻性、多中心、大樣本研究證實(shí)。

總之，肺癌LM臨床癥狀不典型，易漏診或誤診。當(dāng)EGFRm-NSCLC接受TKIs治療前或治療后出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等顱高壓及腦膜刺激征等表現(xiàn)，并且腦增強(qiáng)MRI未見腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移或僅有微小轉(zhuǎn)移，這種臨床癥狀和腦部受累不相匹配時(shí)，高度提示LM可能，可以再次復(fù)閱影像，必要時(shí)進(jìn)行MRI腦膜強(qiáng)化的影像學(xué)檢查，發(fā)揮多學(xué)科合作，盡早完善CSF病理檢查，利用TM-iFISH技術(shù)檢測循環(huán)腫瘤細(xì)胞或ARMS法檢測EGFR基因均可提高其診斷率，并為后續(xù)治療做準(zhǔn)備，TKIs藥物聯(lián)合替莫唑胺可能是EGFRm-NSCLC-LM未來治療的選擇。