神經(jīng)節(jié)苷脂鈉對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后患者Treg及Th17細(xì)胞的影響

李興，牟朝暉

(臺(tái)州市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)外科，浙江 臺(tái)州 318020)

神經(jīng)節(jié)苷脂鈉對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后患者Treg及Th17細(xì)胞的影響

李興Δ，牟朝暉

(臺(tái)州市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)外科，浙江 臺(tái)州 318020)

目的探討神經(jīng)節(jié)苷脂鈉對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后患者Treg及Th17細(xì)胞的影響。方法選取2014年3月～2015年12月臺(tái)州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的Ⅱ-Ⅳ級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后患者66例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各33例。對(duì)照組給予同步放化療治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(100 mg/d)，分別測(cè)定2組外周血淋巴細(xì)胞亞群、Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞含量，同時(shí)對(duì)比臨床療效及不良反應(yīng)情況。結(jié)果與治療前相比，2組治療后膠質(zhì)瘤組織TGF-1、IL-10含量降低，膠質(zhì)瘤組織基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1、MMP-2、MMP-9含量降低；外周血CD3+CD4+、CD4+/CD8+含量升高，CD3+CD8+含量降低；外周血Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞含量降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組相比，研究組治療后膠質(zhì)瘤組織TGF-1、IL-10含量較低，膠質(zhì)瘤組織MMP-1、MMP-2、MMP-9含量較低，外周血CD3+CD4+、CD4+/CD8+含量較高，CD3+CD8+含量較低，外周血Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞含量較低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論神經(jīng)節(jié)苷脂鈉對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后具有輔助作用，可以降低Treg及Th17細(xì)胞含量，提高免疫功能。

神經(jīng)節(jié)苷脂鈉；中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后；Treg；Th17

中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤臨床預(yù)后效果較差，據(jù)報(bào)道其5年生存率僅9.8%[1]，給患者生理及精神狀態(tài)帶來極大的影響。目前，膠質(zhì)瘤推薦方案為手術(shù)治療，術(shù)后采用放化療對(duì)預(yù)后效果進(jìn)行輔助治療，取得了顯著的臨床療效[2-3]，同時(shí)逐步受到臨床醫(yī)務(wù)人員重視。由于神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤與機(jī)體健康組織連接，惡性程度較大，術(shù)后存在完全切除率低，復(fù)發(fā)率及死亡率高的缺陷。術(shù)后遺留的瘤體周圍組織病理、功能障礙對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生影響，因此采取有效措施恢復(fù)神經(jīng)功能，促進(jìn)預(yù)后意義重大。隨著研究的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是治療中樞神經(jīng)疾病的有效藥物之一[4]，具有抗氧化和修復(fù)神經(jīng)元的作用[5]，對(duì)于腦腫瘤患者神經(jīng)功能恢復(fù)方面具有巨大潛力。據(jù)報(bào)道諸多實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)例如Treg及Th17細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤患者術(shù)后恢復(fù)具有一定相關(guān)性[6]，近年來臺(tái)州市第一人民醫(yī)院采用神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后恢復(fù)，取得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月～2015年12月臺(tái)州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的Ⅱ-Ⅳ級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤常規(guī)開顱患者66例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各33例。對(duì)照組：男性16例，女性17例；年齡19～58歲，平均(35.69±7.57)歲；組織病理：星型細(xì)胞瘤28例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤5例。研究組：男性15例，女性18例；年齡18～57歲，平均(36.12±7.83)歲；組織病理：星型細(xì)胞瘤27例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤6例。2組患者性別、年齡及組織病理等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本試驗(yàn)方案獲得患者知情同意，并得到醫(yī)院相關(guān)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理診斷確診，符合《中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南(2012精簡(jiǎn)版)》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②行常規(guī)開顱手術(shù)切除膠質(zhì)腫瘤；③KPS評(píng)分≥60分且生存期限>3個(gè)月；④年齡18～58歲；⑤臨床資料完整，意識(shí)清楚，無智力和表達(dá)障礙，遵醫(yī)囑按時(shí)服藥，治療過程中配合檢查者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>58歲或<18歲；②合并嚴(yán)重的心肝腎、內(nèi)分泌和消化性潰瘍、不穩(wěn)定糖尿病者；③合并多發(fā)性膠質(zhì)瘤或伴有其他惡性腫瘤者；④既往未接受過其他放、化療或存在禁忌證或過敏者；⑤癲癇、哺乳期或妊娠期婦女，嚴(yán)重精神障礙難以配合檢查者；⑥治療依從性較差、未按規(guī)定服藥者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述標(biāo)準(zhǔn)而納入治療過程者；②治療期間難以遵醫(yī)囑服藥或使用研究以外的其他藥物治療者；③治療期間難以忍受不良反應(yīng)而放棄研究者；④治療期間出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥難以繼續(xù)治療者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組入院后行常規(guī)治療，降低顱內(nèi)壓、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持、脫水、抗感染等對(duì)癥治療，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡；治療期間，2組停用其他對(duì)療效影響的藥物，停止原有治療方案，行常規(guī)生化、肝腎功能檢測(cè)。對(duì)照組給予同步放化療治療，術(shù)后2～4 w采用直線加速器對(duì)全腦進(jìn)行放射，靶體積為膠質(zhì)腫瘤邊界2～3 cm，放射劑量2Gy/次，5次/周，持續(xù)6 w；同時(shí)口服替莫唑胺膠囊(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20040637)體表面積150 mg/m2·d，連續(xù)服用5 d，在血象允許范圍內(nèi)，下一周期調(diào)整服用藥量200 mg/m2·d，連續(xù)服用5d，共持續(xù)5個(gè)周期。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(京賽而生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090335)100 mg靜脈滴注，1次/天，連續(xù)治療7 d。若存在惡心嘔吐、頭痛者給予20%甘露醇及地塞米松或昂丹司瓊；癲癇急性發(fā)作服用癲癇藥物。囑咐勿使其過度勞累,禁食生冷、辛辣、黏膩食物。

1.2.2 腫瘤組織指標(biāo)測(cè)定：①研磨并采用超聲破碎腫瘤組織，3 000 r/min離心并收集上層液體，低溫保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Elisa)測(cè)定TGF-1、IL-10含量，酶標(biāo)儀為上海永創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司提供的SM600酶標(biāo)儀，試劑盒由RayBio提供；②同樣措施收集上層液體，低溫保存待測(cè)，采用免疫組化SP法測(cè)定MMP-1、MMP-2、MMP-9含量，酶標(biāo)儀為上海永創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司提供的SM600酶標(biāo)儀，試劑盒由長(zhǎng)島生物技術(shù)有限公司提供。由我院培訓(xùn)的專業(yè)人員于治療前后進(jìn)行測(cè)定，操作過程完全參照試劑盒要求進(jìn)行。

1.2.3 血液學(xué)指標(biāo)測(cè)定：①淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)：抽取所有患者晨起空腹靜脈血2 mL，免疫熒光染色，采用美國(guó)Beckman CouLter FC500流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群，包括外周血CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+水平，試劑盒由美國(guó)Beckman CouLter公司提供；②外周血Th17及Treg細(xì)胞含量檢測(cè)：抽取所有患者晨起空腹靜脈血2 mL，免疫熒光染色，采用美國(guó)BeckmanCouLterFC500流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)，CD3+陽性表達(dá)、CD8+陰性表達(dá)且IL-17陽性表達(dá)的T細(xì)胞為Th17細(xì)胞；CD4+、CD25+高表達(dá)且CD127+低表達(dá)的T細(xì)胞為Treg細(xì)胞，試劑盒由美國(guó)Beckman CouLter公司提供。

1.2.4 臨床療效：治療前后行顱腦MRI掃描，參照WHO實(shí)體瘤評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[8]制定如下臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①治療后臨床癥狀、體征完全緩解，病灶消失為完全緩解(complete remission，CR)；②治療后臨床癥狀、體征緩解，病灶體積縮小≥50%為部分緩解(partial remission，PR)；③治療后病灶體積無變化或縮小<50%為穩(wěn)定(stable disease，SD)；④病灶體積增加>25%為進(jìn)展(progressive disease，PD)。有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.2.5 安全性分析：治療期間行體格檢查及常規(guī)檢測(cè)，同時(shí)記錄并對(duì)比藥物不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 2組膠質(zhì)瘤組織TGF-1、IL-10含量比較 與治療前相比，2組治療后膠質(zhì)瘤組織TGF-1、IL-10含量降低(P<0.05)；與對(duì)照組相比，研究組治療后膠質(zhì)瘤組織TGF-1、IL-10含量較低(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后膠質(zhì)瘤組織TGF-1、IL-10含量比較Tab.1 Comparison of the content of TGF-1 and IL-10 in Glioma tissue between two groups before and after the treatment (±s,%)

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 2組膠質(zhì)瘤組織基質(zhì)金屬蛋白酶含量比較 與治療前相比，2組治療后膠質(zhì)瘤組織MMP-1、MMP-2、MMP-9含量降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組治療后膠質(zhì)瘤組織MMP-1、MMP-2、MMP-9含量較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后膠質(zhì)瘤組織基質(zhì)金屬蛋白酶含量比較Tab.2 Comparison the content of matrix metalloproteinases in glioma tissue between two groups before and after the treatment (±s,%)

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 2組間外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)含量比較 與治療前比較，2組治療后外周血CD3+CD4+、CD4+/CD8+含量升高(P<0.05)，CD3+CD8+含量降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組治療后外周血CD3+CD4+、CD4+/CD8+含量較高(P<0.05)，CD3+CD8+含量較低(P<0.05)。見表3。

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.4 2組間外周血Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞含量比較 與治療前比較，2組治療后外周血Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞含量降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組治療后外周血Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞含量較低(P<0.05)。見表4。

表4 2組間治療前后外周血Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞含量比較Tab.4 Comparison the content of Th17cell and Treg cell in serum between two groups before and after the treatment (±s,%)

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.5 2組間臨床療效比較 治療后，對(duì)照組治療總有效率75.76%與研究組治療總有效率84.85%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表5 2組間臨床療效比較[n(%)]Tab.5 Comparison of clinical effect in two groups[n(%)]

2.6 安全性分析 所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，治療期間2組不良反應(yīng)多表現(xiàn)為惡心嘔吐、乏力、肝腎功能異常等，多為輕中度，予以止吐等處理后癥狀消失，對(duì)研究過程未產(chǎn)生影響，2組間不良率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤，臨床較為常見且預(yù)后較差[9]，約占顱內(nèi)腫瘤的50%～60%，是引起臨床死亡的主要腫瘤。多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，具有侵襲性強(qiáng)、易復(fù)發(fā)的生物學(xué)特點(diǎn)。神經(jīng)膠質(zhì)瘤與正常腦組織之間的界限較為模糊，另外因腦組織解剖部位較為特殊，給治療帶來極大困難。臨床治療的金標(biāo)準(zhǔn)多以手術(shù)切除膠質(zhì)瘤體為主，配合術(shù)后放療、化療等諸多措施來抑制膠質(zhì)腫瘤周圍組織惡化，提高生活質(zhì)量，促進(jìn)預(yù)后效果[10]。然而由于無法完全切除瘤體，多數(shù)膠質(zhì)瘤患者術(shù)后易復(fù)發(fā)，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后功能恢復(fù)產(chǎn)生一定局限性。隨著對(duì)膠質(zhì)腫瘤病理機(jī)制的研究進(jìn)展，采用綜合治療已經(jīng)成為必然趨勢(shì)[11]。近年來多種藥物不斷出現(xiàn)，為腦膠質(zhì)瘤術(shù)后恢復(fù)提供了治療方案。神經(jīng)節(jié)苷脂主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，動(dòng)物模型及臨床試驗(yàn)顯示孕婦補(bǔ)充神經(jīng)節(jié)苷脂有利于胎兒大腦發(fā)育[12]，其在神經(jīng)外科廣泛應(yīng)用于腦水腫、腦中風(fēng)或顱腦手術(shù)后遺癥的康復(fù)治療。然而臨床關(guān)于神經(jīng)節(jié)苷脂鈉對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后患者Treg及Th17細(xì)胞影響的文獻(xiàn)報(bào)道較少。

炎癥因子指標(biāo)對(duì)免疫功能具有一定的抑制作用。TGF-1、IL-10均是細(xì)胞免疫抑制因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤微環(huán)境中由腫瘤細(xì)胞分泌，抑制機(jī)體的免疫殺傷，促進(jìn)膠質(zhì)瘤的惡變及復(fù)發(fā)，可作為評(píng)價(jià)膠質(zhì)瘤進(jìn)展及預(yù)后的免疫指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療后膠質(zhì)瘤組織TGF-1、IL-10含量將低，說明神經(jīng)節(jié)苷脂鈉對(duì)促進(jìn)膠質(zhì)瘤術(shù)后恢復(fù)與降低TGF-1、IL-10含量具有一定相關(guān)性。

隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤惡性程度增高，其分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶含量也會(huì)相應(yīng)增多，以MMP-1、MMP-2、MMP-9含量增高為主，可作為臨床判斷膠質(zhì)瘤惡性程度、侵襲性及預(yù)后的指標(biāo)[14-16]，因此探討治療后基質(zhì)金屬蛋白酶含量變化對(duì)判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后恢復(fù)具有重要意義。神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)生長(zhǎng)、分化過程中起必不可少的作用，促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)和突觸形成、恢復(fù)神經(jīng)支配功能，保護(hù)細(xì)胞膜，促進(jìn)細(xì)胞各種酶活性恢復(fù)[17]。其應(yīng)用于膠質(zhì)瘤術(shù)后可以改善代謝，減少炎癥因子，逐漸恢復(fù)神經(jīng)功能和腦認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療后膠質(zhì)瘤組織MMP-1、MMP-2、MMP-9含量較低，說明神經(jīng)節(jié)苷脂鈉輔助治療可以降低膠質(zhì)瘤術(shù)后惡性增殖和復(fù)發(fā)，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)效果。

中樞神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病過程與機(jī)體免疫功能具有一定相關(guān)性，檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群含量成為判斷其預(yù)后的重要指標(biāo)，據(jù)報(bào)道膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞亞群改變，CD4+、CD25+、Treg水平升高，導(dǎo)致惡性膠質(zhì)瘤患者免疫功能低下，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展[18-19]。神經(jīng)節(jié)苷脂能夠誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251自噬性死亡，為惡性腦膠質(zhì)瘤的治療提供新的方向[20-21]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療后外周血CD3+CD4+、CD4+/CD8+含量較高，CD3+CD8+含量較低，外周血Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞含量較低，說明神經(jīng)節(jié)苷脂鈉促進(jìn)膠質(zhì)瘤術(shù)后恢復(fù)與降低Treg及Th17細(xì)胞含量、調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及體液免疫功能關(guān)系密切。

本次研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂鈉輔助治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后療效確切，可降低Treg及Th17細(xì)胞含量，提高免疫功能，安全性高。但由于本次研究時(shí)間、樣本數(shù)有限，關(guān)于神經(jīng)節(jié)苷脂鈉輔助治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤術(shù)后的恢復(fù)效果需要循證醫(yī)學(xué)來證實(shí)。

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(編校：苗加會(huì))

EffectsofgangliosidesodiumonTregandTh17cellsinpostoperativepatientswithgliomaofthecentralnervoussystem

LI XingΔ, MOU Chao-hui
(Department of Neurology, Taizhou First People’s Hospital, Taizhou 318020, China)

ObjectiveTo investigate effects of ganglioside sodium on Treg and Th17 cells in postoperative patients with glioma of the central nervous system.Methods66 cases of II-IV central nervous system glioma patients were selected from March 2014 to December 2015,randomly divided into 2 groups,33 cases respectively.Control group

chemoradiation therapy,experiment group combined with ganglioside sodium for injection (100 mg/d) on the basis of the control group,The levels of lymphocyte subsets,Th17 cells and Treg cells in peripheral blood were measured, and compared the clinical efficacy and adverse reactions.ResultsCompared with before treatment,the levels of TGF-1 and IL-10 in glioma tissue decreased after treatment,the expression of MMP-1, MMP-2 and MMP-9 in glioma tissue was decreased;The levels of CD3+CD4+and CD4+/CD8+increased,CD3+CD8+decreased;The content of Th17 cells and Treg cells in peripheral blood decreased,all the difference were statistically significant(P<0.05).Compared with the control group, the contents of TGF-1 and IL-10 in glioma tissues were lower in the experiment group after treatment, the content of MMP-1, MMP-2 and MMP-9 in glioma tissues were lower,levels of CD3+CD4+and CD4+/CD8+in the peripheral blood were higher,CD3+CD8+content were lower,Th17 and Treg cells in the peripheral blood were lower,all the difference were statistically significant(P<0.05).ConclusionGanglioside sodium for injection in the treatment postoperative glioma of central nervous system was effective, and its possible mechanism may due to the reducing of the content of Treg and Th17 cells, and the improving of the immune function.

ganglioside sodium; central nervous system glioma after surgery; Treg; Th17

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.013

李興，通信作者，男，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：腦血管病的外科治療，E-mail:lixingsad@163.com。

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