經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈化療治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌療效分析

王琦徐佳偉歐彤文許建軍李進(jìn)崔昕

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經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈化療治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌療效分析

王琦1徐佳偉1歐彤文1許建軍1李進(jìn)1崔昕1

1首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院泌尿外科100053北京
通信作者：徐佳偉，wangqi6@medmail.com.cn
收稿日期：2016-04-03

目的：評(píng)價(jià)經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）后聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈介入化療治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）的臨床療效。方法：2007年2月～2014年6月對(duì)71例不能或不愿接受膀胱全切手術(shù)的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者療效進(jìn)行分析，根據(jù)膀胱腫瘤治療方案進(jìn)行分組，其中采用TURBT后聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈化療（吉西他濱和順鉑，GC）的TUR+GC組42例，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后無(wú)動(dòng)脈化療的TUR組29例，兩組均于術(shù)后進(jìn)行規(guī)律膀胱灌注化療。結(jié)果：71例患者均獲得隨訪，平均隨訪59（18～100）個(gè)月。兩組2年膀胱保存率比較，TUR+GC組為92.9%，高于TUR組79.3%（P＜0.05）；1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較，TUR+GC組為83.3%，高于TUR組58.6%（P＜0.05）；2年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較，TUR+GC組為78.6%，高于TUR組62.1%（P＜0.05）；2年腫瘤特異性生存率比較，TUR+GC組為92.9%，TUR組82.8%（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組的2年總生存率比較，TUR+GC組為88.1%，TUR組82.8%（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈介入化療和膀胱灌注化療對(duì)治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的近期療效較單純采用膀胱灌注化療為好，生存質(zhì)量較高，兩組的2年腫瘤特異性生存率和2年總生存率比較則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)；髂內(nèi)動(dòng)脈化療；膀胱癌

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的腫瘤，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）約占25%。［1，2］根治性膀胱全切術(shù)是治療MIBC的標(biāo)準(zhǔn)方法，可提高患者生存率，并避免局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。［3］但膀胱根治切除術(shù)的各種并發(fā)癥以及尿流改道后的生活質(zhì)量下降，導(dǎo)致許多患者不愿意接受此種治療方式，并且不建議對(duì)有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的高齡患者采取此種治療方式［4］。

隨著2μm激光在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）中的應(yīng)用，使得TURBT的療效更加讓人滿意。此種治療方式可以將MIBC的膀胱壁全層切除，聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈介入化療和膀胱灌注化療，使患者在治療膀胱腫瘤的同時(shí)能安全保留膀胱。本研究統(tǒng)計(jì)分析2007年2月～2014年6月在我院診斷為MIBC的71例患者資料，探討TURBT術(shù)后聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈介入化療和膀胱灌注化療治療MIBC的可行性。

1　資料與方法

1.1臨床資料

本資料共71例患者，男45例，女26例。所有患者病理證實(shí)為膀胱移行上皮細(xì)胞癌，對(duì)其腫瘤細(xì)胞進(jìn)行病理分級(jí)，并經(jīng)磁共振檢查診斷為MIBC。診斷時(shí)年齡超過80歲者39例，75～80歲者24例，70～＜75歲者8例。高血壓患者60例，心電圖ST-T改變者53例，有心肌梗死病史者30例，安裝心臟起搏器者7例，肺通氣儲(chǔ)備功能障礙者37例，30例有糖尿病等其他基礎(chǔ)疾病。受患者的高齡、基礎(chǔ)疾病以及患者自身對(duì)行膀胱癌根治術(shù)后并發(fā)癥的擔(dān)憂等影響，患者的治療方式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤2μm激光切除術(shù)，其中42例采用聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈介入化療（化療方案：吉西他濱和順鉑，GC）和膀胱灌注化療，設(shè)為TUR+GC組；29例術(shù)后單純給予膀胱灌注化療，設(shè)為TUR組。TUR+GC和TUR兩組的臨床資料、病理資料比較見表1。

在TUR+GC組，男24例，女18例，平均年齡78.7歲。膀胱腫瘤單發(fā)的30例，多發(fā)的12例，根據(jù)2002年世界衛(wèi)生組織關(guān)于膀胱癌的臨床分期，腫瘤分期在T2N0M0的19例，T3N0M0的23例；腫瘤細(xì)胞病理分級(jí)，高級(jí)別尿路上皮癌13例，低級(jí)別尿路上皮癌29例。在TUR組，男21例，女8例，平均年齡72.9歲。膀胱腫瘤單發(fā)的20例，多發(fā)的9例，腫瘤分期在T2N0M0的13例，T3N0M0的16例；腫瘤細(xì)胞病理分級(jí)，高級(jí)別尿路上皮癌10例，低級(jí)別尿路上皮癌19例。兩組的臨床資料相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2手術(shù)方法

采用德國(guó)LISA公司Revo Lix 2μm激光系統(tǒng)，通過550μm的光纖傳輸能量，采用Storz激光連續(xù)沖洗經(jīng)尿道切割鏡（F26，12°）進(jìn)行手術(shù)?；颊咴陟o脈復(fù)合麻醉下取膀胱截石位，調(diào)整激光設(shè)備的功率為25～40 W，手術(shù)過程中，使用生理鹽水進(jìn)行持續(xù)低壓力膀胱灌注，用2μm激光從距腫瘤基底周邊約1 cm環(huán)形或半環(huán)形進(jìn)行氣化切割，切割的深度可能會(huì)達(dá)到膀胱的肌層或者膀胱外漿膜層，并在切割結(jié)束時(shí)取腫瘤基底部組織進(jìn)行病理活檢，手術(shù)結(jié)束后用無(wú)菌蒸餾水進(jìn)行持續(xù)膀胱沖洗。若基底部病理活檢結(jié)果提示為陽(yáng)性或可疑腫瘤組織殘留，將在術(shù)后4～6周后施行二次TURBT。

表1　兩組患者臨床資料比較

1.3膀胱灌注化療

患者行TURBT術(shù)后24 h以內(nèi)行膀胱灌注化療，化療方案是：吡柔比星30 mg溶于50 ml生理鹽水中，膀胱灌注并保留30 min，按此方案，每周灌注一次，持續(xù)10周，之后改為每月灌注一次，持續(xù)2年［］。

1.4髂內(nèi)動(dòng)脈化療

TUR+GC組，在患者手術(shù)1個(gè)月后施行第1次經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈化療，每月化療1次，持續(xù)2次，之后改為每3個(gè)月化療1次，持續(xù)1年，化療第2年改為每6個(gè)月化療1次。化療方案：吉西他濱600～800 mg/m2，順鉑50 mg/m2。采用Seldinger穿刺技術(shù)，于患側(cè)經(jīng)皮穿刺左或右股動(dòng)脈將導(dǎo)管置入髂內(nèi)動(dòng)脈，進(jìn)行介入化療?；熃Y(jié)束后對(duì)患者實(shí)施全面的化療反應(yīng)監(jiān)測(cè)和處理［6，7］。

1.5臨床隨訪

在患者經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈化療后的1周內(nèi)，對(duì)其全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿常規(guī)、肝腎功能進(jìn)行每日監(jiān)測(cè)?；颊咦≡盒袆?dòng)脈化療期間，定期復(fù)查膀胱增強(qiáng)MRI、泌尿系增強(qiáng)CTU以及膀胱鏡下隨機(jī)多點(diǎn)活檢，以明確是否有腫瘤復(fù)發(fā)。有局部原位復(fù)發(fā)的患者，用2 μm激光進(jìn)行進(jìn)一步的汽化切割治療?？傮w隨訪安排每3個(gè)月一次，包括肺部檢查、全身骨掃描、肝功能檢查。如發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，患者會(huì)被建議接受根治性膀胱切除術(shù)治療或全身化療。同時(shí)，采用Kaplan-Meier分析法分析患者的總體生存率（OS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存率（DFS）。

2　結(jié)果

2.1術(shù)后隨訪

所有患者均接受定期隨訪和治療，TUR+GC組和TUR組的臨床和病理特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。71例患者均獲得隨訪，平均隨訪59（18～100）個(gè)月。在TUR+GC組，隨訪中無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者33例（78.6%），在隨訪2～26個(gè)月時(shí)分別出現(xiàn)9例（21.4%）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，均行二次TURBT術(shù)，并重新啟動(dòng)化療方案。其中2例患者因隨訪過程中出現(xiàn)2次復(fù)發(fā)，且腫瘤基底部病理活檢均提示為高級(jí)別尿路上皮癌，最終給予行膀胱根治性切除術(shù)并尿流改道重建。33例生存，3例死于膀胱腫瘤進(jìn)展，2例死于心臟病，3例死于其他基礎(chǔ)疾病，1例死于小細(xì)胞肺癌（肺穿刺活檢確認(rèn)）。在TUR組，復(fù)查隨訪中無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者12例（41.4%），在隨訪4～46個(gè)月時(shí)分別出現(xiàn)17例（58.6%）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，6例最終轉(zhuǎn)為膀胱根治性切除術(shù)。有4例發(fā)現(xiàn)有肺和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1例在確診后8個(gè)月死于肺部病變，另外3例接受經(jīng)靜脈全身化療。死于局部膀胱癌進(jìn)展者4例，死于腦血管病者1例。

2.2化療的毒副作用

在TUR+GC組，患者動(dòng)脈灌注化療期間無(wú)嚴(yán)重局部不良反應(yīng)及全身毒副反應(yīng)發(fā)生。19例患者出現(xiàn)輕度惡心、腹部不適等胃腸道反應(yīng)，經(jīng)過3～7 d的對(duì)癥治療后消失。9例患者出現(xiàn)短暫的外周血白細(xì)胞減少，經(jīng)集落刺激因子治療后，均在1周內(nèi)恢復(fù)正常并保持穩(wěn)定。1例出現(xiàn)一過性脫發(fā)。未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟或肝腎功能異常。

2.3生存率分析

兩組的2年膀胱保存率比較，TUR+GC組為92.9%，高于TUR組79.3%（P＜0.05）；1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較，TUR+GC組為83.3%，高于TUR組58.6%（P＜0.05）；2年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較，TUR+GC組為78.6%，高于TUR組62.1%（P＜0.05）；2年腫瘤特異性生存率比較，TUR+GC組為94.9%，TUR組82.8%（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組的2年總生存率比較，TUR+GC組為88.1%，TUR組82.8%（P＞0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2　兩組患者隨訪結(jié)果比較

3　討論

目前，膀胱根治性切除術(shù)仍然是治療MIBC的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于根治切除術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥發(fā)生率高、術(shù)后生活質(zhì)量差等問題，有些患者不愿意接受這種治療方法，并且也不建議對(duì)有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的高齡患者采取此種治療方式。因此有很多研究都嘗試采用保留膀胱的手術(shù)方式治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。

TURBT是治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的主要方法［8］。它不僅可以清除腫瘤，還可以提供臨床分期和病理分級(jí)的信息，以指導(dǎo)進(jìn)一步治療。文獻(xiàn)報(bào)道，TURBT術(shù)后腫瘤的殘存率為33%～76%［9，10］，患者術(shù)后1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為15%～61%，5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為31%～78%［11］，這可能與手術(shù)腫瘤殘留和腫瘤肌層浸潤(rùn)的程度相關(guān)。

為盡可能實(shí)現(xiàn)保留膀胱功能的目的，TUR術(shù)后聯(lián)合靜脈全身系統(tǒng)化療，患者的完全緩解率達(dá)到72.0%～85.7%，5年腫瘤特異性生存率為64.0%～75.7%，總體生存率是52.0%～67.7%［12～14］。但由于化療藥物的血液循環(huán)特點(diǎn)，全身毒副作用明顯，患者往往更難以忍受這種治療。

膀胱癌病灶的主要血供來(lái)自髂內(nèi)動(dòng)脈，經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈介入化療藥物可以增加腫瘤血管的藥物濃度，其藥量是靜脈給藥的24倍，且減少了全身化療反應(yīng)。膀胱癌經(jīng)髂內(nèi)動(dòng)脈化療可以實(shí)現(xiàn)完全緩解率76%～93%，膀胱保存率83.9%～89.7%，5年生存率61.3%［15～18］。MIBC患者TURBT術(shù)后易復(fù)發(fā)，膀胱灌注化療藥物已被證明對(duì)膀胱癌局部復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療是有效的［19］。因此，髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療和膀胱灌注化療可減少腫瘤的復(fù)發(fā)率和提高生存率，改善TUR術(shù)后患者的預(yù)后。

此外，2μm激光經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)較傳統(tǒng)的膀胱腫瘤電切術(shù)更有優(yōu)勢(shì)，激光可快速轉(zhuǎn)化的能量，透熱僅為0.13 mm，更有助于控制切割范圍及深度，特別是對(duì)輸尿管開口附近的腫瘤。同時(shí)，激光切割膀胱無(wú)電刺激，能實(shí)現(xiàn)部分膀胱壁的全層切除，有助于減少腫瘤復(fù)發(fā)［20］。

本研究的局限性在于隨訪的病例數(shù)較少，治療方式選擇存在偏倚，未分析遠(yuǎn)期療效。尚需長(zhǎng)期大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探討證實(shí)。

本研究比較發(fā)現(xiàn)，MIBC經(jīng)TURBT聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈介入化療和膀胱灌注化療，在膀胱保存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率的近期療效，均優(yōu)于單純膀胱灌注化療。兩組的2年腫瘤特異性生存率和2年總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于身體基礎(chǔ)條件差或高齡的MIBC患者，TURBT后聯(lián)合髂內(nèi)動(dòng)脈介入化療和膀胱灌注化療或許是一種合理的選擇。

［1］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012.J Clin，2012，62（1）：10-29.

［2］Alferov SM，Grishin MA，Emel'ianenko AV.Endosurgery in treatment of urinary bladder cancer in elderly patients.Khirurgiia（Mosk），2010，20（9）：30-35.

［3］Zaghlou MS.Adjuvant and neoadjuvant radiotherapy for bladder cancer：revisited.Future Oncol，2010，6（7）：1171-1191.

［4］Hussain M，Theodorescu D.Bladder cancer：bladder preservation-learning what we don't know.Nat Rev Urol，2014，11（6）：310-312.

［5］Chen SY，DU LD，Zhang YH.Pilot study of intravesical instillation of two new generation anthracycline antibiotics in prevention of superficial bladder cancer recurrence.Chin Med J（Engl），2010，123（23）：3422-3426.

［6］Mantadakis E，Panagiotidis C，Delakas D，et al. Symptomatic relief of patients with advanced bladder carcinoma after regional intra-arterialchemotherapy.Anticancer Res，2003，23（6D）：5143-5147.

［7］Khaled HM，Shafik HE，Zabhloul MS，et al.Gemcitabine and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy for invasive transitional and squamous cell carcinoma of the bladder：effect on survival and bladder preservation.Clin Genitourin Cancer，2014，12（5）：e233-240.

［8］Wilby D，Thomas K，Ray E，et al.Bladder cancer：new TUR techniques.World J Urol，2009，27（3）：309-312.

［9］Babjuk M，Oosterlinck W，Sylvester R，et al.EAU guidelines on non-muscle-carcinoma of the bladder. Actas Urol Esp，2009，33（4）：361-71.

［10］Ali MH，Ismail IY，Eltobgy A，et al.Evaluation of second-look transurethral resection in restaging of patients with nonmuscle-invasive bladder cancer.J Endourol，2010，24（12）：2047-2050.

［11］Sylvester RJ，van der Meijden AP，Oosterlinck W，et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables：a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials.Eur Urol，2006，49（3）：466-477.

［12］Efstathiou JA，Spiegel DY，Shipley WU，et al. Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer：the MGH experience.Eur Urol，2012，61（4）：705-711.

［13］PerdonàS，Autorino R，Damiano R，et al.Bladdersparing，combined-modality approach for muscle-invasive bladder cancer：a multi-institutional，longterm experience.Cancer，2008，112（1）：75-83.

［14］Sabaa MA，El-Gamal OM，Abo-Elenen M，et al. Combined modality treatment with bladder preservation for muscle invasive bladder cancer.Urol Oncol，2010，28（1）：14-20.

［15］Azuma H，Inamoto T，Takahara K，et al.The novel bladder preservation therapy BOAI-CDDP-radiation（OMC-regimen）：a new treatment option for invasive bladder cancer patients with lymph node metastasis.Int J Oncol，2014，44（6）：1895-1903.

［16］Hashine K，Kusuhara Y，Miura N，et al.Bladder preservation therapy conducted by intra-arterial chemotherapy and radiotherapy for muscle invasive bladder cancer.Jpn J Clin Oncol，2009，39（6）：381-386.

［17］Miyanaga N，Akaza HS，Joraku A，et al.Background variables for the patients with invasive bladder cancer suitable for bladder-preserving therapy. Jpn J Clin Oncol，2007，37（11）：852-857.

［18］Shimabukuro T，Nakamura K，Uchiyama K，et al. Angiotensin-II combined intra-arterial chemotherapy for locally advanced bladder cancer：a case series study at a single institution.Hinyokika Kiyo，2006，52（2）：99-105.

［19］Chen X，Liao J，Chen L，et al.En bloc transurethral resection with 2-micron continuous-wave laser for primary non-muscle-invasive bladder cancer：a randomized controlled trial.World J Urol，2015，33（7）：989-995.

［20］崔昕，李進(jìn)，王琦，等.2μm激光與經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)治療高級(jí)別非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的對(duì)比研究.微創(chuàng)泌尿外科雜志，2015，4（3）：146-149.

Clinical effect of transurethral resection of bladder tumor combined with internal iliac artery chemotherapy for muscle invasive bladder cancer

Wang Qi1Xu Jiawei1Ou Tongwen1Xu Jianjun1Li Jin1Cui Xin1
（1Department of Urology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China）
Corresponding author：Xu Jiawei，wangqi6@medmail.com.cn

Objective：To evaluate the clinical effect of transurethral resection（TUR）of bladder tumor combined with internal iliac artery chemotherapy with or without intravesical instillation therapy for muscle invasive bladder cancer（MIBC）.Methods：Seventy-one patients with MIBC were selected and treated with TUR of bladder tumor combined with intravesical instillation therapy，with or without internal iliac artery chemotherapy（chemotherapy regimen：gemcitabine and cisplatin，GC）between February 2007 to June 2014.The bladder preservation and survival rate as well as cancer specific survival rate（CSS）and overall survival rate（OS）of the two groups were compared.Results：Seventy-one patients were followed up for 18-100 months with an average of 59 months.The two-year bladder preserved rate in TUR+GC group and TUR group was 92.9%and 79.3%，respectively（P＜0.05）.The one-year DFS in TUR+GC group and TUR group was 83.3%and 58.6%，and the2-year DFS was 78.6%and 62.1%for 2 years，respectively（P＜0.05）.The 2-year cancer CSSin TUR+GC group and TUR group was 92.9%and 82.8%，respectively（P＞0.05）.The 2-year OS in TUR+GC group and TUR group was 88.1%and 82.8%，respectively（P＞0.05）.Conclusions：TURBT and intravesical instillation therapy combine with internal iliac artery chemotherapy for MIBC may have better outcome at recurrence-free survival，bladder preserved rate，DFS than the treatment without internal iliac artery chemotherapy，and there was no difference in OSand CSS.

transurethral resection；internal artery chemotherapy；bladder cancer

R737.14

A

2095-5146（2016）04-229-04