中藥洗劑對兔膝骨性關(guān)節(jié)炎模型組織形態(tài)學(xué)及關(guān)節(jié)液中MMP-3的影響

雒永生，關(guān)永林，柳永明，趙繼榮，何萬慶，李晨旭，陳國棟甘肅省中醫(yī)院，甘肅蘭州730050

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中藥洗劑對兔膝骨性關(guān)節(jié)炎模型組織形態(tài)學(xué)及關(guān)節(jié)液中MMP-3的影響

雒永生，關(guān)永林，柳永明，趙繼榮，何萬慶，李晨旭，陳國棟
甘肅省中醫(yī)院，甘肅蘭州730050

目的：探討中藥洗劑對兔膝骨性關(guān)節(jié)炎（OA）模型組織形態(tài)學(xué)及關(guān)節(jié)液中基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）的影響。方法：將新西蘭大白兔40只，雌雄不限，體質(zhì)量（2.50±0.10）kg，隨機分為4組：A組（正常對照組）、B組（模型對照組）、C組（中藥洗劑組）、D組（扶他林軟膏組），每組10只。適應(yīng)性喂養(yǎng)7天后，B、C、D組兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入木瓜蛋白酶造成OA及滑膜炎病變模型。術(shù)中注意不刺激關(guān)節(jié)軟骨及滑膜；A、B組造模成功后每天用熱水袋熱敷膝關(guān)節(jié)，早晚各1次，C組造模成功后用中藥洗劑熱敷膝關(guān)節(jié)，早晚各1次，D組造模成功后用扶他林軟膏涂抹后每天用熱水袋熱敷膝關(guān)節(jié)，早晚各1次，以上各組均外敷右膝關(guān)節(jié)表面，每次均為40分鐘，治療8周后，測關(guān)節(jié)液中MMP-3的含量。結(jié)果：1）中藥洗劑、扶他林軟膏都能明顯改善兔膝關(guān)節(jié)功能活動；2）模型對照組血清MMP-3含量高于正常對照組（P＜0.05），中藥洗劑可降低關(guān)節(jié)液MMP-3水平；中藥洗劑組、扶他林軟膏組與模型對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但中藥洗劑組與扶他林軟膏組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：1）中藥洗劑外敷與扶他林軟膏外擦對兔膝骨性關(guān)節(jié)炎均有治療作用；2）中藥洗劑可降低關(guān)節(jié)滑液中MMP-3含量，對骨性關(guān)節(jié)炎具有治療作用。

兔骨性關(guān)節(jié)炎；MMP-3；中藥洗劑

膝關(guān)節(jié)是人體最大的負(fù)重關(guān)節(jié)，容易受到勞損和侵犯，膝骨性關(guān)節(jié)炎（Osteoar thritis，OA）是一種多發(fā)于中年以后的慢性膝關(guān)節(jié)退行性疾病，它是老年人疼痛、致殘和生活質(zhì)量下降的主要原因［1］。

骨性關(guān)節(jié)炎以關(guān)節(jié)軟骨退變及軟骨下骨反應(yīng)性增生為特征，是發(fā)病率較高的骨關(guān)節(jié)疾病，骨性關(guān)節(jié)炎女性多于男性［2］，以關(guān)節(jié)疼痛、變形、增生，以及活動受限導(dǎo)致功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，X線片可見關(guān)節(jié)間隙狹窄，游離體形成等。OA發(fā)病機制目前尚不完全清楚，一般認(rèn)為與衰老、創(chuàng)傷、炎癥、肥胖、代謝障礙，免疫異常和遺傳等多因素有關(guān)。OA臨床發(fā)病率較高，目前對其治療主要集中在藥物鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)、軟骨修復(fù)方面，嚴(yán)重者可行人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，治療方法較多，但沒有一種行之有效的治療方法。該病亦缺乏有效的預(yù)防手段，只能緩解癥狀和延緩病變的進(jìn)程。探索及研究該病的病因病機和中藥治療，以及有效預(yù)防對提高即將步入老齡化社會的我國人民的健康水平和生活質(zhì)量都具有積極和深遠(yuǎn)的意義［3］。

骨性關(guān)節(jié)炎在疾病的發(fā)展過程中均有軟骨的退化、破壞，故關(guān)節(jié)軟骨成為骨性關(guān)節(jié)炎治療研究的重要突破口。膠原的退化和OA的發(fā)病有密不可分的關(guān)系，因此，造成膠原裂解的基質(zhì)金屬蛋白酶（MM Ps）就成為重點研究和關(guān)注的對象，膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MM P-3）被認(rèn)為是控制關(guān)節(jié)軟骨中膠原纖維損害的重點目標(biāo)，MM P-3也是近年來在O A發(fā)病機制中研究較多的指標(biāo)之一。

在關(guān)節(jié)軟骨中，MM P-3是最有效的Ⅱ型膠原裂解酶［4］之一。關(guān)節(jié)軟骨中活化MM P-3的表達(dá)可誘發(fā)小鼠早發(fā)O A［5］。因此理論上MM P-3膠原酶的變化最能反映軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原的代謝變化。MM Ps的功能主要為：幾乎能降解除多糖以外的全部細(xì)胞外基質(zhì)（extracel lular matrix，ECM）成分，使其他MM Ps激活，形成瀑布效應(yīng)，在胚胎發(fā)育、組織塑型中起著不可替代的作用［6］。在正常軟骨中，軟骨細(xì)胞會把合成的大量Ⅱ型膠原、蛋白多糖等物質(zhì)分泌到ECM中，構(gòu)成細(xì)胞外纖維網(wǎng)架，給細(xì)胞提供支持與保護(hù)。當(dāng)軟骨受損后，軟骨細(xì)胞所產(chǎn)生的MM Ps的量發(fā)生了改變，導(dǎo)致ECM的產(chǎn)生與降解之間的平衡被打破，ECM被大量降解，軟骨細(xì)胞周圍的環(huán)境和膠原網(wǎng)絡(luò)遭到破壞，導(dǎo)致OA的發(fā)生［7］。

MM P-3是與骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)系密切的金屬蛋白酶成員之一，它可由軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生，MM P-3能夠裂解膠原分子中的酶，對膠原具有特異性，MM P-3是目前在軟骨破壞中研究較多的膠原酶指標(biāo)，在OA患者的關(guān)節(jié)滑液中明顯增高。有研究表明［8］，在正常軟骨細(xì)胞中有一種受體，這種受體可結(jié)合MM P-3，MM P-3受體系統(tǒng)在骨關(guān)節(jié)炎軟骨系統(tǒng)中的功能失調(diào)導(dǎo)致了MM P-3水平增高和基質(zhì)破壞。

正常情況下MM P-3只在表層軟骨細(xì)胞中有表達(dá)，并通過與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白的相互作用，介導(dǎo)其內(nèi)在轉(zhuǎn)化和降解。而在OA關(guān)節(jié)軟骨中，MM P-3不僅僅在表層，甚至在中層以及深層的簇積軟骨細(xì)胞中均有較正常關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的過量表達(dá)。Freemont AJ等［9］觀察到只有在骨關(guān)節(jié)炎病變部位的軟骨才有Ⅱ型膠原的降解；龍厚清［10］認(rèn)為膠原酶在O A軟骨中出現(xiàn)的異常性表達(dá)增多，促進(jìn)了軟骨組織中膠原的降解，尤其是Ⅱ型膠原。MM P-3的表達(dá)明顯增多直觀反映了OA的病理性變化，可作為OA軟骨檢測的標(biāo)志性酶［11］。

1　材料與方法

1.1實驗動物健康新西蘭大白兔40只，雌雄各半，體質(zhì)量（2.5±0.5）kg，由蘭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供，實驗動物合格證號：SCXK（甘）0001。標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)，室溫15～25℃，實驗前飼養(yǎng)1周，室溫下自由進(jìn)食、飲水不限。

1.2實驗用藥中藥洗劑（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥房提供）；烏拉坦（上海精析化工科技有限公司，批號：DBI L09-20）；扶他林軟膏（北京諾華制藥有限公司，批號：X0704）；木瓜蛋白酶（河北博海生物工程有限公司提供MERCK公司，批號：000607）；生理鹽水購于甘肅省中醫(yī)院藥房。

1.3主要試劑及儀器電熱恒溫水浴箱（上海一恒科技有限公司DK8A D型）；普通手術(shù)器械（手術(shù)刀、組織剪、線剪、止血鉗、持針器、縫合針、絲線等由甘肅省中醫(yī)院實驗室提供）；電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司，批號：18860504）；系列可調(diào)節(jié)移液器及吸頭（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)實驗室提供）；KDC-40低速離心機（科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司）；SK-1快速混勻器（常州國華電器有限公司）；RT-6000酶標(biāo)分析儀（深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司生產(chǎn)）；可見723分光光度計（上海光譜儀器有限公司生產(chǎn)，批號：KJ0704100808）。

1.4實驗方法

1.4.1動物分組采用單純隨機抽樣方法將40只新西蘭大白兔分為4組各10只：A組正常對照組；B組模型對照組；C組中藥洗劑組；D組扶他林軟膏組。

1.4.2造模方法適應(yīng)性喂養(yǎng)7天后，按照日本頭康彥等的兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射木瓜蛋白酶造成骨關(guān)節(jié)病變模型的方法對B、C、D組動物造模。將10%烏拉坦（0.5 g/kg）通過耳緣靜脈注射到B、C、D組動物體內(nèi)進(jìn)行麻醉。待麻醉生效后，將兔右腿膝關(guān)節(jié)周圍剃毛，然后用10%的異丙醇消毒皮膚，將膝關(guān)節(jié)彎曲，經(jīng)膝關(guān)節(jié)正中進(jìn)針，分別于實驗第l、4、7天將1.6%木瓜蛋白酶生理鹽水溶液0.5m L通過髕上韌帶注入兔膝關(guān)節(jié)腔中。術(shù)中注意盡量不刺激關(guān)節(jié)軟骨及滑膜。術(shù)后兔子自由飲水、攝食、活動。

1.4.3給藥方法于最后1次造模1周后開始兔膝關(guān)節(jié)局部用藥，2次/d，共計4周。中藥洗劑組：將包好的中藥洗劑放入鍋中，加水以剛浸過藥袋為度，放黃酒、食醋各三兩，文火煮開后20分鐘，充分?jǐn)D壓熱藥包中殘留水分，保持藥袋40～46℃，用薄毛巾包裹兔膝關(guān)節(jié)，繃帶固定，各組兔均以右膝關(guān)節(jié)為用藥和熱敷部位，具體給藥：A、B組每只用熱水袋早晚各熱敷1次，40min/次。C組中藥洗劑早晚各熱敷1次，40min/次。D組用扶他林軟膏外涂后，熱毛巾包裹的熱水袋早晚各熱敷1次，40min/次。

1.5觀測指標(biāo)敷藥8周后耳緣靜脈處注射空氣30mL，快速處死兔，固定于解剖架上，雙膝關(guān)節(jié)快速備皮消毒；于髕韌帶附著點外上方約0.5cm處，沿韌帶外緣向內(nèi)向后進(jìn)針，向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1.5mL蒸餾水，反復(fù)吸抽關(guān)節(jié)液數(shù)次后，抽取約2mL關(guān)節(jié)混合液，將關(guān)節(jié)混合液置4 000r/min離心10分鐘，吸出上清液約0.3mL，裝入試管中，置-20℃低溫冰箱保存待測；將各組右膝關(guān)節(jié)囊切開，充分暴露關(guān)節(jié)滑膜，觀察滑膜情況。

MM P-3濃度含量按試劑盒內(nèi)說明書進(jìn)行測定，用純化的兔MM P-3抗體包被微孔板，制成固相抗體，往包被單抗的微孔中依次加入兔MM P-3，再與HRP標(biāo)記的MM P-3抗體結(jié)合，形成復(fù)合物，徹底洗滌后加底物顯色。用酶標(biāo)儀在450nm波長下測定OD值，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算樣品中兔MM P-3濃度。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計量資料以（χ±s）表示，采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般狀態(tài)觀察及評分造模8周后，正常對照組兔精神狀態(tài)良好，攝食正常，皮毛柔順且有光澤，對外界刺激敏感，較靈活，無異常變化，膝關(guān)節(jié)活動正常；模型對照組兔精神差，無食欲，攝食少，毛色無光澤，柔順性差，對外界刺激反應(yīng)差，膝關(guān)節(jié)活動僵硬跛行，對外界刺激敏感性降低；中藥洗劑組和扶他林軟膏組兔精神狀態(tài)較模型對照組好，毛色較模型對照組潤澤，柔順性好，對外界刺激敏感性可，膝關(guān)節(jié)活動較模型對照組明顯改善，見表1—2。

表1　一般狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)

表2　軟骨退變大體評分（n=10）只

2.2關(guān)節(jié)軟骨組織形態(tài)學(xué)觀察及評分造模后的兔子均精神欠佳，食量減少，部分出現(xiàn)跛行，未做特殊處理。造模4天后精神、食量逐漸恢復(fù)。敷藥8周后對各組右膝關(guān)節(jié)滑膜大體觀察：正常對照組膝關(guān)節(jié)滑膜無腫脹、增厚；中藥洗劑組和扶他林軟膏組關(guān)節(jié)滑膜表面尚光滑，無腫脹或稍有水腫，無增厚，膝關(guān)節(jié)軟骨外觀色澤明亮、光滑濕潤；模型對照組兔膝關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生顯著形態(tài)學(xué)改變，失去原有光澤、顏色發(fā)黃、表面粗糙較軟、滑膜充血、腫脹，滑膜增厚明顯，局部可見軟化灶，滑膜下纖維化明顯，呈黃白色，骨質(zhì)缺損，關(guān)節(jié)邊緣可見骨贅形成，關(guān)節(jié)軟骨具體評分標(biāo)準(zhǔn)見表3。

表3　關(guān)節(jié)軟骨大體評分標(biāo)準(zhǔn)

2.3軟骨退變程度評分中藥洗劑能明顯改善軟骨基質(zhì)狀態(tài)、減慢軟骨細(xì)胞的退變和軟骨基質(zhì)的降解，阻斷或減緩病程的進(jìn)展，對骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變起明顯緩解和治療作用，見表4。

表4　軟骨退變程度評分只

2.4熱敷散對兔關(guān)節(jié)液中MMP-3含量的影響正常對照組與模型對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明造模成功；正常對照組、中藥洗劑組、扶他林軟膏組與模型對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；中藥洗劑組、扶他林軟膏組均能明顯降低兔血清中MM P-3含量，說明中藥洗劑及西藥扶他林軟膏在降低兔血清中MM P-3含量的作用是相同的，且中藥洗劑對骨性關(guān)節(jié)炎中滑膜炎具有肯定的治療作用，見表5。

表5　中藥洗劑對兔關(guān)節(jié)液中MMP-3含量的影響

3　討論

骨關(guān)節(jié)炎（O A）是一種最常見的慢性關(guān)節(jié)進(jìn)行性退行性疾病。該病多勞累后加重，且病情較為復(fù)雜，疾病不同時期的病機亦有轉(zhuǎn)化，治法方藥也應(yīng)有所偏重。

目前中醫(yī)藥治療OA方法眾多。中藥外敷治療骨性關(guān)節(jié)炎的報道較多，中藥洗劑也已經(jīng)作為一種主要的途徑并且取得較好的臨床療效，能促進(jìn)機體局部血液循環(huán)和淋巴回流，改善全身血運，促進(jìn)機體新陳代謝活動，改善局部微環(huán)境，進(jìn)一步改善全身功能；另一方面中藥洗劑能疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)和氣血，促進(jìn)經(jīng)絡(luò)的調(diào)節(jié)活動功能。王鉑欣［12］、眭承志等［13］用通經(jīng)活絡(luò)洗方熏洗并配合透明質(zhì)酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎，起到內(nèi)外兼治的作用，取得較好療效。

本研究結(jié)果表明中藥洗劑外敷與扶他林軟膏外擦對兔膝骨性關(guān)節(jié)炎均有治療作用；中藥洗劑可降低關(guān)節(jié)滑液中MM P-3含量，對骨性關(guān)節(jié)炎具有肯定的治療作用。中藥洗劑由花椒、獨活、伸筋草、透骨草、當(dāng)歸、紅花、羌活等組成。花椒有祛風(fēng)散寒，強筋止痛的作用，能行氣活血、通經(jīng)活絡(luò)、消腫止痛，調(diào)節(jié)人體陰陽平衡，達(dá)到治療膝關(guān)節(jié)痛證的目的；當(dāng)歸補血活血通經(jīng)，能活血祛瘀、消腫止痛、舒經(jīng)活絡(luò)、促進(jìn)組織的修復(fù)；透骨草、伸筋草搜風(fēng)止痛，引藥直達(dá)病所，再加獨活、羌活、紅花祛風(fēng)散寒，舒經(jīng)通絡(luò)，全方共奏活血化瘀、消腫定痛、舒經(jīng)活絡(luò)之效［14］。本法是在辨證論治原則指導(dǎo)下，以治療骨性關(guān)節(jié)炎為出發(fā)點，通過中藥熱敷使關(guān)節(jié)炎癥狀好轉(zhuǎn)而OA癥狀逐漸減輕或消失。本方主要對臨床常見的關(guān)節(jié)疼痛較劇烈、腫脹、屈伸不利，疼痛隱隱時作時休、形寒肢冷、面色白光白者尤為適宜。

中藥洗劑內(nèi)藥物的成分能控制炎性介質(zhì)和瘀血的滲出，降低骨內(nèi)壓，改善局部微循環(huán)，促進(jìn)水腫吸收，阻止或減慢骨贅生成，減輕對關(guān)節(jié)的刺激，治愈或緩解癥狀，緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能；熱能可促進(jìn)局部微循環(huán)，提高皮膚組織通透性，加速藥物成分透皮吸收和炎性滲出物吸收，提高療效，同時黃酒、白醋能活血化瘀，軟堅散結(jié)，緩急止痛，進(jìn)而改變局部組織理化環(huán)境，引起組織反應(yīng)性改變，起止痛作用［15］。中藥洗劑也可通過調(diào)節(jié)異常的細(xì)胞因子、清除過多的氧自由基而抑制滑膜炎癥，改善關(guān)節(jié)內(nèi)微循環(huán)，降低骨內(nèi)及關(guān)節(jié)內(nèi)壓力，促進(jìn)關(guān)節(jié)積液吸收，延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變過程，促進(jìn)損傷軟骨的修復(fù)，從而對O A起一定治療作用。

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In fluenceof Herbal Lotion on MMP-3 in the Joint Fluid and the Histom orphology of the Rabbits with Osteoarthritis

LUO Yongsheng，GUAN Yonglin，LIU Yongming，ZHAO Jirong，HEWanqing，LIChenxu，CHEN Guodong
Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730050，China

Objective:To explore the influence of herbal lotion on the histomorphology and MMP-3 in the joint fluid of the rabbitsw ith osteoarthritis（OA）.Methods:Forty rabbits，weighing（2.50±0.10）kg，were divided into four groups:A（normal control group），B（model control group），C（herbal lotion group）and D（Votalin ointment group），ten rabbits each group.Themodelsw ith OA and arthrosynovitisw ere prepared in the groups of B，C and D by injecting papain into articular cavity after feeding for seven days.Keep no irritations to arthrodial cartilage and synovium in the operations:hot-water bottles for external use were applied to the knees in the groups of A and B after successfully preparing themodels，once in themorning and evening，herbal lotionswereapplied to the knees in group C after the models w ere successfully prepared，once in the morning and evening，Votalin ointment w as smeared on the knees and hot-water bottles for external use in the group D，all the rabbits in the above groups accepted rightknee for externaluse，40m inuteseach time，the contentsof MMP-3 were detected in the joint fluid after treating foreightweeks.Results:1）Herbal lotion and Votalin ointmentcould obviously improve functionalactivities of rabbit knees obviously；2）The contents of MMP-3 in themodel control group were higher than these of normal control group significantly（P＜0.05），herbal lotion could decrease the levelsofMMP-3；therewere significantdifferences in the comparisonsamong herbal lotion group，Votalin ointment group and model controlgroup（P＜0.05），but there was no significant difference in the comparison between herbal lotion group and Votalin ointmentgroup（P＞0.05）.Conclusion:1）Herballotionand Votalinointmentforexternaluseshow therapeuticeffectsin the treatmentof OA；2）Herballotionscould decrease thecontentsofMMP-3 in thejointfluid，and itcould treatOA definitely.

the rabbitsw ith osteoarthritis；MMP-3；herbal lotion

R684.3

A

1004-6852（2016）03-0026-04

2015-02-22

雒永生（1983—），男，碩士學(xué)位，主治醫(yī)師。研究方向：脊柱關(guān)節(jié)疾病的診治。