尼妥珠單抗聯(lián)合化療二線及以上治療晚期肺鱗癌

羅揚(yáng) 李峻嶺 王燕 郝學(xué)志 屈鳳蓮

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）按組織學(xué)類型可以分為腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌。鱗癌與其他NSCLC組織學(xué)類型之間存在腫瘤基因表達(dá)譜和免疫學(xué)等方面的差異，這些差異導(dǎo)致了現(xiàn)有的一些治療方案［例如貝伐珠單抗、培美曲塞、表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）］等因?yàn)槎拘院?或療效等問題而不適用于鱗癌患者，最新的臨床研究表明，接受一線治療的中晚期鱗癌患者的預(yù)后差，與其他NSCLC組織學(xué)類型的患者相比，其中位生存期縮短約30%，因此，亟需新的治療手段。

尼妥珠單抗是一種人源化的抗EGFR的單克隆抗體，有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和增加化療敏感性的作用，尼妥珠單抗聯(lián)合放療和/或化療在食管鱗癌，頭頸部鱗癌的治療中取得了良好的效果且耐受性良好[1,2]，因此，我們回顧性分析了2013年1月-2016年4月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科接受尼妥珠單抗聯(lián)合化療二線及以上治療的13例晚期肺鱗癌患者的臨床資料，旨在探討其近期療效和毒副反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 2013年1月-2016年4月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科收治的使用尼妥珠單抗聯(lián)合化療二線及以上治療的晚期肺鱗癌患者13例。全組患者的中位年齡為59（46-72）歲；男性10例，女性3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診為肺鱗癌；②經(jīng)一線化療后進(jìn)展的IIIb期、IV期患者；③根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1，治療前有可測(cè)量的靶病灶；④美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）全身功能狀態(tài)評(píng)分0分-2分；⑤血常規(guī)、肝腎功能基本正常；⑥預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；⑦患者至少完成2個(gè)周期的化療。

1.2 治療方法 13例患者中采用尼妥珠單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的方案10例，尼妥珠單抗聯(lián)合非鉑類單藥化療3例；尼妥珠單抗聯(lián)合化療作為二線方案6例，三線方案7例（表1）。尼妥珠單抗（百泰生物藥業(yè)有限公司）的用藥劑量：1例接受200 mg，其余12例均為400 mg，稀釋于250 mL生理鹽水中緩慢靜脈滴注，給藥過程控制在60 min以上，每周給藥1次，與化療同期進(jìn)行。只有1例患者在尼妥珠單抗聯(lián)合化療6周期后獲得CR，停止化療后繼續(xù)接受尼妥珠單抗聯(lián)合舒尼替尼維持治療，腫瘤緩慢進(jìn)展，腫瘤進(jìn)展時(shí)間22.2個(gè)月。3例IIIb期患者3個(gè)-4個(gè)周期尼妥珠單抗聯(lián)合化療后接受放療。

1.3 療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 給藥后每2個(gè)周期進(jìn)行復(fù)查用以療效評(píng)價(jià)。按照RECIST 1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，結(jié)果分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進(jìn)展（progressive disease, PD）?？傆行剩╫verall response rate, ORR）=（CR+PR）病例/全部病例×100%，臨床獲益率（clinical benefit rate, CBR）=（CR+PR+SD）/全部病例×100%。根據(jù)美國國立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，分為I級(jí)-IV級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評(píng)價(jià) 末次隨訪至2016年6月30日，13例患者10例死亡，3例存活。13例患者均可評(píng)價(jià)療效，1例CR，2例PR，4例SD，6例PD，ORR為23.1%，CBR為53.8%（表1）。

7例二線使用尼妥珠單抗聯(lián)合化療的患者，1例CR，3例SD，3例PD，ORR為14.3%，CBR為57.1%，6例三線使用尼妥珠單抗聯(lián)合化療的患者中，2例PR，1例SD，3例PD，ORR為33.3%，CBR為50.0%。

2.2 EGFR免疫組化表達(dá)和療效的關(guān)系 13例患者中，6例患者進(jìn)行了EGFR免疫組化檢測(cè)，5例EGFR 3+，1例EGFR 2+，這6例患者1例CR，1例PR，4例SD，ORR為33.3%，CBR為100.0%。

2.3 不良反應(yīng) 全組13例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。由尼妥珠單抗引起的皮疹2例，且均為I級(jí)，發(fā)生率為15.4%，無過敏、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等：其他不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制主要為白細(xì)胞減少，多為可逆性的，無粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，無骨髓抑制相關(guān)輸血，胃腸道反應(yīng)以惡心、嘔吐為主，多為I級(jí)-II級(jí)，無毒副作用相關(guān)死亡（表2），這些不良反應(yīng)多與聯(lián)合使用的化療藥物相關(guān)。

3 討論

20世紀(jì)初，肺鱗癌的發(fā)病率位居肺癌所有病理類型的首位。從20世紀(jì)70年代開始，肺腺癌發(fā)病率迅速增加，超過肺鱗癌成為最常見的病理類型。這可能與低焦油過濾嘴香煙使煙草的小分子顆粒被更深吸入到肺部的周邊有關(guān)，盡管如此，鱗癌仍占NSCLC的25%-30%。

近年來，肺癌相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因成為研究的熱點(diǎn)。有研究報(bào)道約60%的肺腺癌患者有驅(qū)動(dòng)基因的突變，其中包括EGFR、棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase with echinoderm microtubule-associated protein like 4,EML4/ALK）融合基因等，相關(guān)的靶向治療藥物相繼更新?lián)Q代。而肺鱗癌作為另外一種常見的肺癌類型，卻至今沒有特異性的分子靶向藥物。雖然鱗癌的EGFR突變和ALK基因重排的發(fā)生率小，但是82%的鱗癌存在高EGFR基因拷貝數(shù)和EGFR蛋白過表達(dá)。臨床研究[3-5]顯示EGFR過表達(dá)與腫瘤的高侵襲力、高轉(zhuǎn)移性及不良預(yù)后高度相關(guān)。

表1 13例接受尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療的晚期肺鱗癌患者的臨床資料Tab 1 The characteristics of the 13 patients with advanced squamous cell lung cancer who treated with nimotuzumab combined with chemotherapy

表2 尼妥珠單抗聯(lián)合化療二線及以上治療13例晚期肺鱗患者癌的不良反應(yīng)Tab 2 Adverse events of 13 patients with advanced squamous cell lung cancer treated to nimotuzumab combined with chemotherapy as second-line or later-line treatment

尼妥珠單抗屬IgGl亞型，可以競(jìng)爭(zhēng)抑制內(nèi)源性配體與EGFR結(jié)合，阻斷EGFR介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，使腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖受到抑制，同時(shí)，還阻斷PI3K、AKt、JAK和STAT的信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而阻止腫瘤組織中血管生成，并促使細(xì)胞凋亡，增加了化療敏感性從而起到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。尼妥珠單抗具有人源化程度高（高達(dá)95%）、親和力高、選擇性高和半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，在治療中展現(xiàn)出高度的抗腫瘤活性和組織特異性[6]。

有臨床研究[7]顯示，尼妥珠單抗單次給藥100 mg-800 mg，患者均具備很好的耐受性。Crombet在24例局部晚期頭頸部腫瘤中進(jìn)行了尼妥珠單抗聯(lián)合放療的劑量爬坡的I期/II期臨床研究，尼妥珠單抗的劑量分別為50 mg、100 mg、200 mg和400 mg，每周1次，共6周。結(jié)果200 mg和400 mg組患者的生存期顯著優(yōu)于低劑量組[8]，因此，尼妥珠單抗的常用量為200 mg或400 mg，每周1次，本組患者均采用了200 mg-400 mg的尼妥珠單抗的常規(guī)用量。

Babu等[9]開展了尼妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療治療晚期NSCLC的多中心開放性隨機(jī)II期臨床研究，共納入110例初治的晚期NSCLC患者，將其隨機(jī)分入單純化療組與尼妥珠單抗聯(lián)合化療組，結(jié)果尼妥珠單抗聯(lián)合化療的ORR顯著優(yōu)于單純化療組，ORR分別為54.0%和34.5%（P=0.04），且患者耐受性好。亞組分析的結(jié)果顯示，在肺鱗癌患者中，尼妥珠單抗聯(lián)合化療的ORR高達(dá)64.3%，提示尼妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)肺鱗癌的患者療效更佳。斯曉燕等[10]報(bào)道了尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療晚期肺鱗癌的臨床結(jié)果，12例患者中，4例PR，6例SD，ORR為25.0%，CBR為83.3%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為5.2個(gè)月。與本組的結(jié)果相比，ORR相仿，CBR和腫瘤進(jìn)展時(shí)間結(jié)果優(yōu)于本組，原因可能為上述研究的患者中包括7例患者為一線治療，且獲得CBR的患者尼妥珠單抗單藥維持至進(jìn)展有關(guān)。本組患者均為二線及以上的治療，絕大多數(shù)臨床獲益的患者未進(jìn)行尼妥珠單抗的維持治療，值得注意的是，本組中6例三線治療的患者中，PR 2例，SD 1例，ORR為33.3%，CBR為50.0%，這提示我們?cè)卺槍?duì)復(fù)發(fā)耐藥的晚期鱗癌的治療中，可以嘗試尼妥珠單抗聯(lián)合化療作為搶救性治療。

尼妥珠單抗作用于EGFR，EGFR的表達(dá)能否預(yù)測(cè)尼妥珠單抗的療效？Wang等[11]做了相應(yīng)的探索性研究，24例接受尼妥珠單抗聯(lián)合化療二線治療的晚期NSCLC患者中，EGFR熒光原位雜交檢測(cè)陽性患者的生存期顯著延長(zhǎng)。另一個(gè)關(guān)于抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗的FLEX研究入組EGFR表達(dá)陽性的初治NSCLC患者，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合西妥昔單抗組的總生存期優(yōu)于單純化療組，亞組分析顯示EGFR高表達(dá)的肺鱗癌者的總生存期顯著優(yōu)于肺腺癌及其他病理類型者。這些均提示EGFR和尼妥珠單抗的療效可能存在一定的相關(guān)性。本組中共6例患者進(jìn)行了EGFR免疫組化檢測(cè)，5例EGFR 3+，1例患者EGFR 2+，這6例患者的ORR為33.3%，CBR為100.0%，療效優(yōu)于不經(jīng)檢測(cè)的患者。

西妥昔單抗在國內(nèi)外的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中應(yīng)用于晚期NSCLC，其III級(jí)-IV級(jí)的皮疹發(fā)生率為11%-22%，且皮疹的發(fā)生為劑量依賴性，導(dǎo)致部分患者因?yàn)椴荒苣褪苤囟绕ふ疃K止用藥[5]。而尼妥珠單抗的不良反應(yīng)輕微，不增加化療的不良反應(yīng)，尤其皮膚反應(yīng)發(fā)生率低[12]，本組共有2例患者出現(xiàn)皮疹，且均為I級(jí)，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相仿。

尼妥珠單抗聯(lián)合化療二線及以上治療晚期肺鱗癌，不良反應(yīng)小，患者耐受性好，尤其對(duì)EGFR高表達(dá)的患者療效較好。本研究的不足為回顧性分析，且樣本量小，但其結(jié)果可以對(duì)經(jīng)過多程治療的晚期肺鱗癌患者提供幫助，并提示有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量用于研究EGFR表達(dá)和尼妥珠單抗療效之間的關(guān)系。