rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死臨床分析

趙秀欣，穆利春，馬麗芳

· 論著 ·

rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死臨床分析

趙秀欣1，穆利春1，馬麗芳1

目的 探討急性腦梗死患者超急性期使用重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）進行靜脈溶栓治療的療效及安全性。方法 入選2013年3月～2015年12月期間在門頭溝區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療并符合靜脈溶栓標準的急性腦梗死患者31例，于發(fā)病4.5 h內(nèi)進行靜脈溶栓，溶栓藥物為rt-PA，劑量為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）。分析患者危險因素、溶栓的時間窗、溶栓前NIHSS評分及溶栓后24 h及14 d時的NIHSS評分及腦出血等溶栓并發(fā)癥情況。結(jié)果 入選患者主要危險因素占比由高到低依次為吸煙史71.0%，大量飲酒史51.6%，高血壓病49.6%，糖尿病32.25%，心房顫動9.6%，既往腦梗死病史9.6%。發(fā)病到治療的平均時間為（120.91±50.29）min。溶栓前、溶栓后24 h、溶栓14 d 時NIHSS評分分別為（8.32±2.77）、（5.48±1.07）、（5.41±1.26），溶栓后24 h及溶栓14 d NIHSS評分與溶栓前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。spearman進相關(guān)性分析顯示，靜脈溶栓時間窗與神經(jīng)功能缺損癥狀改善之間無顯著相關(guān)性（r=-0.234，P=0.490）。溶栓過程中1例（3.2%）出現(xiàn)皮下出血，2例（6.4%）出現(xiàn)牙齦出血。結(jié)論 急性腦梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)，rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性卒中有效而且安全；rt-PA靜脈溶栓后主要在24 h內(nèi)改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損癥狀。

重組組織纖溶酶原激活物；急性腦梗死；靜脈溶栓

腦梗死是嚴重危害人類生命和健康的常見病之一，無論是城鎮(zhèn)還是鄉(xiāng)村，是目前國內(nèi)致死、致殘率高的一個主要疾病。隨著治療手段的提高，臨床觀察到腦梗死的死亡率有所下降，但是腦梗死后致殘的患者增加，加重了個人、家庭以及社會的經(jīng)濟負擔，患者的生活質(zhì)量也受到嚴重影響。因此，專家學者一直以來積極研究能降低致殘率的辦法。盡管現(xiàn)在出現(xiàn)了急性腦梗死的動脈溶栓治療、機械取栓、機械碎栓等多種治療手段，但是急性腦梗死超早期靜脈溶栓治療仍然得到2013年美國AHA/ASA缺血性卒中早期治療指南的最強推薦級別，而將機械取栓或者溶栓藥物聯(lián)合使用作為Ⅱa級推薦，將大動脈閉塞時且靜脈溶栓無效時，補救性動脈溶栓或機械取栓作為Ⅱb級推薦。而動脈與靜脈聯(lián)合溶栓治療的療效和安全性仍有待大樣本的臨床隨機對照研究提供確鑿的循證醫(yī)學證據(jù)［1］。北京市門頭溝區(qū)自2013年才開展靜脈溶栓治療，本研究分析北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自2013年3月～2015年12月份共診治的31例經(jīng)重組組織酶原纖溶激活物（rt-PA）靜脈溶栓的急性腦梗死患者，評估rt-PA靜脈溶栓治療的臨床療效及安全性，為今后繼續(xù)在門頭溝區(qū)開展靜脈溶栓治療提供一定的理論依據(jù)及指導。

1　資料和方法

1.1研究對象及納入與排除標準

1.1.1研究對象 2013年3月～2015年12月間在北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科4.5 h之內(nèi)確診為急性腦梗死行靜脈溶栓的病例數(shù)據(jù)資料。其中共31例，男性22例，年齡43～75歲，平均年齡（67.45±9.25）歲，女性9例，平均年齡（76.32±8.14）歲。

1.1.2在開始治療之前癥狀發(fā)生＜4.5 h的入選標準 ①診斷為缺血性卒中；②有可測的神經(jīng)功能缺損；③年齡≥18歲；④患者及家人知情同意。

1.1.3排除標準 最近3個月內(nèi)有明顯的頭部創(chuàng)傷或卒中；癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血；最近7 d內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺；有顱內(nèi)出血史；顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤；近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)；血壓明顯升高（收縮壓＞185 mmHg或舒張壓＞110 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）；活動性內(nèi)出血；急性出血素質(zhì)，包括但不限于；血小板計數(shù)＜100×109/L；最近48 h 內(nèi)接受肝素治療，APTT高于正常范圍的上限；正在口服抗凝劑；INR＞1.5或PT＞15 s；正在使用直接凝血酶抑制劑或直接因子Ⅹa抑制劑，敏感的實驗室指標升高；血糖濃度＜2.7 mmol/L；CT提示多腦葉梗死（低密度范圍＞1/3 大腦半球）。

1.1.4相對排除標準 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕微或快速自發(fā)緩解；妊娠；癇性發(fā)作后遺留神經(jīng)功能缺損；最近14 d內(nèi)大手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷；最近21 d內(nèi)胃腸道或尿道出血；最近3個月內(nèi)心肌梗死。

1.1.5在發(fā)病后3～4.5 h內(nèi)可以用rtPA治療的缺血性卒中患者相對排除標準 年齡＞80歲；嚴重卒中（NIHSS＞25）；口服抗凝劑，無論INR數(shù)值；同時具有糖尿病史和缺血性卒中史。

1.2研究方法

1.2.1溶栓藥物選擇 使用的阿替普酶（rt-PA）由德國Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn)，規(guī)格：50 mg/支及21 mg/支。

1.2.2溶栓治療方法 rt-PA使用劑量按照0.9 mg/ kg，先將10%劑量給予1 min 靜脈注射。其余的藥物溶于100 ml生理鹽水，1 h靜脈泵完。觀察效果，如果患者出現(xiàn)嚴重頭痛、急性高血壓、惡心或嘔吐，急診查頭顱CT。給予心電監(jiān)護，最初2 h每15 min監(jiān)測一次，隨后的6 h間隔30 min一次，最后16 h間隔1 h一次直至rt-PA治療后24 h。

1.3療效評定 參照1995年第四屆全國腦血管病會議修訂的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》來判斷療效［2］，治療前、治療后24 h及14 d時分別進行神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS評分）。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0為統(tǒng)計軟件包。NIHSS評分比較采用獨立樣本t檢驗，溶栓時間與神經(jīng)功能缺損癥狀改善的相關(guān)性采用spearman法進行相關(guān)性分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1入選患者一般資料 發(fā)病到治療的平均時間為（180.97±60.08）min。危險因素比例分別為：吸煙史22例（71.0%），大量飲酒史16例（51.6%）。高血壓病17例（49.6%），糖尿病10例（32.25%），心房顫動4例（9.6%），腦梗死病史4例（9.6%）（表1）。

2.2溶栓前及溶栓后24h、14d 時NIHSS評分比較 溶栓前患者NIHSS評分為（8.32±2.77），溶栓后24 h NIHSS評分（5.48±1.07）及14 d NIHSS評分為（5.41±1.26），溶栓后患者神經(jīng)功能缺損較溶栓前明顯改善（P＜0.05）。溶栓后24 h與溶栓后14 d NIHSS評分無明顯差異（P＞0.05）。

2.3溶栓時間與神經(jīng)功能缺損癥狀改善的相關(guān)性采用spearman法進行相關(guān)性分析，進一步對靜脈溶栓時間與神經(jīng)功能缺損癥狀改善的相關(guān)性分析顯示，靜脈溶栓時間與神經(jīng)功能缺損癥狀改善之間無顯著相關(guān)性（r=-0.234，P=0.490）。

2.4不良反應 所有溶栓病例中，牙齦出血2例（6.4%），約在溶栓15～25 min時出現(xiàn)，棉簽局部壓迫止血后出血消失；皮下出血患者1例（3.2%），但是給予冰袋冷敷，24 h后熱敷，出院時瘀斑基本吸收。無溶栓后顱內(nèi)出血及其他部位出血病例，無死亡病例。

3　討論

隨著神經(jīng)疾病介入治療的發(fā)展，目前急性腦梗死的超早期治療方法越來越多，包括動脈溶栓、機械取栓、機械碎栓等。但是靜脈rt-PA溶栓治療急性超早期腦梗死仍然是目前國內(nèi)外使用最廣泛的，得到最強推薦的治療方法［1，3］，靜脈溶栓時間窗為發(fā)病4.5 h內(nèi)。在時間窗內(nèi)若能及時應用靜脈溶栓治療，可以迅速恢復血流，及時挽救缺血半暗帶腦組織，減輕神經(jīng)功能缺損癥狀。而且靜脈溶栓所需的技術(shù)設(shè)備相對簡單，操作方便，創(chuàng)傷小，并在很短的時間內(nèi)就可以完成，也適應于有基礎(chǔ)規(guī)模的基層醫(yī)院。

表1　溶栓患者一般資料

門頭溝區(qū)地處北京市西部，以山區(qū)為主，交通不便。我科積極進行急性腦梗死溶栓治療宣教，致力于急性腦梗死超急性期靜脈溶栓治療，研究結(jié)果表明，目前已經(jīng)有部分患者能夠在有效時間窗內(nèi)到達，根據(jù)對適應癥及排除標準進行選擇后，對其中20例進行了靜脈rt-PA靜脈溶栓治療。根據(jù)美國2013 AHA/ASA關(guān)于急性腦梗死治療指南中，對于發(fā)病3～4.5 h的患者，年齡＞80歲是排除標準。本研究中，患者發(fā)病年齡及靜脈溶栓的時間窗均符合要求。rt-PA為高選擇性溶栓藥物，它的活性成分是重組人組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，具有纖維蛋白高選擇性，一旦與纖維蛋白結(jié)合后，rt-PA即被激活，誘導纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導致纖維蛋白的降解，從而使血栓溶解，恢復阻塞血管的血供，使處于缺血半暗帶的腦組織獲得再灌注，大大降低致殘率，提高預后而出血風險較低［4，5］。既往有研究提示在溶栓24 h內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀就能夠得到改善［6，7］，與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病后14 d，神經(jīng)功能缺損程度同溶栓結(jié)束后24 h時無明顯統(tǒng)計學差異，這一結(jié)果提示rt-PA對血管再灌注的最佳改善時間為24 h內(nèi)。

在溶栓過程中，有2例合并糖尿病危險因素的患者溶栓過程中發(fā)生牙齦出血，經(jīng)過對癥處理后癥狀消失，1例患者出血皮下出血，但隨后淤血逐漸吸收，無其他出血事件發(fā)生，表明嚴格掌握靜脈溶栓適應癥和禁忌癥，靜脈溶栓是安全有效的，有些研究甚至建議為了使更多符合溶栓治療的患者獲益，醫(yī)院規(guī)模并不重要，即使在沒有神經(jīng)病學專家在場的情況下也可行溶栓治療［8，9］，這將是急性腦梗死治療的理想狀態(tài)。

研究提示，溶栓時間越早，神經(jīng)功能缺損癥狀改善越好［7］，但是我們進行溶栓時間和神經(jīng)功能缺損改善的相關(guān)性分析沒有得出相關(guān)結(jié)論，可能與我們的病例數(shù)較少有關(guān)。今后會再納入更多的病例進行統(tǒng)計分析及討論上述問題。

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本文編輯：田國祥

Clinical study on intravenous thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator for acute cerebral infarction

ZHAO Xiu-xin*， MU Li-chun， MA Li-fang.*Neurology Department， Beijing Men Tou Gou District Hospital， 103200， Beijing， China.

ZHAO Xiu-xin， E-mail： 07zhaoxiuxin@163.com

Objective To investigate the efficacy and safety of thrombolysis with intravenous recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） in patients with acute cerebral infarction. Methods 31 patients of acute cerebral infarction with an onset within 4.5 h hours were recruited from the department of neurology of Men Tou Gou District Hospital and received routine therapy of rt-PA of 0.9 mg/kg （maximum dose was 90 mg） from March 2013 to December 2015. Risk factors， the time window of thrombolysis， the NIHSS before and after treatment within 24 h and 14 d were analyzed respectively. Results The risk factors in descending order were： smoking （71%）， drinking （51.6%）， hypertension （49.6%）， diabetes mellitus （32.25%）， atrial fibrillation （9.6%） and cerebral infarction history （9.6%）. The average time from onset to treatment were （120.91±50.29） min. The average NIHSS were （8.32±2.77）before treatment， （5.48±1.07） after treatment for 24h and （5.41±1.26） for 14d （P＜0.05）. The result of Spearman showed there was no correlation between time window of thrombolysis and symptoms improvement （r=-0.234，P=0.490）. One case of subcutaneous bleeding （3.2%） and two cases of bleeding gums （6.4%） were occurred during thrombolysis. Conclusions It's effective and safe to use intravenous thrombolysis with rt-PA in acute ischemic stroke within 4.5 h. Using intravenous thrombolysis with rt-PA can improve the symptoms of neurological deficit within 24 h.

Recombinant Tissue-type Plasminogen Activator （rt-PA）； Acute Cerebral Infarction； Intravenous Thrombolysis

R743.33

A

1674-4055（2016）04-0486-03

1103200 北京，北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

趙秀欣，E-mail：07zhaoxiuxin@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.31