替格瑞洛引起血尿酸升高機(jī)制及治療策略

張士慶，朱永宏

· 綜述 ·

替格瑞洛引起血尿酸升高機(jī)制及治療策略

張士慶1，朱永宏1

由于替格瑞洛在治療急性冠脈綜合征（ACS）中抗血小板作用明顯優(yōu)于氯吡格雷，得到國(guó)內(nèi)外指南一致認(rèn)可并廣泛應(yīng)用，對(duì)藥物不良反應(yīng)方面如出血、呼吸困難、血尿酸升高、血肌酐升高等機(jī)制的深入研究，也為臨床應(yīng)用替格瑞洛起到指導(dǎo)性作用。PLATO研究［1］證明在替格瑞洛治療期間尿酸水平較基線增加高于氯吡格雷，臨床診療中發(fā)現(xiàn)在接受替格瑞洛的部分患者尿酸水平較服藥前有相應(yīng)升高甚至誘發(fā)痛風(fēng)的事件，本文就替格瑞洛引起血尿酸升高機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1　替格瑞洛在ACS患者的獲益明顯

替格瑞洛作為一種新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板聚集藥物，在ACS中已得到廣泛應(yīng)用。替格瑞洛為不需經(jīng)肝臟代謝激活直接起效的P2Y12受體拮抗劑，第一個(gè)可逆性結(jié)合的口服ADP受體拮抗劑，具有作用強(qiáng)、起效快、停藥后恢復(fù)迅速、患者個(gè)體間差異小等優(yōu)點(diǎn)［2］。氯吡格雷在ACS的抗血小板治療中長(zhǎng)期擁有重要地位，繼替格瑞洛問(wèn)世以來(lái)，針對(duì)性的各項(xiàng)研究證實(shí)替格瑞洛的獲益更明顯：①PLATO研究［1］顯示替格瑞洛相比氯吡格雷能顯著降低主要療效終點(diǎn)（包括心血管原因引起的死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率）達(dá)16%（替格瑞洛9.8% vs. 氯吡格雷11.7%，P ＜0.001）；②ONSET/OFFSET研究［3］表明，給予穩(wěn)定型冠心病患者負(fù)荷劑量替格瑞洛（180 mg）較氯吡格雷（600 mg）30 min內(nèi)血小板聚集抑制（IPA）作用更強(qiáng)（41% vs. 8%），2 h后IPA超過(guò)50%（98% vs. 31%，P＜0.0001），為急診行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）治療贏得時(shí)間；③針對(duì)氯吡格雷因基因多態(tài)性出現(xiàn)的低反應(yīng)、低代謝問(wèn)題，RESPOND研究［4］表明，不同氯吡格雷應(yīng)答狀態(tài)下，替格瑞洛均有效降低患者血小板高反應(yīng)性。近年來(lái)隨著替格瑞洛的廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦替格瑞洛為ACS患者的一線抗血小板藥物。

2　替格瑞洛相關(guān)的尿酸升高及機(jī)制

PLATO研究［2］已經(jīng)明確指出在替格瑞洛治療期間，尿酸水平較基線增幅大于氯吡格雷：分別在治療1月時(shí)替格瑞洛14.7% vs. 氯吡格雷7%，P＜0.001，治療12月時(shí)替格瑞洛15% vs. 氯吡格雷7%，P＜0.001，而停藥1月后增幅消失。PLATO研究中并未對(duì)替格瑞洛相關(guān)尿酸升高機(jī)制予以闡述，在隨后的各項(xiàng)研究中對(duì)此機(jī)制進(jìn)行深入探究。

2.1替格瑞洛是以內(nèi)源性P2Y12受體抑制劑ATP為母體對(duì)其酸性側(cè)鏈、嘌呤核和疏水取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾發(fā)現(xiàn)的選擇性P2Y12受體抑制劑。Butler等［5］在藥代動(dòng)力學(xué)的研究中對(duì)替格瑞洛的代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析：替格瑞洛通過(guò)羥乙基側(cè)鏈氧化缺失形成主要活性代謝產(chǎn)物AR C124910XX（M8），替格瑞洛以及AR C124910XX的分子成分中均含有嘌呤成分。在健康受試者的血清中，發(fā)現(xiàn)服用替格瑞洛后次黃嘌呤和黃嘌呤水平明顯升高［6］，正常人體內(nèi)嘌呤主要在肝臟內(nèi)氧化形成尿酸，2/3尿酸經(jīng)腎臟隨尿液排出，1/3通過(guò)糞便和汗液排出。在對(duì)代謝產(chǎn)物放射活性分析中也證實(shí)：替格瑞洛及AR C124910XX尿液排泄量——腎清除幾乎為0［5］。僅從服藥出入途徑推測(cè)，替格瑞洛進(jìn)入人體在一定程度上相當(dāng)于增加外源性嘌呤，而尿酸清除發(fā)揮主要作用的場(chǎng)所--腎臟對(duì)替格瑞洛的排泄比例甚小，導(dǎo)致嘌呤水平在治療窗內(nèi)蓄積，這或許可以從藥代動(dòng)力學(xué)方面解釋服藥后血尿酸水平有一定幅度的增加的原因之一。

3　治療策略

近20年來(lái)的多個(gè)大規(guī)模前瞻性臨床研究，采用多因素回歸分析證實(shí)高尿酸血癥與高脂血癥、胰島素抵抗、高血壓、冠心病、心力衰竭、腎損害等密切相關(guān)，高尿酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其內(nèi)在機(jī)制也逐漸明晰。鑒于高尿酸與血管、心臟、腎臟不良預(yù)后密切相關(guān)，降尿酸有望成為一種心血管疾病防治的新途徑［16，17］。2013年國(guó)內(nèi)專家共識(shí)中明確高尿酸血癥控制目標(biāo)：SUA＜360 μmol/L（對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，SUA＜300 μmol/L）。干預(yù)治療切點(diǎn)：SUA＞420 μmol/L（男性），＞360 μmol/L（女性）［18］。臨床上治療單純因服藥引起的尿酸異常升高并需要干預(yù)者，尤其是痛風(fēng)事件的發(fā)生，除更換藥物外，多按照藥源性高尿酸血癥常規(guī)治療。值得一提的是，對(duì)合并高尿酸血癥的ACS患者，在服用替格瑞洛早期，嚴(yán)格按照上述干預(yù)治療切點(diǎn)選擇治療方案，如生活方式改善、早期預(yù)防性治療及強(qiáng)化降尿酸治療等，對(duì)降低服藥相關(guān)不良事件的發(fā)生有積極意義。

4　小結(jié)

嘌呤代謝產(chǎn)物蓄積、腺苷濃度增加、以及對(duì)尿酸運(yùn)輸通道的抑制的共同結(jié)果使得替格瑞洛治療期間尿酸水平升高，甚至誘發(fā)痛風(fēng)事件。臨床醫(yī)生通過(guò)對(duì)此機(jī)制的了解能夠有針對(duì)性的預(yù)防和治療。在ACS治療中由于藥源性高尿酸水平相關(guān)的藥物眾多，未來(lái)需要更多的實(shí)驗(yàn)研究及臨床隨訪，為量化替格瑞洛相關(guān)的血尿酸升高程度提供更多依據(jù)。

［1］ Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］. N Engl J Med，2009，361 （11）：1045-57.

［2］ Dobesh PP，Oestreich JH. Ticagrelor： pharmacokinetics，pharmacodynamics， clinical efficacy， and safety［J］. Pharmacotherapy， 2014，34（10）：1077-90.

［3］ Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease：the ONSET/OFFSET study［J］. Circulation，2009，120（25）：2577 -85.

［4］ Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies： the RESPOND study［J］. Circulation，2010，121（10）：1188-99.

［5］ Teng R，Oliver S，Hayes MA，et al. Absorption， distribution， metabolism，and excretion of ticagrelor in healthy subjects［J］. Drug Metab Dispos，2010，38（9）：1514-21.

［6］ Butler K，Teng R. Evaluation and characterization of the effects of ticagrelor on serum and urinary uric acid in healthy volunteers［J］. Clin Pharmacol Ther，2012，91（2）：264-71.

［7］ Zhang N，Zhang Z，Yang Y，et al. Ticagrelor-related gout： An underestimated side effect［J］. Int J Cardiol，2015，192：11-3.

［8］ Bonello L，Laine M，Kipson N，et al. Ticagrelor Increases Adenosine Plasma Concentration in Patients With an Acute Coronary Syndrome［J］. J Am Coll Cardiol，2014，63（9）：872-7.

［9］ Armstrong D，Summers C，Ewart L，et al. Characterization of the Adenosine Pharmacology of Ticagrelor Reveals Therapeutically Relevant Inhibition of Equilibrative Nucleoside Transporter 1［J］. J Cardiovasc Pharmacol Ther，2014，19（2）：209-19.

［10］ Alexopoulos D，Moulias A，Koutsogiannis N，et al. Differential Effect of Ticagrelor Versus Prasugrel on Coronary Blood Flow Velocity in Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention： An Exploratory Study［J］. Circ Cardiovasc Interv，2013，6（3）：277-83.

［11］ Nylander S，F(xiàn)emia EA，Scavone M，et al. Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism［J］. J Thromb Haemost，2013，11（10）：1867-76.

［12］ Wang K，Zhou X，Huang Y，et al. Adjunctive treatment with ticagrelor，but not clopidogrel， added to tPA enables sustained coronary artery recanalisation with recovery of myocardium perfusion in a canine coronary thrombosis model. Thromb Haemost，2010，104（3）：609-17.

［13］ Kloner RA，F(xiàn)orman MB，Gibbons RJ，et al. Impact of time to therapy and reperfusion modality on the efficacy of adenosine in acute myocardial infarction： the AMISTAD-2 trial［J］. Eur Heart J，2006，27（20）：2400-5.

［14］ Wittfeldt A，Emanuelsson H，Brandrup-Wognsen G，et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans［J］. J Am Coll Cardiol，2013，61（7）：723-7.

［15］ Davis EM，Knezevich JT，Teply RM. Advances in antiplatelet technologies to improve cardiovascular disease morbidity and mortality： a review of ticagrelor［J］. Clin Pharmacol，2013，5：67-83.

［16］ 林雪芳. 高尿酸血癥與心血管疾病的關(guān)系［J］. 中外醫(yī)療，2010，29（2）：168-70.

［17］ 朱文玲. 高尿酸血癥合并心血管疾病診治專家共識(shí)解讀［J］. 中國(guó)心血管雜志.2012，15（6）：412-4.

［18］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì). 高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專家共識(shí)［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，29（11）：69-70.

本文編輯：張靈

R589.7 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

1674-4055（2016）04-0511-02

1523080 東莞，廣東省東莞市康華醫(yī)院心內(nèi)一科

朱永宏，E-mail：doctism@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.39

2.2腺苷以次黃嘌呤核苷酸為底物，參與嘌呤氧化形成尿酸的過(guò)程，在ACS急性局部缺血、缺氧及炎癥等刺激下腺苷水平升高［7，11］（圖1）。在對(duì)替格瑞洛引起呼吸困難的機(jī)制探究中，Bonello等［8］證實(shí)替格瑞洛組患者血漿腺苷濃度較氯吡格雷高［1.5（0.98～1.7）μmol/L vs. 0.68 （0.49～0.78）μmol/ L；P＜0.01）］，氯吡格雷組與對(duì)照組［0.6（0.5～0.8）μmol/L］間無(wú)顯著差異，由此發(fā)現(xiàn)替格瑞洛的腺苷途徑：替格瑞洛通過(guò)誘導(dǎo)ATP釋放以及通過(guò)ENT-1通道抑制紅細(xì)胞腺苷再攝取而介導(dǎo)呼吸困難［8，9］，并與早期心室停博、尿酸及肌酐水平升高等不良反應(yīng)有關(guān)［10，11］。同樣腺苷相關(guān)的臨床優(yōu)勢(shì)如抑制血小板活化聚集［9，11］、減少心梗面積［12］、減少心肌再灌注損傷［13］、增加冠狀動(dòng)脈血流速度［14］，也使得替格瑞洛臨床療效優(yōu)于其他P2Y12受體阻滯劑。腺苷增高是引起服藥后血尿酸水平升高的另一個(gè)原因。

圖1腺苷轉(zhuǎn)化示意圖［①血漿膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（plasma membrane nucleoside transporter）；一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）；三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）］

2.3尿酸的重吸收是由位于近曲小管頂膜的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）和有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（OAT4）調(diào)節(jié)，通過(guò)位于基底外側(cè)膜上的OAT1和OAT3吸收，依賴磷酸腺苷-5′-三磷酸鹽-依賴性尿酸鹽排泄轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MRP4）分泌［7］（圖2）。Butler等［5］發(fā)現(xiàn)替格瑞洛及AR C124910XX都對(duì)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）有弱的抑制作用，此外，AR C124910XX能夠抑制非洲爪蟾卵母細(xì)胞表達(dá)的OAT1，AR C124910XX和替格瑞洛能夠抑制OAT3［6］，腎尿酸清除下降是另一個(gè)不容忽視的尿酸增高的原因之一。

圖2尿酸在近曲小管的代謝［尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（urate transporter 1，URAT1）；有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1，3，4（organic ion transporter 1，3，4，OAT1，3，4）；磷酸腺苷-5′—三磷酸鹽—依賴性尿酸鹽排泄轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（adenosine-5′-triphosphate-dependent urate export transporter，MRP4）］

在向美國(guó)食物藥物管理局（FDA）遞交的審查報(bào)告中，擬議替格瑞洛引起血尿酸水平升高機(jī)制為：替格瑞洛抑制紅細(xì)胞腺苷再攝取，腺苷阻滯尿酸運(yùn)輸通道的活動(dòng)［15］。從PLATO研究對(duì)血尿酸水平的1年隨訪中可以看出這種增幅并不明顯，也不至因尿酸增高而調(diào)整藥物劑量。