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    替格瑞洛引起血尿酸升高機(jī)制及治療策略

    2016-08-26 03:59:09張士慶朱永宏
    關(guān)鍵詞:格瑞洛嘌呤腺苷

    張士慶,朱永宏

    · 綜述 ·

    替格瑞洛引起血尿酸升高機(jī)制及治療策略

    張士慶1,朱永宏1

    由于替格瑞洛在治療急性冠脈綜合征(ACS)中抗血小板作用明顯優(yōu)于氯吡格雷,得到國(guó)內(nèi)外指南一致認(rèn)可并廣泛應(yīng)用,對(duì)藥物不良反應(yīng)方面如出血、呼吸困難、血尿酸升高、血肌酐升高等機(jī)制的深入研究,也為臨床應(yīng)用替格瑞洛起到指導(dǎo)性作用。PLATO研究[1]證明在替格瑞洛治療期間尿酸水平較基線增加高于氯吡格雷,臨床診療中發(fā)現(xiàn)在接受替格瑞洛的部分患者尿酸水平較服藥前有相應(yīng)升高甚至誘發(fā)痛風(fēng)的事件,本文就替格瑞洛引起血尿酸升高機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

    1 替格瑞洛在ACS患者的獲益明顯

    替格瑞洛作為一種新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板聚集藥物,在ACS中已得到廣泛應(yīng)用。替格瑞洛為不需經(jīng)肝臟代謝激活直接起效的P2Y12受體拮抗劑,第一個(gè)可逆性結(jié)合的口服ADP受體拮抗劑,具有作用強(qiáng)、起效快、停藥后恢復(fù)迅速、患者個(gè)體間差異小等優(yōu)點(diǎn)[2]。氯吡格雷在ACS的抗血小板治療中長(zhǎng)期擁有重要地位,繼替格瑞洛問(wèn)世以來(lái),針對(duì)性的各項(xiàng)研究證實(shí)替格瑞洛的獲益更明顯:①PLATO研究[1]顯示替格瑞洛相比氯吡格雷能顯著降低主要療效終點(diǎn)(包括心血管原因引起的死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率)達(dá)16%(替格瑞洛9.8% vs. 氯吡格雷11.7%,P <0.001);②ONSET/OFFSET研究[3]表明,給予穩(wěn)定型冠心病患者負(fù)荷劑量替格瑞洛(180 mg)較氯吡格雷(600 mg)30 min內(nèi)血小板聚集抑制(IPA)作用更強(qiáng)(41% vs. 8%),2 h后IPA超過(guò)50%(98% vs. 31%,P<0.0001),為急診行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)治療贏得時(shí)間;③針對(duì)氯吡格雷因基因多態(tài)性出現(xiàn)的低反應(yīng)、低代謝問(wèn)題,RESPOND研究[4]表明,不同氯吡格雷應(yīng)答狀態(tài)下,替格瑞洛均有效降低患者血小板高反應(yīng)性。近年來(lái)隨著替格瑞洛的廣泛應(yīng)用,國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦替格瑞洛為ACS患者的一線抗血小板藥物。

    2 替格瑞洛相關(guān)的尿酸升高及機(jī)制

    PLATO研究[2]已經(jīng)明確指出在替格瑞洛治療期間,尿酸水平較基線增幅大于氯吡格雷:分別在治療1月時(shí)替格瑞洛14.7% vs. 氯吡格雷7%,P<0.001,治療12月時(shí)替格瑞洛15% vs. 氯吡格雷7%,P<0.001,而停藥1月后增幅消失。PLATO研究中并未對(duì)替格瑞洛相關(guān)尿酸升高機(jī)制予以闡述,在隨后的各項(xiàng)研究中對(duì)此機(jī)制進(jìn)行深入探究。

    2.1替格瑞洛是以內(nèi)源性P2Y12受體抑制劑ATP為母體對(duì)其酸性側(cè)鏈、嘌呤核和疏水取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾發(fā)現(xiàn)的選擇性P2Y12受體抑制劑。Butler等[5]在藥代動(dòng)力學(xué)的研究中對(duì)替格瑞洛的代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析:替格瑞洛通過(guò)羥乙基側(cè)鏈氧化缺失形成主要活性代謝產(chǎn)物AR C124910XX(M8),替格瑞洛以及AR C124910XX的分子成分中均含有嘌呤成分。在健康受試者的血清中,發(fā)現(xiàn)服用替格瑞洛后次黃嘌呤和黃嘌呤水平明顯升高[6],正常人體內(nèi)嘌呤主要在肝臟內(nèi)氧化形成尿酸,2/3尿酸經(jīng)腎臟隨尿液排出,1/3通過(guò)糞便和汗液排出。在對(duì)代謝產(chǎn)物放射活性分析中也證實(shí):替格瑞洛及AR C124910XX尿液排泄量——腎清除幾乎為0[5]。僅從服藥出入途徑推測(cè),替格瑞洛進(jìn)入人體在一定程度上相當(dāng)于增加外源性嘌呤,而尿酸清除發(fā)揮主要作用的場(chǎng)所--腎臟對(duì)替格瑞洛的排泄比例甚小,導(dǎo)致嘌呤水平在治療窗內(nèi)蓄積,這或許可以從藥代動(dòng)力學(xué)方面解釋服藥后血尿酸水平有一定幅度的增加的原因之一。

    3 治療策略

    近20年來(lái)的多個(gè)大規(guī)模前瞻性臨床研究,采用多因素回歸分析證實(shí)高尿酸血癥與高脂血癥、胰島素抵抗、高血壓、冠心病、心力衰竭、腎損害等密切相關(guān),高尿酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其內(nèi)在機(jī)制也逐漸明晰。鑒于高尿酸與血管、心臟、腎臟不良預(yù)后密切相關(guān),降尿酸有望成為一種心血管疾病防治的新途徑[16,17]。2013年國(guó)內(nèi)專家共識(shí)中明確高尿酸血癥控制目標(biāo):SUA<360 μmol/L(對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者,SUA<300 μmol/L)。干預(yù)治療切點(diǎn):SUA>420 μmol/L(男性),>360 μmol/L(女性)[18]。臨床上治療單純因服藥引起的尿酸異常升高并需要干預(yù)者,尤其是痛風(fēng)事件的發(fā)生,除更換藥物外,多按照藥源性高尿酸血癥常規(guī)治療。值得一提的是,對(duì)合并高尿酸血癥的ACS患者,在服用替格瑞洛早期,嚴(yán)格按照上述干預(yù)治療切點(diǎn)選擇治療方案,如生活方式改善、早期預(yù)防性治療及強(qiáng)化降尿酸治療等,對(duì)降低服藥相關(guān)不良事件的發(fā)生有積極意義。

    4 小結(jié)

    嘌呤代謝產(chǎn)物蓄積、腺苷濃度增加、以及對(duì)尿酸運(yùn)輸通道的抑制的共同結(jié)果使得替格瑞洛治療期間尿酸水平升高,甚至誘發(fā)痛風(fēng)事件。臨床醫(yī)生通過(guò)對(duì)此機(jī)制的了解能夠有針對(duì)性的預(yù)防和治療。在ACS治療中由于藥源性高尿酸水平相關(guān)的藥物眾多,未來(lái)需要更多的實(shí)驗(yàn)研究及臨床隨訪,為量化替格瑞洛相關(guān)的血尿酸升高程度提供更多依據(jù)。

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    本文編輯:張靈

    R589.7 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

    1674-4055(2016)04-0511-02

    1523080 東莞,廣東省東莞市康華醫(yī)院心內(nèi)一科

    朱永宏,E-mail:doctism@163.com

    10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.39

    2.2腺苷以次黃嘌呤核苷酸為底物,參與嘌呤氧化形成尿酸的過(guò)程,在ACS急性局部缺血、缺氧及炎癥等刺激下腺苷水平升高[7,11](圖1)。在對(duì)替格瑞洛引起呼吸困難的機(jī)制探究中,Bonello等[8]證實(shí)替格瑞洛組患者血漿腺苷濃度較氯吡格雷高[1.5(0.98~1.7)μmol/L vs. 0.68 (0.49~0.78)μmol/ L;P<0.01)],氯吡格雷組與對(duì)照組[0.6(0.5~0.8)μmol/L]間無(wú)顯著差異,由此發(fā)現(xiàn)替格瑞洛的腺苷途徑:替格瑞洛通過(guò)誘導(dǎo)ATP釋放以及通過(guò)ENT-1通道抑制紅細(xì)胞腺苷再攝取而介導(dǎo)呼吸困難[8,9],并與早期心室停博、尿酸及肌酐水平升高等不良反應(yīng)有關(guān)[10,11]。同樣腺苷相關(guān)的臨床優(yōu)勢(shì)如抑制血小板活化聚集[9,11]、減少心梗面積[12]、減少心肌再灌注損傷[13]、增加冠狀動(dòng)脈血流速度[14],也使得替格瑞洛臨床療效優(yōu)于其他P2Y12受體阻滯劑。腺苷增高是引起服藥后血尿酸水平升高的另一個(gè)原因。

    圖1腺苷轉(zhuǎn)化示意圖[①血漿膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(plasma membrane nucleoside transporter);一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP);三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)]

    2.3尿酸的重吸收是由位于近曲小管頂膜的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)和有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(OAT4)調(diào)節(jié),通過(guò)位于基底外側(cè)膜上的OAT1和OAT3吸收,依賴磷酸腺苷-5′-三磷酸鹽-依賴性尿酸鹽排泄轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MRP4)分泌[7](圖2)。Butler等[5]發(fā)現(xiàn)替格瑞洛及AR C124910XX都對(duì)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)有弱的抑制作用,此外,AR C124910XX能夠抑制非洲爪蟾卵母細(xì)胞表達(dá)的OAT1,AR C124910XX和替格瑞洛能夠抑制OAT3[6],腎尿酸清除下降是另一個(gè)不容忽視的尿酸增高的原因之一。

    圖2尿酸在近曲小管的代謝[尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(urate transporter 1,URAT1);有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1,3,4(organic ion transporter 1,3,4,OAT1,3,4);磷酸腺苷-5′—三磷酸鹽—依賴性尿酸鹽排泄轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(adenosine-5′-triphosphate-dependent urate export transporter,MRP4)]

    在向美國(guó)食物藥物管理局(FDA)遞交的審查報(bào)告中,擬議替格瑞洛引起血尿酸水平升高機(jī)制為:替格瑞洛抑制紅細(xì)胞腺苷再攝取,腺苷阻滯尿酸運(yùn)輸通道的活動(dòng)[15]。從PLATO研究對(duì)血尿酸水平的1年隨訪中可以看出這種增幅并不明顯,也不至因尿酸增高而調(diào)整藥物劑量。

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