地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍對早期糖尿病患者微血管并發(fā)癥的預(yù)防效果

李穎，逄力男

· 論著 ·

地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍對早期糖尿病患者微血管并發(fā)癥的預(yù)防效果

李穎1，逄力男2

目的 觀察地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍對早期糖尿病患者微血管并發(fā)癥及糖脂代謝的影響。方法 采用單中心、隨機、對照研究方法，將140例早期糖尿病患者隨機化分為兩組，觀察組和對照組各70例。觀察組采用地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍干預(yù)，對照組單純采用二甲雙胍干預(yù)，兩組患者均治療3個月，隨訪2年。對比兩組患者微血管并發(fā)癥及糖脂代謝指標的變化情況。結(jié)果 與對照組比較，觀察組治療后可顯著降低空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)、總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油、體質(zhì)指數(shù)、腰圍和腰臀比，并能顯著增高胰島素分泌指數(shù)、高密度脂蛋白，治療前后差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。隨訪2年，與對照組比，觀察組的糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率較少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍能夠有效改善早期糖尿病患者的糖脂代謝，預(yù)防和降低患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生。

地特胰島素；二甲雙胍；早期糖尿??；微血管并發(fā)癥

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，2011年全球糖尿病患者人數(shù)已達3.7億，其中80%在發(fā)展中國家，估計到2030年全球?qū)⒂薪?.5億糖尿病患者，其中發(fā)現(xiàn)糖尿病前期患病率明顯高于糖尿病患病率［1］。早期糖尿病患者尤其是以肥胖和胰島素抵抗為主的患者血糖控制不佳、波動過大，很大程度上導致病情快速進展，使糖尿病的并發(fā)癥過早出現(xiàn)，對患者的心理、身體均產(chǎn)生巨大影響。糖尿病并發(fā)癥主要分為大血管病變和微血管病變，在我國糖尿病并發(fā)癥中微血管病變比例更高，而微血管并發(fā)癥主要包括糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變等［2］。本研究初步分析地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍對早期糖尿病患者糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變的預(yù)防效果及對糖脂代謝的影響，現(xiàn)匯報如下。

1　資料與方法

1.1研究對象 選取2011年3月～2013年3月，鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院內(nèi)分泌科早期糖尿病患者140例，隨機分為對照組與觀察組，每組70例，對照組男性32例，女性38例，年齡19～69歲，平均年齡（52.5±11.1）歲，病程1月～7月，平均病程（4.5±1.1）月，體質(zhì)指數(shù)（BMI）26.3～31.5（kg/m2），平均（28.30±10.21）kg/m2；觀察組男性36例，女性34例，年齡20～69歲，平均年齡（53.1±13.2）歲，病程0.6月～6月，平均病程（4.2±1.3）月，BMI 25.5～33.2 （kg/m2），平均（29.00±11.21）kg/m2。納入標準：①參照WHO于1999年制定的糖尿病診斷標準空腹血糖（FBG）＞6.1 mmol/L，或餐后2 h血糖（2h）＞11.1 mmol/L，且糖化血紅蛋白（HbA1C）＞6.0%［3］；②糖尿病病程＜12月；③同意并簽署知情同意書。排除標準：①心功能II級或以上者；②肝功能超過正常值3倍以上者；③血肌酐超過443 mmol/L者；④妊娠、備孕及哺乳期婦女；⑤精神、認知能力異常者；⑥繼發(fā)性糖尿病者；⑦已患有糖尿病并發(fā)癥者；⑧依從性差者。兩組患者在年齡、病程、性別等基礎(chǔ)資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法 觀察組治療方案：分2個階段：強化期（2 w）的血糖控制范圍：空腹血糖（FPG）≤6.1 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPBG）≤8.0 mmol/L。地特胰島素（諾和平，諾和諾德制藥有限公司，批號：20110201）起始劑量為0.2 u/（kg· d）定時于每天22：00睡前皮下注射，鹽酸二甲雙胍（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：20110101），500 mg/次，2 次/d，飯后口服。每天監(jiān)測8次末梢指血糖（三餐前、三餐后2 h、睡前及夜間01：00血糖），根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素和二甲雙胍劑量。維持期（12 w）：強化期患者血糖穩(wěn)定后，每天監(jiān)測末梢指血糖改為4次（空腹及三餐后2 h），根據(jù)患者固定的飲食、運動等習慣再次調(diào)整胰島素和二甲雙胍劑量來維持血糖達標：空腹血糖4.4～5.2 mmol/L，餐后2 h血糖4.4～6.2 mmol/L。對照組給予二甲雙胍，500 mg/次，2 次/d，飯后口服，同時監(jiān)測末梢指血糖調(diào)整藥物劑量，連續(xù)服用14 w。

1.3觀察指標

1.3.1糖脂代謝指標 糖化血紅蛋白（HbA1c）、FPG、2hPBG、空腹胰島素水平（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和三酰甘油（TG）。其中血糖采用采用葡萄糖氧化酶法（羅氏公司試劑盒）；糖化血紅蛋白采用免疫比濁法（日立，7600Automaticanalyzer）；胰島素水平采用免疫學方法測定，采用酶測定法；血脂采用全自動生化分析法（美國貝克曼庫爾特有限公司全自動生化儀AU-5800型及試劑盒）。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）= （FPG×FINS）/22.5，胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）=20×FINS/ （FPG-3.5）。

1.3.2肥胖指標 體質(zhì)指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）、腰臀比（WHR）。受試者脫鞋、只穿輕薄的衣服，全身放松，直立在秤底盤的中部測量體重和身高，BMI=體重（kg）/身高2（m2）。

1.3.3微血管并發(fā)癥 眼底檢查采用Topcon TRC-50EX彩色熒光眼底照相機和Heidelberg激光掃描眼底熒光造影系統(tǒng)按常規(guī)行FFA檢查。采用《糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷標準》［2］和國際臨床分級標準［4］。糖尿病腎病檢查：采用24 h尿微量白蛋白排泄率（UAER）檢查，應(yīng)用放免法測定，參考Mogensen的糖尿病腎病分期診斷［5］。

1.4統(tǒng)計學分析 采用統(tǒng)計軟件SPSS21.0分析，符合正態(tài)分布的定性資料采用%表示，應(yīng)用χ2檢驗，定量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)進行非參數(shù)秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后糖代謝指標比較 對比兩組糖脂代謝指標，結(jié)果提示兩組與治療前比較均有顯著性統(tǒng)計學差異（P＜0.05），與對照組比較，治療后觀察組在降低FPG、2hPBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、LDL、TG及提高HOMA-β和HDL方面臨床效果明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05） （表1，表2）。

2.2兩組治療前后肥胖指標比較 對比兩組治療前后肥胖指標，結(jié)果提示兩組治療后均顯著性降低肥胖指標（P＜0.05）。觀察組治療后在降低BMI、WC、WHR方面臨床效果明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）（表3）。

2.3兩組隨訪2年微血管并發(fā)癥比較 隨訪兩組患者2年，記錄所有患者發(fā)生微血管病變情況，結(jié)果提示隨訪8個月和16個月，兩組生微血管病變發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。隨訪24個月，與對照組比，觀察組發(fā)生糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變較少， 有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）（表4）。

3　討論

美國與歐洲的糖尿病協(xié)會指出，初診糖尿病患者應(yīng)采用飲食及運動療法進行干預(yù)，若3個月后，患者血糖控制欠佳，則應(yīng)采用二甲雙胍等藥物進行干預(yù)，當二甲雙胍干預(yù)3個月后的降糖效果不佳，推薦加用胰島素，通常為基礎(chǔ)胰島素，或聯(lián)合兩種口服降糖藥［6］。國內(nèi)的研究顯示初診的糖尿病患者采用飲食及運動療法干預(yù)的血糖達標僅為25%，至少50%的糖尿病患者在確診后6年內(nèi)需應(yīng)用胰島素，80%的患者在確診后9年內(nèi)需要應(yīng)用胰島素［7］，可見絕大多數(shù)糖尿病患者遲早需要給予胰島素治療，但此時大部分患者已出現(xiàn)不同程度的胰島β細胞功能損害或喪失，致使胰島素治療抵抗或無效。根據(jù)目前糖尿病的治療現(xiàn)狀，已有學者認為早期開始胰島素治療，不僅可以降低高血糖危害，而且可最大限度地保護胰島β細胞功能，延緩病情進展［8］。

表1　兩組治療前后糖代謝指標比較（±s）

表1　兩組治療前后糖代謝指標比較（±s）

注：FPG：空腹血糖；2hPBG：餐后2h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；FINS：空腹胰島素；HOMA-β：胰島素分泌指數(shù)；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；與同組治療前比較，aP＜0.05；與同時間段對照組比較，bP＜0.05

指標觀察組（n=70）對照組（n=70）治療前治療后治療前治療后FPG（mmol/L）6.81±1.235.20±1.03ab6.90±1.156.29±1.27a2hPBG（mmol/L）12.48±2.128.12±1.04ab12.38±2.2710.63±1.33aHbA1c（%）7.87±1.216.02±1.02ab7.90±1.147.01±1.04aFINS（mIU/L）11.21±2.347.01±1.19ab11.30±2.498.71±1.20aHOMA-β140.82±23.45298.23±34.59ab144.22±27.98202.03±38.02aHOMA-IR1.97±0.670.49±0.21ab1.93±0.701.01±0.29a

表2　兩組治療前后脂代謝指標比較（±s，n=70）

表2　兩組治療前后脂代謝指標比較（±s，n=70）

注：HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；與同組治療前比較，aP＜0.05；與同時間段對照組比，bP＜0.05

指標觀察組（n=70）對照組（n=70）治療前治療后治療前治療后HDL（mmol/L）1.42±0.281.89±0.51ab1.41±0.221.50±0.28aLDL（mmol/L）3.20±0.262.09±0.22ab3.19±0.303.01±0.24aTC（mmol/L）5.02±1.043.01±1.02ab4.96±1.154.09±1.13aTG（mmol/L）2.59±1.121.74±0.78ab2.58±1.142.29±0.69a

表3　兩組治療前后肥胖指標比較（±s）

表3　兩組治療前后肥胖指標比較（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；WC：腰圍；WHR：腰臀比；與同組治療前比較，aP＜0.05；與同時間段對照組比，bP＜0.05

指標觀察組（n=70）對照組（n=70）治療前治療后治療前治療后BMI（kg/m2）29.00±11.2126.45±8.19ab28.30±10.2127.71±9.21aWC（cm）98.47±18.9286.34±14.32ab98.29±20.2191.34±18.34aWHR（%）0.97±0.210.83±0.24ab0.99±0.300.90±0.28a

表4　兩組隨訪2年微血管并發(fā)癥比較（n，% ）

糖尿病是慢性代謝紊亂性疾病，當血糖控制欠佳，可促進并發(fā)癥發(fā)生，其中糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率最高。如何通過穩(wěn)定血糖，保持血糖在正常范圍內(nèi)，降低糖尿病的并發(fā)癥則是目前糖尿病治療的關(guān)鍵。依據(jù)血糖治療應(yīng)采用“階梯”治療的特點，本課題將治療過程人為地分為強化期和維持期，強化期治療旨在通過嚴格控制血糖，減少高血糖和血糖波動過大造成的損傷；與之對應(yīng)的維持期則需根據(jù)患者飲食、運動習慣制定出個性化降糖方案，以提高患者的順應(yīng)性。地特胰島素作為一種長效胰島素類似物，與人胰島素的控制血糖的能力相似，但優(yōu)于人胰島素，尤其在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生等方面［9］。二甲雙胍是糖尿病患者一線首選藥物，能夠有效的改善糖尿病患者體內(nèi)的胰島素抵抗。本研究采用地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療糖尿病，結(jié)果提示，與單獨應(yīng)用二甲雙胍治療的對照組比，采用地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍的觀察組可顯著降低FPG、2hPBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、LDL-C和TG，顯著提高HOMA-β和HDL-C，可見在改善糖脂代謝方面，地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍明顯優(yōu)于單純服用二甲雙胍。經(jīng)過2年隨訪，觀察組發(fā)生1例糖尿病腎病和1例糖尿病視網(wǎng)膜病變，對照組發(fā)生8例糖尿病腎病和10例視網(wǎng)膜病變，觀察組發(fā)生糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的例數(shù)明顯較少，該結(jié)果證明特胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療可有效預(yù)防和減少糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。類似的結(jié)果文獻也多有報道，如廖麗婭等［10］研究地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍對HbA1c≥9.0%的2型糖尿病患者，短期可有效降糖降脂，改善胰島β細胞功能。

本研究患者大多數(shù)為肥胖型糖尿病患者，BMI均≥25.5 kg/m2，病理特點則在于胰島素嚴重抵抗，體內(nèi)組織不能有效利用分泌過多的胰島素，形成高胰島素、高血糖和肥胖等多種病理并存的的代謝紊亂狀態(tài)。2012年美國德州大學西南醫(yī)學中心的James de Lemos教授證實上半身肥胖是造成糖尿病等疾病的主要原因［11］。Monami［12］在對長效胰島素類似物與中性魚精蛋白鋅（NPH）比較的薈萃分析中表明地特胰島素能顯著減少2型糖尿病患者體重增加。本研究結(jié)果也提示地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療后能夠有效的降低患者的BMI、WC和WHR，可見地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍在改善糖尿病患者的代謝紊亂狀態(tài)也存在明顯的優(yōu)勢。

綜上所述，早期糖尿病患者可采用地特胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，通過改善血糖、血脂與體重，從而有效的預(yù)防和降低糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生，有效的提高患者生活質(zhì)量及減少醫(yī)療費用，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

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本文編輯：姚璐，田國祥

The prevention effect of insulin detemir combined with metformin on microvascular complications in treatment of early diabetes

LI Ying*， PANG Li-nan.*Weifang Medical University Weifang， Shandong， 261053.

Objective To investigate the effect of insulin detemir combined with metformin in microvascular complications and lipid metabolism in treatment of early diabetic patients. Methods A single-center randomized controlled design was used. 140 early diabetic patients were randomly divided into two groups： 70 patients in the observation group and 70 patients in the control group. The observation group was treated by insulin detemir combined with metformin. The control group was treated with metformin alone. Glucose and lipid metabolism indicators and microvascular complications were collected and compared within two groups after three months treatment and 2 years follow-up. Results After treatment， fasting plasma glucose（FPG）， 2 hour postprandial blood glucose（2 hPG）， Hemoglobina1c （HbA1c）， fasting serum insulin（Fins）， homeostasis model assessment insulin resistance（HOMA-IR）， total cholesterol（TC）， low-density lipoprotein （LDL）， triglyceride（TG）， body mass index（BMI）， waist circumference（WC）and waist-hip ratio（WHR） were decreased（P＜0.05）， HOMA-β and highdensity lipoprotein （HDL） were increased （P＜0.05） in the observation group significantly compared with the control group. After 2 years follow-up， the cases of diabetic nephropathy and diabetic retinopathy were decreased in the observation group， compared with the control group （P＜0.05）. Conclusion Insulin detemir combined with metformin can improve glucose and lipid metabolism and effectively prevent and reduce the incidence of early microvascular complications in patients with diabetes.

Insulin detemir； Metformin； early diabetes； microvascular complications； Insulin resistance

R587.1

A

1674-4055（2016）04-0432-04

1261053 濰坊，濰坊醫(yī)學院內(nèi)科學教研室；2261041濰坊，濰坊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.14