尼可地爾在缺血性心臟病患者中的療效研究

李傳威，孫志軍，楊波，陳思，張健，趙華

· 論著 ·

尼可地爾在缺血性心臟病患者中的療效研究

李傳威1，孫志軍1，楊波1，陳思1，張健1，趙華1

目的 探討尼可地爾對(duì)缺血性心臟病患者的療效。方法 入選解放軍總醫(yī)院2014年1月～2015 年12月診斷為缺血性心臟病患者160例，隨機(jī)分為對(duì)照組和尼可地爾組，每組各80例；應(yīng)用PICCO監(jiān)測(cè)患者心功能；觀察兩組患者治療治療前、治療后1周及治療后1年心指數(shù)（CI）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、6分鐘步行實(shí)驗(yàn)（6MWT）的變化；比較兩組患者服藥1年時(shí)主要心血管臨床不良事件（包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中、急性心力衰竭發(fā)作）發(fā)生情況。結(jié)果 服藥后7 d，兩組患者CI、LVEF無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。服藥后1年與對(duì)照組比較，尼可地爾組左室射血分?jǐn)?shù)［（38.2±5.1）% vs. （44.1±5.6）%，P＜0.05］、6分鐘步行實(shí)驗(yàn)［（223±30）m vs. （324±33）m， P＜0.05］、主要心血管事件發(fā)生率（30.0% vs. 86.3%，P＜0.05）均有明顯改善，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 缺血性心臟病患者長(zhǎng)期服用尼可地爾可改善心功能，降低主要心血管事件發(fā)生率，提高生活質(zhì)量。

尼可地爾；缺血性心臟??；PICCO

缺血性心肌病是指因冠狀動(dòng)脈疾病引起的心肌變性、壞死以及纖維化，且導(dǎo)致嚴(yán)重的左心室功能障礙的一種疾病，是導(dǎo)致心力衰竭常見(jiàn)的原因。研究顯示，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家中缺血性心臟病死亡率從20世紀(jì)六七十年代已開(kāi)始下降［1-3］，但是我國(guó)缺血性心臟病患者近年仍呈現(xiàn)不斷增加的趨勢(shì)，而且在住院患者中本病所占比例也在逐年增加。缺血性心肌病的患者預(yù)后明顯差于非缺血性心肌?。?］。盡管血運(yùn)重建能夠改善心力衰竭患者的預(yù)后，但是目前在我國(guó)仍存在很多高齡缺血性心臟病患者無(wú)法接受血運(yùn)重建治療，此類患者生活質(zhì)量差、死亡率高［5］。尼可地爾作為一種新型的改善微循環(huán)藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，但是目前國(guó)內(nèi)外對(duì)尼可地爾的研究多為靜脈及冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥，而對(duì)于口服給藥的研究則較少［6］。因此本研究觀察了口服尼可地爾對(duì)未接受血運(yùn)重建的高齡缺血性心臟病患者的治療效果。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組 納入解放軍總醫(yī)院2014年1月～2015年12月診斷為老年缺血性心臟病患者160例。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡＞70歲；②均行冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)缺血性心臟??；③syntax評(píng)分≥32分且未接受冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療；④左室射血分?jǐn)?shù)30%～40%；⑤均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心律失?；颊撸虎诩毙孕募」Ｋ啦∈?；③合并瓣膜性心臟病患者。160例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和尼可地爾組，每組各80例。

1.2方法 所有患者入院后均應(yīng)用PICCO系統(tǒng)監(jiān)測(cè)患者血流動(dòng)力學(xué)并給予缺血性心肌病常規(guī)藥物治療，包括拜阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣離子拮抗劑、利尿劑等。 尼可地爾組在造影術(shù)后即刻開(kāi)始服用尼可地爾片（喜格邁，日本中外制藥株式會(huì)社）5 mg/次，3/日，至少服用一年；對(duì)照組不服用尼可地爾，其他治療相同。兩組患者的冠狀動(dòng)脈造影檢查術(shù)按常規(guī)操作完成。

1.3觀察指標(biāo)

從格拉斯哥到盎散克之旅顯然是虛無(wú)的，從象征意義上來(lái)說(shuō)，所謂的空間轉(zhuǎn)換根本不存在，盎散克就是格拉斯哥，或者說(shuō)是格拉斯哥的反烏托邦版本。貧困、失業(yè)、疾病、壓迫和衰落，這些困擾格拉斯哥的社會(huì)問(wèn)題在盎散克同樣存在，甚至被加以夸大變形，正如科林·曼羅夫所說(shuō)的那樣，“它關(guān)注的都是大城市的問(wèn)題：政治、社會(huì)、藝術(shù)和權(quán)力機(jī)構(gòu)。”（Manlove 1994：198）

2.1兩組患者一般資料比較 對(duì)照組和尼可地爾組患者比較，年齡、性別構(gòu)成、合并主要疾病均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.3.2左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀（超聲設(shè)備為飛利浦IE33、探頭頻率為2.0Hz，以改良Simpson法測(cè)定LVEF）監(jiān)測(cè)干預(yù)前、干預(yù)后7 d、干預(yù)后1年患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）值，分析心臟功能改善情況。

缺血性心臟病因心肌缺血使心肌變性、纖維化導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙，引起患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活，進(jìn)一步加重心肌損傷癥狀，使患者心臟前后負(fù)荷增加，促進(jìn)患者心室重塑［3］。缺血性心臟病的治療主要是改善患者的心肌供血，抑制心室重塑。脈搏指示連續(xù)心排量（PICCO）監(jiān)測(cè)技術(shù)是一項(xiàng)創(chuàng)傷和危險(xiǎn)性小的血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)技術(shù)，能夠相對(duì)全面、實(shí)時(shí)、直觀的在床旁監(jiān)測(cè)患者血流動(dòng)力學(xué)和心臟功能的變化情況。PICCO結(jié)合了經(jīng)肺熱溫度稀釋技術(shù)和動(dòng)脈脈搏波形曲線下面積分析技術(shù)，通過(guò)注射冰鹽水獲得標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)，再通過(guò)相應(yīng)計(jì)算得到血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)［7，8］。由于缺血性心肌病患者存在嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)異常，所以采用PICCO實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，以指導(dǎo)治療。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3.4隨訪 隨訪內(nèi)容為服藥后1年主要心血管臨床不良事件（MACE），包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中、急性心力衰竭發(fā)作。

客觀知識(shí)論認(rèn)為知識(shí)普遍適用不同情境，秉持如此理念的教師培訓(xùn)中，教師培訓(xùn)者和參加培訓(xùn)的中小學(xué)教師似乎都試圖通過(guò)培訓(xùn)形成具有高度普適性的教育教學(xué)知識(shí)和技能，無(wú)論教師培訓(xùn)中理論知識(shí)的傳播者還是一線教育經(jīng)驗(yàn)的分享者，甚至參加培訓(xùn)的教師們由于“客觀知識(shí)論”的思維慣習(xí)，對(duì)培訓(xùn)內(nèi)容的情境適應(yīng)性缺乏足夠的重視和應(yīng)對(duì)策略，最終導(dǎo)致教師在培訓(xùn)中激動(dòng)不已，培訓(xùn)結(jié)束之后的知識(shí)應(yīng)用與遷移卻遭遇碰壁尷尬，缺乏理解和對(duì)話的普適性知識(shí)在教師不同教育情境的復(fù)雜性、動(dòng)態(tài)性面前碰壁，使培訓(xùn)遷移效果極差。

2　結(jié)果

1.3.1心指數(shù)（CI） 患者均采用右側(cè)鎖骨下靜脈置管和右側(cè)股動(dòng)脈置管。采用PICCO校正即刻所得的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)做為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以減少誤差，3 次/d校正。應(yīng)用PICCO連續(xù)監(jiān)測(cè)CI值7 d，比較治療前與治療后第3 d和第7 d的值。

2.2兩組患者干預(yù)前、后CI值比較 兩組患者干預(yù)前及干預(yù)后第3 d、第7 d， PICCO監(jiān)測(cè)兩組患者CI值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。

2.3兩組患者干預(yù)前后LVEF值比較 干預(yù)前和干預(yù)后第7 d，兩組患者LVEF值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；干預(yù)1年，尼可地爾組LVEF明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

總之，課堂提問(wèn)包含著許多玄機(jī)，它既要講究科學(xué)性，又要講究藝術(shù)性，教師要潛心研究，不斷探索，注意提問(wèn)的多樣性、藝術(shù)性，把握提問(wèn)的時(shí)機(jī)，給學(xué)生留有積極思維的空間和時(shí)間，實(shí)現(xiàn)師生互動(dòng)，生生互動(dòng)，讓課堂變得生動(dòng)活潑，就能收到預(yù)期的效果。

2.4兩組患者6分鐘步行實(shí)驗(yàn)比較 兩組患者出院時(shí)，6分鐘步行實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；干預(yù)1年時(shí)，兩組患者6分鐘步行實(shí)驗(yàn)結(jié)果有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

尼可地爾做為一個(gè)既具有硝酸酯類作用又具有KATP通道開(kāi)放劑作用的藥物已廣泛應(yīng)用于心臟疾病中。首先，尼可地爾的類硝酸酯作用可以通過(guò)舒張容量血管減少回心血量減輕患者的心臟前負(fù)荷；其次，尼可地爾通過(guò)促進(jìn)KATP開(kāi)放增加細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，擴(kuò)張微小冠狀動(dòng)脈，改善患者心肌供血從而提高患者心功能［9］。本研究通過(guò)對(duì)長(zhǎng)期口服尼可地爾患者的隨訪，觀察到尼可地爾可以改善缺血性心臟病患者遠(yuǎn)期臨床預(yù)后。

3　討論

表1　兩組患者一般情況及危險(xiǎn)因素比較

表2　兩組患者干預(yù)前后CI值比較

表3　兩組患者干預(yù)前后LVEF值比較（%）

表4　兩組患者6分鐘步行實(shí)驗(yàn)結(jié)果的比較（m）

1.3.3六分鐘步行實(shí)驗(yàn) 兩組患者分別于出院當(dāng)天以及干預(yù)1年后進(jìn)行六分鐘步行實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行比較。

2.5兩組患者M(jìn)ACE事件比較 干預(yù)1年時(shí)，尼可地爾組共發(fā)生MACE事件24次（30.0%）；對(duì)照組共發(fā)生MACE事件69次（86.3%）。與對(duì)照組患者相比，尼可地爾組的MACE發(fā)生率顯著降低（30.0% vs. 86.3%，P＜0.05）。

本研究對(duì)老年缺血性心臟病患者給予口服尼可地爾治療，結(jié)果顯示尼可地爾組短期內(nèi)心指數(shù)及射血分?jǐn)?shù)并無(wú)明顯升高，提示口服尼可地爾短期內(nèi)并不能明顯改善患者心功能。盡管國(guó)內(nèi)外大量研究證明尼可地爾可以通過(guò)開(kāi)放血管KATP通道促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，抑制細(xì)胞膜電壓依賴性鈣離子通道，使鈣離子內(nèi)流減少，引起細(xì)胞內(nèi)鈣減少，致使血管平滑肌松弛和血管舒張，從而增加冠脈血流，但并沒(méi)有任何一項(xiàng)研究證實(shí)在短期內(nèi)能夠改善患者心功能［10，11］。本研究組據(jù)此考慮短期服用尼可地爾雖可以改善患者冠脈微循環(huán)供血，但對(duì)心功能并無(wú)明顯直接作用。因此，短期服用尼可地爾并無(wú)明顯臨床獲益。

祖父愛(ài)置房產(chǎn)，在九江、廬山、蕪湖、漢口都有大片的家產(chǎn)。九江的房屋位于湓浦路上，建有十棟樓房，取名“龍江里”，還購(gòu)買了一座俄羅斯磚茶廠，共有房產(chǎn)5500平方米。廬山的房產(chǎn)位于合面街最繁華的地段，臨街一棟石砌兩層樓房，下面是一字排開(kāi)的六間門面，連同樓后兩棟別墅，自家編序1-8號(hào)。大樓的二層與樓后的別墅住人，每年夏季李家老老少少乘轎上山避暑，就住在這里。蕪湖臨江鬧市區(qū)有祖父建造的“長(zhǎng)安里”，還購(gòu)置了大量店面。漢口街最熱鬧的區(qū)段矗立著祖父修建的四層大樓“李積福堂”，家人稱“漢口大屋”，大樓旁建“榮昌北里”，均是連綿成片的二層店面。

（1）畫面有款識(shí)的作品共計(jì)38件，其中包括有年款的31件。畫面年款為1934年的作品共13件。但，在賬本標(biāo)注年款為1934年的作品共有19件。有兩幅署款年代為歸國(guó)前的時(shí)間：1920年的《紐約北園》、1924年的《紐約園林》。

研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用尼可地爾可以提高患者心功能，緩解臨床癥狀，并能改善預(yù)后。具體表現(xiàn)為服藥7 d內(nèi)，兩組患者CI值、LVEF無(wú)明顯變化；而服藥1年后尼可地爾組患者LVEF、六分鐘步行實(shí)驗(yàn)明顯優(yōu)于對(duì)照組，且尼可地爾組患者1年內(nèi)MACE發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。與IONA［12］及JCAD［13］兩個(gè)大型臨床試驗(yàn)公布的結(jié)果相同。本研究組認(rèn)為主要有以下幾點(diǎn)有關(guān)：①尼可地爾改善患者血流動(dòng)力學(xué)減輕心臟前后負(fù)荷從而逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)期心肌缺血引起的心室重塑［14］；②尼可地爾還可通過(guò)心肌缺血預(yù)適應(yīng)、降低交感神經(jīng)興奮、改善心肌能量代謝等方面改善患者心功能［15-17］；③老齡缺血性心臟病患者存在大量頓抑心肌和冬眠心肌，一方面，尼可地爾通過(guò)改善患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，增加冠脈供血，使冬眠心肌得到恢復(fù)；另一方面，尼可地爾還開(kāi)放血管KATP通道促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，抑制細(xì)胞膜電壓依賴性鈣離子通道，使鈣離子內(nèi)流減少，減輕細(xì)胞鈣離子超負(fù)荷，使頓抑心肌逐漸恢復(fù)收縮功能；④尼可地爾可通過(guò)擴(kuò)張冠脈血管、改善冠脈痙攣等一系列作用來(lái)改善冠狀動(dòng)脈血管的內(nèi)皮功能，從而穩(wěn)定斑塊，延緩斑塊進(jìn)展［18］。

綜上所述，對(duì)于老年缺血性心肌病患者，長(zhǎng)期服用尼可地爾可以增加心臟儲(chǔ)備功能提高活動(dòng)耐量，使患者的生活質(zhì)量得到提升；從而預(yù)防患者因長(zhǎng)期臥床、久坐引起的各種并發(fā)癥如靜脈血栓、墜積性肺炎、褥瘡、感染等的發(fā)生。本研究通過(guò)PICCO更加準(zhǔn)確的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者血流動(dòng)力學(xué)證實(shí)短期服用尼可地爾（喜格邁）對(duì)老年缺血性心肌病患者心功能無(wú)明顯改善作用；但是長(zhǎng)期口服尼可地爾（喜格邁）能夠改善老年缺血性心臟病患者心功能，增加患者活動(dòng)耐量，改善患者長(zhǎng)期臨床預(yù)后，在臨床治療中值得進(jìn)一步推展。

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本文編輯：田國(guó)祥

Effect study of nicorandil in patients with ischemic heart disease

LI Chuan-wei*， SUN Zhi-jun， YANG Bo， CHEN Si， ZHANG Jian， ZHAO Hua. Department of cardiology，Chinese PLA General Hospital， Beijing， 100853， China.

SUN Zhi-jun.E-mail: Sunzj301@sohu.com； YANG Bo， E-mail: dryangb@aliyun.com

Objective To investigate the effect of nicorandil in ischemic heart disease patients. Methods 160 ischemic heart disease patients were randomly divided into control group（n=80） and Nicorandil group （n=80）. The cardiac function was monitored by PICCO. Cardiac index （CI）， left ventricular ejection fraction （LVEF） and 6-minute walk test （6MWT） were measured before and after one week and one year of treatment. Major adverse coronary events （MACE， including cardiac death， recurrent myocardial infarction， stroke and acute heart failure）were observed within 1 year. Results After taking nicorandil for seven days， there were no significant differences of CI and LVEF between two groups （P＞0.05）. After taking nicorandil for 1 year， LVEF［（38.2±5.1）% vs. （44.1± 5.6）%，P＜0.05］， distance of 6MWT ［（223±30）m vs. （324±33）m， P＜0.05］， and incidence rate of MACE （30.0% vs. 86.3%，P＜0.05）were better in Nicorandil group than control group. Conclusions Taking nicorandil in long term can improve cardiac function， reduce incidence rate of MACE and improve the quality of life of ischemic heart disease patients.

Nicorandil； Ischemic heart disease； PICCO

R542.2

A

1674-4055（2016）04-0425-03*

北京市自然科學(xué)基金（7132227）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81570272）；北京科技新星計(jì)劃（Z141107001814113-XXHZ201401）；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管研究基金（DFCMDA201311）

1100853 北京，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科

孫志軍，E-mail：Sunzj301@sohu.com
共同通訊作者：楊波，E-mail：dryangb@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.12