糖尿病及他汀類藥物治療對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者循環(huán)微小RNA-92a表達(dá)的影響研究

王 虹，林英忠，龔國(guó)平，馬春蘭，伍崇信

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·論著·

糖尿病及他汀類藥物治療對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者循環(huán)微小RNA-92a表達(dá)的影響研究

王 虹，林英忠，龔國(guó)平，馬春蘭，伍崇信

目的探討穩(wěn)定型心絞痛(SAP)患者循環(huán)微小RNA(miR)-92a表達(dá)水平與糖尿病及他汀類藥物治療的關(guān)系。方法選取2010年3月—2011年3月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的SAP患者116例，其中合并糖尿病者30例，接受他汀類藥物治療者46例。采用RT-qPCR檢測(cè)患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平。比較是否合并糖尿病及他汀類藥物治療對(duì)SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響；以及是否接受他汀類藥物治療對(duì)老年SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響。結(jié)果SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平為(0.53±0.44)，Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，SAP患者年齡與循環(huán)miR-92a表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.217，P=0.019)。以循環(huán)miR-92a為因變量，年齡為協(xié)變量，協(xié)方差分析結(jié)果顯示，糖尿病與年齡對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響存在交互作用(F=19.631，P<0.05)；他汀類藥物治療與年齡對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響存在交互作用(F=2.346，P<0.05)。多因素方差分析結(jié)果顯示，老年合并糖尿病接受他汀類藥物治療的SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平低于未接受他汀類藥物治療的SAP患者(F=22.080，P=0.001)；老年未合并糖尿病的SAP患者，是否接受他汀類藥物治療者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F<0.001，P=0.992)。結(jié)論糖尿病及他汀類藥物治療對(duì)SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平存在影響，且他汀類藥物治療使老年合并糖尿病SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平降低，提示他汀類藥物可能通過(guò)調(diào)控循環(huán)miR-92a表達(dá)水平進(jìn)而起到改善內(nèi)皮功能的作用。

心絞痛，穩(wěn)定型；老年人；糖尿??；他汀；微RNAs

王虹，林英忠，龔國(guó)平，等.糖尿病及他汀類藥物治療對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者循環(huán)微小RNA-92a表達(dá)的影響研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(24)：2876-2879.[www.chinagp.net]

WANG H，LIN Y Z，GONG G P，et al.Influence of diabetes and statin therapy on expression of circulating microRNA-92a in patients with stable angina pectoris[J].Chinese General Practice，2016，19(24)：2876-2879.

隨著老齡化社會(huì)的發(fā)展，老年人心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性改變，功能下降，年齡相關(guān)性疾病增多。而所有年齡相關(guān)性疾病有一個(gè)共性，即炎性反應(yīng)[1]。微小RNA(microRNAs，miRNAs)是近年發(fā)現(xiàn)的小的內(nèi)生性單股無(wú)編碼的由18～24個(gè)核苷酸組成的RNA，miRNAs是基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)器。越來(lái)越多的證據(jù)證明，miRNAs不僅在正常組織的發(fā)生、發(fā)展及生理特點(diǎn)中起到關(guān)鍵作用，而且對(duì)糖尿病、癌癥、心臟病、炎癥的發(fā)生發(fā)展有重要影響[2-5]。研究發(fā)現(xiàn)miRNAs與內(nèi)皮完整性[6]、致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)所導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)[7]、血管平滑肌細(xì)胞增殖[8]及脂蛋白的合成[9]有關(guān)。本研究旨在探討穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者循環(huán)微小RNA-92a(microRNA-92a，miR-92a)表達(dá)與糖尿病及他汀類藥物治療的關(guān)系。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2010年3月—2011年3月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的SAP患者116例，其中男88例，女28例；年齡33～84歲，平均年齡(62.9±10.8)歲，≥60歲66例，<60歲50例；96例合并高脂血癥，70例合并高血壓，30例合并糖尿病。排除1型糖尿病、惡性腫瘤、外周血管病變、增生性視網(wǎng)膜病變、炎癥、急性出血或輸血史及促紅細(xì)胞生成素使用史、未絕經(jīng)婦女。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審議后同意實(shí)施，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)SAP診斷符合慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南[10]。高脂血癥以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)>1.8 mmol/L判定[11]。2型糖尿病診斷依據(jù)[12]：糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L(空腹是指禁食碳水化合物至少8 h)或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L或有典型高血糖或高血糖危象癥狀的患者隨機(jī)血糖(RPG)≥11.1 mmol/L。

1.3他汀類藥物治療患者在入院前從未服用他汀類藥物或者此次發(fā)病前停服他汀類藥物歸為非他汀類藥物治療，共70例(60.3%)；患者在入院前一直未間斷服用他汀類藥物歸為他汀類藥物治療，共46例(39.7%)，其中服用阿托伐他汀33例(71.7%)，瑞舒伐他汀6例(13.0%)，辛伐他汀5例(10.9%)，普伐他汀1例(2.2%)，氟伐他汀1例(2.2%)；入院前連續(xù)服用他汀類藥物的時(shí)間為1個(gè)月～1年。

1.4循環(huán)miR-92a測(cè)定

1.4.1外周血單個(gè)核細(xì)胞分離患者均在入院后次日清晨抽取外周靜脈血10 ml，與等量含肝素的磷酸鹽緩沖液(PBS)混勻后，加入密度為1.077 g/ml的Ficoll-Paque分離液(Sigma公司)，以2 000 r/min離心30 min，離心半徑19 cm，吸取中間界面的白色絮狀單核細(xì)胞層，加入PBS，以上述相同的條件進(jìn)行離心，去除殘留的Ficoll-Paque分離液。

1.4.2總RNA抽提將外周血單核細(xì)胞加入Trizol(美國(guó)Invitrogen公司)裂解，按產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一步法抽提總RNA。

1.4.3RT-qPCR檢測(cè)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平使用All-in-One miRNATMqPCR檢測(cè)試劑盒(Gene Copoeia公司)，其中包括2.5 U/μl Poly A Polymerase，RTase Mix、5×Reaction緩沖液、ddH2O(RNase/DNase free)、2×All-in-OneTMqPCR Mix、50×ROX Reference Dye、100 μmol/L Universal Adaptor PCR Primer，按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行：(1)通過(guò)Poly A Polymerase 對(duì)miRNA 3′加“Poly A”處理；(2)采用M-MLV RTase及獨(dú)特的Oligo dT Adaptor引物對(duì)Poly A化的RNA進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄；(3)采用含有SYBR Green的All-in-OneTMqPCR Mix于羅氏Lightcycler qPCR儀對(duì)目的基因miR-92a的表達(dá)進(jìn)行特異性檢測(cè)。反應(yīng)條件為：第一步95 ℃ 10 min后，第二步95 ℃ 10 s，之后每20 s降低2 ℃，直至72 ℃ 10 s，共進(jìn)行40個(gè)循環(huán)，在循環(huán)結(jié)束后立即進(jìn)行溶解曲線分析。每例樣本均經(jīng)雙孔重復(fù)。hsa-miR-92a基因引物序列為5′-UAUUGCACUUGUCCCGGCCUGU-3′。U6序列為5′-CAAGGATGACACGCAAATTCG-3′，產(chǎn)物經(jīng)溶解曲線單峰驗(yàn)證，于T階段采集信號(hào)獲得Ct值，以上由經(jīng)驗(yàn)豐富的PCR實(shí)驗(yàn)技師專人操作，采用雙盲法，計(jì)算測(cè)試基因與內(nèi)參基因snRNA U6比值，作相對(duì)量分析，用2-ΔΔCt法計(jì)算miR-92a的表達(dá)水平，經(jīng)Johnson轉(zhuǎn)換[13]后數(shù)值表示循環(huán)miR-92a表達(dá)水平。

2　結(jié)果

2.1SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平為(0.53±0.44)，中位數(shù)為0.32〔95%CI(-0.79，0.70)〕。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，SAP患者年齡與循環(huán)miR-92a表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.217，P=0.019)。

2.2糖尿病及他汀類藥物治療對(duì)SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響合并糖尿病患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平為(0.72±1.07)，未合并糖尿病患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平為(-0.27±0.97)。以循環(huán)miR-92a為因變量，以年齡為協(xié)變量，協(xié)方差分析糖尿病對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響，結(jié)果顯示，糖尿病與年齡對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響存在交互作用(P<0.05)，糖尿病對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平主效應(yīng)不顯著(P>0.05)，年齡對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平主效應(yīng)不顯著(P>0.05，見(jiàn)表1)。接受他汀類藥物治療患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平為(0.42±0.03)，未接受他汀類藥物治療患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平為(0.88±0.20)。以循環(huán)miR-92a為因變量，以年齡為協(xié)變量，協(xié)方差分析他汀類藥物治療對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響，結(jié)果顯示，他汀類藥物治療與年齡對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響存在交互作用(P<0.05)，他汀類藥物治療對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平主效應(yīng)不顯著(P>0.05)，年齡對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平主效應(yīng)顯著(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3他汀類藥物治療對(duì)老年合并糖尿病的SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響以循環(huán)miR-92a為因變量，方差分析老年、糖尿病、他汀類藥物治療三因素二水平對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響。結(jié)果顯示，糖尿病偏差平方和為26.857，P<0.001；老年、糖尿病、他汀類藥物治療交互作用偏差平方和為15.557，P<0.001。多因素方差分析結(jié)果顯示，老年合并糖尿病接受他汀類藥物治療的SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平低于未接受他汀類藥物治療的SAP患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；老年未合并糖尿病的SAP患者，是否接受他汀類藥物治療者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)。

表1糖尿病與年齡對(duì)SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響

Table 1Effect of diabetes and age on the expression of circulating miR-92a in SAP patients

因素Ⅲ型平方和自由度均方F值P值糖尿病0.77510.7750.8390.362年齡1.40811.4081.5240.220糖尿病×年齡15.011115.01119.6310.001

表2他汀類藥物治療與年齡對(duì)SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響

Table 2Effect of statin therapy and age on the expression of circulating miR-92a in SAP patients

因素Ⅲ型平方和自由度均方F值P值他汀類藥物治療4.46114.461<0.0010.998年齡4.24914.2493.9860.048他汀類藥物治療×年齡0.00110.0012.3460.036

Table 3Effect of statin therapy on the expression of circulating miR-92a in elderly SAP patients

接受他汀類藥物治療例數(shù)循環(huán)miR-92aF值P值合并糖尿病22.0800.001 是120.20±0.66 否101.44±0.55未合并糖尿病<0.0010.992 是17-0.16±0.73 否27-0.16±1.21

注：miR-92a=微小RNA-92a

3　討論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是SAP的主要發(fā)病基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)miR-92a過(guò)表達(dá)可減少抗動(dòng)脈粥樣硬化血流調(diào)控性轉(zhuǎn)錄因子KLF2的表達(dá)，其在氧化應(yīng)激條件下，經(jīng)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(SREBP2)激活調(diào)控下由內(nèi)皮細(xì)胞釋放入血，誘發(fā)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，繼而誘發(fā)或加速動(dòng)脈粥樣硬化[14]。目前有研究認(rèn)為循環(huán)miR-92a可能是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的啟動(dòng)或高度相關(guān)性因素[14]。老年人冠心病發(fā)病率高，且常并存高血壓、高脂血癥、糖尿病等疾病。本研究結(jié)果顯示，年齡與循環(huán)miR-92a表達(dá)水平呈正相關(guān)。既往文獻(xiàn)表明，高脂血癥、高血壓對(duì)SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平無(wú)影響[15]，因此本研究重點(diǎn)分析糖尿病及他汀類藥物治療對(duì)SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平的影響。

2型糖尿病時(shí)機(jī)體處于高血糖、胰島素抵抗、血脂代謝紊亂等異常代謝狀態(tài)，血管內(nèi)皮功能受損，血管內(nèi)皮分泌的內(nèi)皮素、一氧化氮等血管活性物質(zhì)失調(diào)。血管內(nèi)皮損傷是糖尿病早期發(fā)生器官功能障礙的重要原因。研究表明在高糖環(huán)境下，內(nèi)皮細(xì)胞可發(fā)生不同程度的代謝及結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致血管功能紊亂[16]，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，增加心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率[17]。內(nèi)皮功能紊亂是冠心病、糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵和始動(dòng)環(huán)節(jié)。動(dòng)脈粥樣硬化是多種因素共同作用，如脂質(zhì)在動(dòng)脈壁蓄積致慢性炎性反應(yīng)而成。而早期粥樣斑塊形成及進(jìn)展的最主要因素是內(nèi)皮完整性的消失。內(nèi)皮功能異常導(dǎo)致內(nèi)皮下富含脂質(zhì)的脂蛋白的蓄積，血管舒張功能受限，繼而促炎性反應(yīng)及血栓形成[17]。本研究結(jié)果表明，糖尿病與年齡對(duì)循環(huán)miR-92a表達(dá)水平存在交互作用，提示循環(huán)miR-92a表達(dá)水平可能與血管炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)。對(duì)合并糖尿病的冠心病患者更應(yīng)強(qiáng)化改善內(nèi)皮功能的治療。

雖然目前尚未完全清楚循環(huán)miRNAs的確切功能，但其與多種病理過(guò)程密切相關(guān)是被廣泛接受的。最近研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs與炎性反應(yīng)過(guò)程及內(nèi)皮功能有密切關(guān)系[18-19]。WU等[20]發(fā)現(xiàn)在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中，循環(huán)miR-92a過(guò)表達(dá)可減少抗動(dòng)脈粥樣硬化血流調(diào)控性轉(zhuǎn)錄因子KLF2的表達(dá)。KLF2在mRNA及蛋白質(zhì)水平上調(diào)控內(nèi)皮型一氧化氮合酶及血栓調(diào)節(jié)蛋白[21]，進(jìn)而引發(fā)炎性反應(yīng)，促進(jìn)炎性細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮祖細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)換成新生的健康的內(nèi)皮細(xì)胞以替換凋亡或者受損的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而維持內(nèi)皮完整性[22]。有研究表明他汀類藥物可通過(guò)下調(diào)miRNAs的表達(dá)，進(jìn)而改善內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能及數(shù)量[23]。本研究結(jié)果表明，老年合并糖尿病接受他汀類藥物治療的SAP患者循環(huán)miR-92a表達(dá)水平低于未接受他汀類藥物治療的SAP患者，提示他汀類藥物通過(guò)調(diào)控循環(huán)miR-92a治療血管內(nèi)皮損傷可能具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：王虹進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；龔國(guó)平、馬春蘭、伍崇信進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；林英忠進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Influence of Diabetes and Statin Therapy on Expression of Circulating MicroRNA-92a in Patients With Stable Angina Pectoris

WANGHong，LINYing-zhong，GONGGuo-ping，MAChun-lan，WUChong-xin.

DepartmentofCardiology，thePeople′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion，Nanning530021，China

LINYing-zhong，DepartmentofCardiology，thePeople′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion，Nanning530021，China；E-mail：yingzhonglin@126.com

ObjectiveTo investigate the relationship among expression level of circulating microRNA-92a(miR-92a)，diabetes and statin therapy in patients with stable angina pectoris(SAP).Methods116 SAP patients，who were in the People′s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region from March 2010 to March 2011，were selected，including 30 patients with diabetes and 46 patients with statin therapy.The circulating miR-92a was detected by RT-qPCR.The difference of the circulating miR-92a expression level in SAP patients with or without combination of diabetic and statin therapy；and the difference of the circulating miR-92a expression level in elderly SAP patients with or without statin therapy were compared.ResultsThe expression level of miR-92a in SAP patients was(0.53±0.44).The results of Pearson correlation analysis showed that the age of SAP patients was positively correlated with the expression level of miR-92a(r=0.217，P=0.019).With the circulating miR-92 as the dependent variables and age as covariate，covariance analysis showed that diabetes and age had interaction effects on the circulating miR-92a(F=19.631，P<0.05)；statin therapy and age had interaction effects on the circulating miR-92a(F=2.346，P<0.05).The results of multi-factor analysis of variance showed that the expression level of circulating miR-92a in elderly SAP combined with diabetes patients who received statin therapy was lower than that in SAP patients who did not receive statin therapy(F=22.084，P=0.001)；whether receiving statin therapy or not，the circulating miR-92a expression levels of SAP patients combined with diabetes showed no significant differences(F<0.001，P=0.992).ConclusionDiabetes and statin therapy have effect on the expression level of circulating miR-92a in SAP patients.Statin therapy can lower the circulating level of miR-92a in SAP patients combined with diabetes，which indicates that statin may improve endothelial function through regulating and controlling miR-92a.

Angina，stable；Aged；Diabetes mellitus；Statin；MicroRNAs

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360055)；廣西衛(wèi)生廳重點(diǎn)課題(S201315-04)；廣西南寧市青秀區(qū)科技攻關(guān)課題(2014S06)

530021 廣西南寧市，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科

林英忠，530021 廣西南寧市，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail：yingzhonglin@126.com

R 541.4

ADOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.24.001

2015-12-23；

2016-06-18)