中樞小膠質(zhì)細胞活化與帕金森病

趙賢婧　馮美江

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中樞小膠質(zhì)細胞活化與帕金森病

趙賢婧馮美江

帕金森病(parkinson’s disease, PD)是一種慢性進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以選擇性黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失為主要病理特征,以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢反射障礙為主要臨床特征,該病多見于≥60歲的老年人群,且隨著年齡的增長發(fā)病率增高。目前應(yīng)用于臨床的PD治療藥物僅能暫時性緩解癥狀,不能延緩或阻斷其進行性加重的趨勢,可能與其病因及發(fā)病機制尚未真正闡明有關(guān)。目前研究認為,PD并非由單一因素引起,可能由衰老、遺傳、環(huán)境、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等多種因素共同作用所致[1-2]。近年來研究表明,活化的小膠質(zhì)細胞與PD的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。因此,探討中樞小膠質(zhì)細胞活化與PD之間的關(guān)系,對于進一步了解PD的病因與發(fā)病機制可能有著重要的意義。

1　中樞小膠質(zhì)細胞的主要功能

小膠質(zhì)細胞廣泛分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng),以中腦黑質(zhì)的密度最高。20世紀初,Hortega首先創(chuàng)立了碳酸銀法,才第1次將小膠質(zhì)細胞與少突膠質(zhì)細胞區(qū)分開來[3]。中樞小膠質(zhì)細胞作為神經(jīng)系統(tǒng)自身的免疫細胞,不僅在固有免疫反應(yīng)中扮演關(guān)鍵角色,還可激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細胞。其突觸向外延伸至周圍腦組織,時刻監(jiān)視腦部內(nèi)環(huán)境變化,并參與清除入侵的微生物及細胞碎片,調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞凋亡,分泌營養(yǎng)因子,參與信息傳遞與可塑性調(diào)節(jié)[4-5]。小膠質(zhì)細胞可通過趨化因子及相應(yīng)受體的結(jié)合向炎癥部位遷移,與來源于血液的單核細胞一起成為神經(jīng)組織內(nèi)活化的吞噬細胞[6]。因此小膠質(zhì)細胞在維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起到非常重要的作用。

在微環(huán)境發(fā)生改變后,小膠質(zhì)細胞接受刺激信號,CD45受體及主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ(major histocompatibility complex class Ⅱ, MHCⅡ)的表達數(shù)量增多,并分化為M1型和M2型2種狀態(tài),M1型可產(chǎn)生多種促炎因子和活性氧簇加重神經(jīng)元的損傷,并形成惡性循環(huán)。M2型可表達白介素-4(IL-4)、IL-10及一些神經(jīng)營養(yǎng)因子等起神經(jīng)保護作用。

2　中樞小膠質(zhì)細胞活化的主要機制

2.1腦局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)與中樞小膠質(zhì)細胞活化既往認為,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)主要存在于循環(huán)系統(tǒng)中并在血壓調(diào)節(jié)和水鈉平衡中發(fā)揮重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn),在大腦黑質(zhì)和紋狀體中也有RAS系統(tǒng)存在[7-8]。血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)是其中最重要的組成部分,其主要通過Ang Ⅱ-1型(AT1)和Ang Ⅱ-2型(AT2)2種受體發(fā)揮作用。研究表明,多巴胺神經(jīng)元損傷可上調(diào)其自身和小膠質(zhì)細胞的RAS系統(tǒng)活性[9]。腦局部RAS系統(tǒng)激活后,Ang Ⅱ水平升高,通過AT1受體介導(dǎo),激活RhoA/Rho激酶(Rho associated kinase, ROCK)通路及尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶復(fù)合體,誘發(fā)神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激,加重多巴胺神經(jīng)元損傷[10]。研究發(fā)現(xiàn),AT1受體拮抗劑或AT1基因敲除都可以減輕多巴胺神經(jīng)元的損傷,抑制小膠質(zhì)細胞的活化可能是AT1受體拮抗劑發(fā)揮多巴胺神經(jīng)元保護作用的機制之一[11]。因此,AT1受體可能在多巴胺神經(jīng)元損傷中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

RhoA/ROCK信號途徑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中普遍存在的一條通路,其不僅是介導(dǎo)抑制性信號阻斷中樞神經(jīng)細胞再生的重要途徑,也可調(diào)控肌動蛋白細胞骨架,在炎癥細胞包括小膠質(zhì)細胞的遷移中起重要作用[12]。多巴胺神經(jīng)元損傷后RAS激活,Ang Ⅱ通過AT1受體誘導(dǎo)激活RhoA/ROCK信號通路,可刺激核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)形成有活性的二聚體結(jié)構(gòu),一方面通過前饋機制上調(diào)AT1受體在小膠質(zhì)細胞內(nèi)的表達,另一方面使小膠質(zhì)細胞活化,活化的小膠質(zhì)細胞胞體變大,突起伸長,并可遷移至受損部位,發(fā)揮吞噬作用,這一過程可能會造成對多巴胺神經(jīng)元的過度清除和內(nèi)環(huán)境的紊亂,最終導(dǎo)致PD的發(fā)生與發(fā)展[12]。研究發(fā)現(xiàn),在缺乏小膠質(zhì)細胞的培養(yǎng)基中加入ROCK阻滯劑法舒地爾或Y-27632并不能明顯改善多巴胺神經(jīng)元的缺失[13];此外,在缺乏小膠質(zhì)細胞的培養(yǎng)基中加入1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenil-1,2,3,6 tetrahydropyridine, MPTP),也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的ROCK活性升高[14],這些都說明小膠質(zhì)細胞在多巴胺神經(jīng)元損傷中發(fā)揮著重要作用。

除激活ROCK通路外,Ang Ⅱ也可通過AT1受體激活小膠質(zhì)細胞內(nèi)的NADPH氧化酶復(fù)合物[10]。該酶是小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)的主要酶類,通過刺激NF-κB,調(diào)控腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的基因轉(zhuǎn)錄與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)生成,并最終形成毒性劇烈的過氧亞硝酸鹽,增強氧化應(yīng)激,促進小膠質(zhì)細胞的免疫炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的缺失[12]。此外,ROCK通路還可通過P38促分裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase, P38MAPK)途徑參與NADPH氧化酶的激活[15]。

2.2腦內(nèi)鐵離子異常聚積與中樞小膠質(zhì)細胞活化人體內(nèi)鐵大多以三價鐵離子形式與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合進行轉(zhuǎn)運,與血管內(nèi)皮細胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合形成復(fù)合體,并被吞噬形成內(nèi)吞小體,繼而完成鐵的貯存和利用[16]。鐵在健康成人腦組織中分布不均,在基底神經(jīng)節(jié)、黑質(zhì)、蒼白球等部位濃度最高。鐵在腦內(nèi)參與氧的運輸、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、髓鞘的形成等生理功能[17]。MRI或經(jīng)顱超聲研究發(fā)現(xiàn),隨年齡增長,黑質(zhì)、殼核、尾狀核等腦區(qū)總鐵含量明顯升高[18],PD患者的尸檢研究結(jié)果也證實了上述發(fā)現(xiàn),提示腦內(nèi)鐵的蓄積在PD的發(fā)病機制中起到一定的作用[19]。鐵在腦中的過度蓄積會誘發(fā)ROS、H2O2等生成;未能與鐵蛋白結(jié)合的Fe2+通過Fenton反應(yīng)(Fe2++H2O2→OH·+OH-+Fe3+)產(chǎn)生具有高度細胞毒性的羥自由基OH·,最終造成神經(jīng)元的損傷。有研究發(fā)現(xiàn),在MPTP誘導(dǎo)的PD模型鼠中給予腦室內(nèi)注射鐵,可以發(fā)現(xiàn)凋亡相關(guān)基因Bcl-2/Bax的比值減小且Caspase-3活性增強,推測鐵的蓄積可能會激活細胞凋亡信號通路,參與PD的發(fā)生[20]。但目前研究主要關(guān)注鐵對神經(jīng)元的直接損害,對鐵通過小膠質(zhì)細胞發(fā)揮的神經(jīng)毒性作用以及對PD的影響尚未引起高度重視。

此外,一種主要由肝細胞合成、具有氧化鐵和銅功能的血漿金屬結(jié)合蛋白-銅藍蛋白,也可由腦脈絡(luò)膜的內(nèi)皮細胞分泌釋放入腦脊液中。研究發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增長,一方面,銅藍蛋白自身的表達水平及氧化能力下降[16],另一方面,在PD患者腦脊液中,受氧化應(yīng)激環(huán)境影響,銅藍蛋白將被氧化并失去氧化鐵的能力,二者都會造成腦中有毒性作用的Fe2+含量上升[23]。研究認為,銅藍蛋白在炎癥因子或細胞毒性物質(zhì)如脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)存在的情況下,可以激活小膠質(zhì)細胞,在iNOS存在的前提下生成大量NO,并可提高白介素和NADPH氧化酶的含量,其可能是通過與某種未知的受體結(jié)合,激活相關(guān)的信號通路,從而加劇小膠質(zhì)細胞內(nèi)NO的生成和釋放,而且這種作用的強弱更依賴于iNOS酶的活性強弱而非其表達水平的高低[24]。生理狀態(tài)下腦銅藍蛋白的濃度不足以引起上述改變,但當(dāng)腦組織損傷或有毒性物質(zhì)刺激時,血-腦屏障和血-腦脊液屏障的通透性都將增加,血中的白細胞以及高濃度的銅藍蛋白都會透過屏障進入腦周圍,最終加劇神經(jīng)元損害。

2.3糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)-糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid reccptor, GR)系統(tǒng)與中樞小膠質(zhì)細胞活化眾所周知,GC由腎上腺皮質(zhì)合成和釋放,它是一種應(yīng)激激素。GR廣泛存在于各組織細胞包括小膠質(zhì)細胞中,它是保守的核受體超家族成員之一,其家族還包括鹽皮質(zhì)激素受體(minerdloeorticoid receptor, MR)、雄激素受體(androgen receptor, AR)等。GC-GR復(fù)合體具有抗炎作用。向紋狀體中注射LPS再應(yīng)用GR拮抗劑之后,細胞損害顯著增強。但隨著年齡的增加,下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)生一系列的變化,尤其在接受外界各種急、慢性應(yīng)激時,均會導(dǎo)致該軸功能亢進,使GC維持在較高的水平。在年齡和應(yīng)激的共同作用下,超出生理水平的GC對免疫、神經(jīng)系統(tǒng)都有損害作用[25]。

目前認為,小膠質(zhì)細胞中的GR具有顯著的抗炎作用。利用重組酶技術(shù)建立小膠質(zhì)細胞GR mRNA缺失的小鼠作為實驗?zāi)Ｐ?研究發(fā)現(xiàn),其缺失可以促進并維持小膠質(zhì)細胞的活化,同時使促炎基因高表達。TOLL樣受體(Toll-like receptor, TLR)是先天性免疫系統(tǒng)中的細胞跨膜受體,在急性炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞凋亡中起重要作用。小膠質(zhì)細胞GR的缺失可以上調(diào)TLR表達,尤以TLR4和TLR9明顯,可激活相應(yīng)的信號通路并通過正反饋機制放大其效應(yīng),在接受MPTP或LPS的毒性刺激后,多巴胺神經(jīng)元受損較對照組明顯增強[25-26]。另外,當(dāng)小膠質(zhì)細胞中GR基因缺失時,NF-κB的亞基P65 Ser276位點被磷酸化,進而NF-κB從復(fù)合體釋放入胞核,與靶基因結(jié)合,轉(zhuǎn)錄并翻譯出各種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細胞因子。有學(xué)者利用BV2系小膠質(zhì)細胞研究發(fā)現(xiàn),GR和MR均具有調(diào)控NF-κB的功能,且二者緊密協(xié)調(diào)并維持一種平衡狀態(tài),MR與其配體醛固酮結(jié)合可以發(fā)揮促炎效應(yīng),GR與其配體結(jié)合可以抑制炎癥反應(yīng),降低IL-6、TNFR2、TNFα的表達水平[27]。

正常人體內(nèi),抗炎和促炎相互平衡和制約。隨著衰老及長期反復(fù)接受各種應(yīng)激,下丘腦-垂體-腎上腺軸可能會發(fā)生改變,小膠質(zhì)細胞對外界的刺激也更加敏感。應(yīng)用小膠質(zhì)細胞GR mRNA缺失的小鼠研究表明,在其腦室注射LPS造模后,給予慢性輕度不可預(yù)見刺激(chronic unpredictable mild stress, CUMS),幼年鼠神經(jīng)元損害在實驗組和對照組之間無明顯差異,而老齡鼠給予CUMS刺激后,實驗組神經(jīng)損害明顯要強于對照組,因此,在增齡和慢性應(yīng)激的共同作用下,小膠質(zhì)細胞逐漸對神經(jīng)細胞顯示出破壞效應(yīng)[25]。然而,其他類型細胞上的GR是否參與到上述過程目前還不清楚,尚有待進一步的研究。

3　中樞小膠質(zhì)細胞活化與PD

1988年,McGeer等[28]在PD患者的中腦黑質(zhì)致密帶(substantia nigra pars compacta, SNpc)中首次發(fā)現(xiàn)了活化的小膠質(zhì)細胞。進一步研究發(fā)現(xiàn),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中幾乎都存在小膠質(zhì)細胞的活化[29]。蛋白質(zhì)的錯誤折疊、環(huán)境毒素、病原微生物入侵等因素皆可導(dǎo)致中樞小膠質(zhì)細胞活化。活化的小膠質(zhì)細胞可發(fā)生表型改變,被趨化遷移至特定腦組織,激活NADPH氧化酶、NF-κB,釋放大量氧自由基及促炎因子,同時活化的小膠質(zhì)細胞可發(fā)生過度吞噬,加重多巴胺神經(jīng)元損傷及內(nèi)環(huán)境紊亂[12]。研究發(fā)現(xiàn),胞外異常聚積的α-突觸核蛋白可以活化小膠質(zhì)細胞,黏附分子CD11b結(jié)合后可以促進NADPH氧化酶釋放H2O2,對小膠質(zhì)細胞有趨化作用,引導(dǎo)其遷移到特定部位導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[30]。在LPS造模的PD模型鼠中,給予生長抑素進行預(yù)處理,可通過抑制小膠質(zhì)細胞活化來減少ROS、TNF-α、IL-1β、PGE2等釋放,從而發(fā)揮神經(jīng)元保護作用[31]?？傊?小膠質(zhì)細胞活化在生理狀態(tài)下可吞噬清除細胞碎片或入侵的微生物,維持腦部內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),并可分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮神經(jīng)保護作用,但小膠質(zhì)細胞在病理狀態(tài)下的異?；罨?則會誘發(fā)炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激,加重神經(jīng)元的損傷,促進PD的發(fā)生與發(fā)展。因此,小膠質(zhì)細胞在PD的發(fā)病中扮演著雙重角色, 了解使其“變壞”的原因,才能幫助我們采取相應(yīng)的干預(yù)策略。目前藥物研究主要針對干預(yù)炎癥通路,抑制小膠質(zhì)細胞過度活化展開。如抗抑郁藥氟西汀可通過抑制NF-κB通路來減少小膠質(zhì)細胞炎性因子的釋放從而保護神經(jīng)元[32],甘草黃酮及羅格列酮等經(jīng)研究提示可通過抑制小膠質(zhì)細胞活性減少炎癥反應(yīng)保護多巴胺能神經(jīng)元[33-34]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),激活的小膠質(zhì)細胞能大量表達相對分子質(zhì)量為18000的轉(zhuǎn)位蛋白(translocator protein, TSPO), 利用配體標記后經(jīng)正電子發(fā)射斷層掃描顯像(positron emission tomography, PET)可在體顯示激活的小膠質(zhì)細胞[35]。這也將有助于PD疾病的診斷和對以小膠質(zhì)細胞激活為特點的神經(jīng)炎癥進行更深的探索。

4　問題與展望

小膠質(zhì)細胞目前已被公認為腦內(nèi)的免疫細胞。近年來,關(guān)于中樞小膠質(zhì)細胞活化與PD之間關(guān)系的研究已引起高度重視,這會加深人們對PD發(fā)病機制的認識,并可能為PD治療提供新靶點。但中樞小膠質(zhì)細胞活化是把雙刃劍,如何趨利避害目前還難以調(diào)控。此外,其活化所介導(dǎo)的神經(jīng)損害以及對PD的影響機制也非常復(fù)雜,如小膠質(zhì)細胞活化究竟是PD的始動因素還是病理過程的副產(chǎn)品?PD的病理過程中是否有腦外小膠質(zhì)細胞的遷移和參與以及腦以外其他系統(tǒng)的病變或自身免疫性疾病是否會激活腦中的小膠質(zhì)細胞從而誘發(fā)PD,這些目前都不甚明了,還有待人們對其進行更深入的研究。

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馮美江,Email: mjfeng416@aliyun.com

R 742.5

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.019

2015-04-10)