優(yōu)化抑制埃博拉病毒傳播模型

高樹潤,屈恒恒,馮立超

(1.華北理工大學 信息工程學院，河北 唐山 063009; 2.華北理工大學 數(shù)學建模創(chuàng)新實驗室，河北 唐山 063009；3.華北理工大學 電氣工程學院，河北 唐山 063009; 4.華北理工大學 理學院，河北 唐山 063009)

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優(yōu)化抑制埃博拉病毒傳播模型

高樹潤1, 2,屈恒恒2, 3,馮立超2, 4

(1.華北理工大學 信息工程學院，河北 唐山 063009; 2.華北理工大學 數(shù)學建模創(chuàng)新實驗室，河北 唐山 063009；3.華北理工大學 電氣工程學院，河北 唐山 063009; 4.華北理工大學 理學院，河北 唐山 063009)

埃博拉病毒；抑制；優(yōu)化模型；模糊控制模型

埃博拉病毒將給世界帶來毀滅性的災(zāi)難，雖然根除埃博拉病毒協(xié)會研制出了埃博拉病毒疫苗，但是該藥物并不夠先進。為此，建立優(yōu)化圖論PK-PD模型，將時間和藥效聯(lián)系在一起。對于配送節(jié)點的最優(yōu)路徑問題，建立自組織映射(SOM)模型，運用MATLAB求解得最優(yōu)配送路線。根據(jù)傳染病傳播的特點，構(gòu)建微分方程模型。研究表明，要防止疾病的傳播，需減少R0。其中，R0為判斷埃博拉病毒流行與否的闕值。為防止疾病傳播，需使闕值小于1，方式有加強治療從而縮短染病期、或減小埃博拉病毒的傳染率、或減少易感人群、或提高傳染人群治愈率。其中，最有效的方式是提高傳染人群治愈率。在傳染病傳播的過程中，存在模糊、不確定因素影響病毒傳播，可利用模糊控制的方法建立模糊控制模型，此模型不但對埃博拉病毒進行了有效的控制，而且對政府采取相關(guān)控制措施也起到一定指導(dǎo)作用。

埃博拉(Ebola virus)病毒，是一種能引起人類和靈長類動物產(chǎn)生埃博拉出血熱的烈性傳染病病毒，是目前已知的毒性最大的病毒性疾病，病死率高達，世界衛(wèi)生組織將其列為對人類危害最嚴重的病毒之一。埃博拉病毒被列為生物安全第4級(Biosafety Level)病毒，也同時被視為是生物恐怖主義的工具之一。為了阻止埃博拉病毒對人類健康的危害，根除埃博拉，埃博拉病毒疫苗得以研制，雖然該疫苗阻止埃博拉病毒傳播和治愈患者的效果并不夠明顯。固此，該項課題研究，通過建立模型來優(yōu)化或者根除埃博拉病毒，以期對該病毒控制起到指導(dǎo)作用。

1 基于時間-濃度-藥效(T-C-E)關(guān)系的優(yōu)化圖論模型(PK-PD模型)

為了使藥品發(fā)揮最大的作用值，本文通過研究時間-濃度-藥效(T-C-E)的關(guān)系，建立了優(yōu)化圖論模型(PK-PD模型)[1-2]。

1.1基于時間-濃度-藥效(T-C-E)關(guān)系的優(yōu)化圖論模型(PK-PD模型)建立

步驟如下：

(1)分析隨著時間的變化，人體內(nèi)藥物濃度的變化。

(2)分析隨著體內(nèi)藥物濃度的變化，藥效的變化情況。為了了解較大范圍內(nèi)藥物濃度與藥效之間的關(guān)系，建立Emax模型，當藥物濃度增加到接近極限水平時，再增加濃度，藥物效應(yīng)的增加將會減少或者不變。

(3)擬合完濃度-時間(C-T)藥效-濃度(E-C)曲線后，求出參數(shù)，并進行綜合分析，得到藥效最佳的時間和濃度范圍。

1.1.1擬合濃度-時間曲線

由生物規(guī)律可知，隨著藥物進入體內(nèi)，體內(nèi)藥物濃度會隨時間發(fā)生如下圖1所示的變化情況：

圖1　濃度隨時間的變化圖

由圖1可以得出：當時間達到時t0，體內(nèi)吸收藥物濃度達到最大值Cm。

1.1.2擬合藥效-濃度曲線

不同的藥物濃度會產(chǎn)生不同的藥效，擬合可知：隨著濃度的變化，藥效的變化情況，如下圖2所示。

圖2　藥效與濃度關(guān)系圖

當濃度達到Cx時，藥效達到飽和狀態(tài)，即使再增加藥物的濃度也不會增加藥物的效果，甚至還可能起到反作用，使藥物的功效得到抑制。

1.1.3 優(yōu)化圖論模型結(jié)果分析

由圖1可知：在t→t0時間內(nèi)，濃度呈增長趨勢；在t0→∞時間內(nèi),濃度呈下降趨勢，直到趨于零；由圖2可知：當濃度由0→Cx時，隨著濃度的增加，藥效也呈上升趨勢。但當濃度達到C0時，藥效達到飽和狀態(tài)，即使再增大濃度，藥效也不會提高，甚至還可能會使藥效受到抑制。

因此，得出如下結(jié)論：當時間達到t時(0?t?t0)，濃度達到C0，此時的藥效為最佳。

2 最優(yōu)配送路線模型

配送中心和每個配送區(qū)域是隨機生成的，現(xiàn)有一個配送中心根據(jù)每次配送要求所制定的配送路線方案。模型的建立原則是確定最優(yōu)配送路線，使時間達到最短，即以最快的速度將藥物送達，以保持最佳藥效。

2.1最優(yōu)配送路線模型建立

藥物配送路線的最優(yōu)問題可以描述為：通過設(shè)立配送中心負責向m個區(qū)域點(i=1,2,…,m)送藥，確定如何安排配送路線，以便使送藥速度到達最快。定義如下變量：

(1)

則得到以下模型[3]：

(2)

其中，Cij表示疫區(qū)Vi到疫區(qū)Vj的運輸時間，該時間與距離相關(guān)；i、j∈{0,…,m}，i和j可取0，其意為i和j到自己點。

(3)

其中，βij為Vi與Vj之間的權(quán)重,(權(quán)重可為時間、費用等)，xi,yi,xj,yj為疫區(qū)Vi和疫區(qū)Vj的坐標，最后消去構(gòu)成不完整支路的解R。R通常表示為：

(4)

2.2最優(yōu)配送路線模型的求解

選擇最優(yōu)配送路線問題可以描述如下：設(shè)有n個配送點即疫區(qū)，用編碼1,2,…,n代表。配送點i和配送點j之間的距離為d(i,j),i,j=1,2,…,n。要找游歷每個疫區(qū)恰好一次的一條回路，且使其路徑總長度為最短，即所花費時間最短，以使藥效保持最佳，這條回路為最優(yōu)的配送路線。

用自組織映射(SOM)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法求解最優(yōu)路線的算法步驟如下：

(1)用SOM法求解最短路徑的示意圖如圖3所示：

圖3　SOM法求解最短路徑示意圖

確定輸出層網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)元排列模式，每個神經(jīng)元都有與之對應(yīng)的X、Y坐標。求解最優(yōu)路線的目標是尋找一條最短的閉環(huán)路徑，路徑的每個節(jié)點是需要藥物的疫區(qū)。

假定k是輸出層網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)元個數(shù)，(k必須大于等于所需配送節(jié)點的個數(shù)，一般k取配送節(jié)點數(shù)的2倍)，將神經(jīng)元按照圓形放置，即將神經(jīng)元的X、Y坐標按照指定圓的位置來設(shè)定，目的是使SOM具有更快的收斂速度。神經(jīng)元之間互相連接，節(jié)點之間的距離就是這2個節(jié)點的歐氏距離，設(shè)任意2個節(jié)點i、j的距離用Dist(i,j)表示，則節(jié)點之間權(quán)重如式(5)所示：

(5)

(2)輸入層的數(shù)據(jù)是隨機生成的配送節(jié)點。將輸入層網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)元個數(shù)設(shè)置為1，分別用于輸入配送節(jié)點的X坐標和Y坐標。輸入層和輸出層之間互相連接，連接的權(quán)重可以初始化為隨機數(shù)。

(3)隨機性選擇一個配送節(jié)點i，根據(jù)輸入層與輸出層之間的權(quán)值，從輸出層神經(jīng)元中尋找與該配送節(jié)點最近的神經(jīng)元節(jié)點j，即獲得輸出層神經(jīng)元j滿足：

(xi-wxi)2+(yi-wyj)2=min

(6)

其中，wxi為輸入層神經(jīng)元Xi和輸出層第j個神經(jīng)元之間的權(quán)重，wyj為神經(jīng)元Yi和第j個神經(jīng)元之間的權(quán)重。

(4)對輸入層和輸出層之間的權(quán)值可按照以下公式進行調(diào)整:

(7)

其中：r是式(5)的輸出層神經(jīng)元之間的權(quán)矩陣,θ和phi是大于0的學習因子。

(5)設(shè)衰減因子ξ，按照衰減因子減少θ和phi(θ=θ*，phi=phi*)的學習因子，重新計算神經(jīng)元權(quán)矩陣r。

(6)返回步驟(3)重新計算，直到滿足條件。

由于輸入層中配送節(jié)點的選擇是隨機的。因此，每個配送節(jié)點都有均等機會被選中進行配送，所以整個輸出層上形成閉環(huán)的各個節(jié)點的距離是最短的，該路線是通過SOM法求出的最優(yōu)路徑。圖4為隨機生成的20個配送節(jié)點進行模型求解路線。

圖4　SOM法求出的最優(yōu)路徑結(jié)果圖

3 微分方程模型

傳染病是由各種病原體引起的能在人與人、動物與動物或人與動物之間相互傳播的一類疾病。病原體中大部分是微生物，小部分為寄生蟲，寄生蟲引起者又稱寄生蟲病[4]。它是一種可以從一個人或其他物種，經(jīng)過各種途徑傳染給另一個人或物種的感染病[5-6]。通常這種疾病可借由直接接觸已感染之個體、感染者之體液及排泄物、感染者所污染到的物體，可以通過空氣傳播、水源傳播、食物傳播、接觸傳播、土壤傳播、垂直傳播等。

3.1微分方程模型的建立

根據(jù)傳染病的傳播特點，現(xiàn)將人群分為5類：易感人群S、疑似人群Y、確診人群I、治愈人群R、死亡人群M。

根據(jù)其特點其關(guān)系如圖5所示：

圖5　各人群之間的關(guān)系圖

(8)

其中，γ是傳染人群治愈率，β是易感人群向確診病人轉(zhuǎn)化率。

3.2微分方程模型的求解

將微分方程組兩端分別相加，得：

(9)

從而S+I+R=N (常數(shù))。

由于以上方程是相容的，故可簡化為：

(10)

(11)

對于微分方程模型，有如下結(jié)論：

(1)當R0>1時，埃博拉病毒傳播較為嚴重；

(2)當R0<1時，埃博拉病毒傳播較輕，感染人群數(shù)量I單調(diào)下降并趨向于零，其中，R0=

正如上述定理所述，要防止疾病的傳播，需減少R0，并使R0<1。由(11)式可知，可通過加強治療從而縮短染病期1/γ，或采取消毒等措施來減小埃博拉病毒的傳染率β，或為易感染者接種疫苗來提高γ，或通過采取隔離等來減少與埃博拉病毒確診者接觸的人數(shù)，即減少S0，達到防止疾病的傳播的目的。其中，最有效的方式是通過為易感染者接種疫苗來提高γ。

(12)

因為當t→0,S→S∞,帶入(12)且有S0+I0=N,有

(13)

根據(jù)已有知識分析可知，且僅有唯一的正實根S∞，同時可解得

(14)

可知，S0、S∞是可以通過某種方式來測定，則可根據(jù)(14)式確定ρ的值。

4 模糊控制模型

對于埃博拉病毒的易感染人數(shù)與控制措施(隔離、接種疫苗、政府的相關(guān)措施等)都是一些不確定量，在埃博拉病毒疫情的研究狀況下，設(shè)計一個模糊控制模型[8-9]，對埃博拉病毒疫情進行有效控制。

4.1模糊控制模型的建立

模糊控制模型的輸入量：易感人群與控制措施；模糊控制模型的輸出量：確診人群。

對輸入量與輸出量進行模糊化：

(1)易感人群數(shù)的模糊化：

將易感人群分可為以下3類：

①易感人群S超出ρ的人數(shù)多，用one表示；

②易感人群S與ρ的人數(shù)相同，用two表示；

③易感人群S比ρ的人數(shù)少，用three表示。

其隸屬度函數(shù)均采用高斯隸屬度函數(shù)參數(shù)分別為：

0.634、0.827、0.197、0.591、0.143、0.854

(2)政府相關(guān)措施的模糊化：

隨著各國各地政府對埃博拉病毒的不斷了解，對埃博拉病毒的宣傳力度也逐漸加強，其控制力度可分為弱、中、強三大級別。

政府的控制力度弱：簡單的報道、重視度不夠，用small表示；

政府控制力度中等：宣傳力度加強,了解埃博拉病毒但是沒有達到充分了解，用middle表示；

政府控制力度強：采取較強的控制措施,并對埃博拉病毒充分了解，用big表示。

其隸屬度函數(shù)均采用高斯隸屬度函數(shù)，其參數(shù)分別為：

0.20、0.45、0.10、0.70、0.30、0.10.

4.2模糊控制模型的求解

由相關(guān)文獻可知，2015年6月18日至2015年8月2日，塞拉利昂地區(qū)埃博拉病毒的確診病例數(shù)、死亡人數(shù)、疑似病例及其死亡人數(shù)，如表1所示：

表1　塞拉利昂地區(qū)埃博拉病毒部分數(shù)據(jù)統(tǒng)計

根據(jù)資料及上述模型，通過仿真可得到如圖6所示的結(jié)果。圖6中死亡率a為塞拉利昂地區(qū)死亡率的實際輸出值，死亡率b為控制后的輸出值。從圖6可以看出，實施控制后死亡率輸出值明顯減小，說明此模型實現(xiàn)了控制埃博拉病毒傳播的目的。通過此模型不但對埃博拉病毒進行了有效的控制，而且對政府采取相關(guān)控制措施也起到了一定的指導(dǎo)作用。

圖6　模糊控制模型仿真結(jié)果圖

5 結(jié)論

(1)得到了藥效最佳的時間和濃度范圍，根據(jù)不同病人在不同病情階段對藥物的吸收情況，可制定不同病情階段不同病人服用藥物的濃度(劑量)，使藥效達到最佳的效果，可有效地控制住病情的惡化。

(2)利用SOM神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合MATLAB求出疫苗配送的最短路徑，因配送節(jié)點(疫區(qū))是隨機選擇的，所以針對不同國家的疫區(qū)情況，均可采用此模型設(shè)計最優(yōu)疫苗配送路線。

(3)模型從一定角度上分析傳染病各類人群之間的傳染關(guān)系，可通過加強治療從而縮短染病期1/γ，或采取消毒等措施來減小埃博拉病毒的傳染率β，或通過采取隔離等來減少與埃博拉病毒確診者接觸的人數(shù)，即減少S0。在傳染病傳播的過程中，有大量的模糊、不確定因素影響著病毒的傳播，通過進行模糊控制埃博拉病毒死亡率明顯降低。

[1]曹崗, 張云, 叢曉東, 等. PK-PD模型在中藥藥動學中的應(yīng)用[R]. 北京:國家食品藥品監(jiān)督管理局, 2009. 1830-1834.

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[9]趙冰. SIR型傳染病的模糊控制與預(yù)測[D]. 鞍山:遼寧科技大學, 2007.

Optimization Model of Transmission of Ebola Virus

GAO Shu-run1, 2, QU Heng-heng2, 3, FENG Li-chao2, 4

(1.College of Information Engineering，North China University of Science and Technology, Tangshan Hebei 063000, China;2.Innovation Laboratory of Mathematical Modeling, North China University of Science and Technology, Tangshan Hebei 063000, China;3.College of Electric Engineering, North China University of Science and Technology, Tangshan Hebei 063000, China;4.College of Science, North China University of Science and Technology, Tangshan Hebei 063000, China)

Ebola virus; inhibition; optimization model; fuzzy control model

Ebola virus is seen to bring a devastating disaster to the world. Although an Ebola virus vaccine developed by Ebola Eradication Association has been finished, it is still early to say that it is efficient enough. In order to solve this problem, we established a PK-PD model based on optimization graphic theory, which takes the link between time and efficacy into consideration through quantity concentration. As for the optimal path of distribution nodes, we established a self-organizing map(SOM) model and used MATLAB to get the best distribution routine. The differential equation model was built by analyzing the characteristics of infectious disease spreading. Researches done by experts show that we should lower, until it is below 1，the threshold that decides whether the Ebola virus are spread widely to prevent the spread of the virus. This can be achieved through 4 methods to prevent the spread of the virus: strengthening treatment to shorten the infected period, lowering the infection rate of Ebola, reducing the susceptible population, or improving cure rate of infectious population. While the most effective way to achieve this effect is to improve cure rate of infectious population. During the spread of infectious disease, there are some indistinct and uncertain factors that affect virus' transmission. We can build a fuzzy control model, through fuzzy control methods. Not only can this model control the Ebola virus effectively, but it can also provide some guidance to related governmental control measures.

2095-2716(2016)03-0058-08

R512.8

A