VEGF，HIF-1α在糖尿病腎臟病中的表達(dá)及臨床意義

宋秋艷鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南鄭州　450052

VEGF，HIF-1α在糖尿病腎臟病中的表達(dá)及臨床意義

宋秋艷
鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南鄭州450052

目的 探討血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）在糖尿病腎?。―N）患者不同階段的表達(dá)水平及臨床意義。方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）分別測定2013年3月—2014年5月期間該院113例2型糖尿病患者的VEGF及HIF-1α水平。糖化血紅蛋白的檢測采用親和層析法。結(jié)果VEGF在臨床白蛋白尿組（ODN）（537.61± 54.61）、微量白蛋白尿（MA）（462.51±53.40）組明顯高于健康對照組（255.06±40.21），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），HIF-1α表達(dá)在ODN、MA組明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在糖尿病組，VEGF、HIF-1α的表達(dá)與尿微量白蛋白三者之間存在正相關(guān)性；糖化血紅蛋白在ODN組與微量白蛋白組和正常白蛋白組相比存在顯著差異，且與HIF-1α的表達(dá)呈正相關(guān)性。結(jié)論 不同時期的糖尿病腎病患者中血清中的VEGF和HIEF-1a會出現(xiàn)不同程度的升高，并且它們與尿微量白蛋白呈正相關(guān)關(guān)系,有可能成為監(jiān)測DN病情變化的有效指標(biāo)之一。

糖尿病腎??；血管內(nèi)皮生長因子；缺氧誘導(dǎo)因子

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.10.043

糖尿病腎病 （diabetes nephropathy,DN）與心臟病、腦血管病是糖尿病的三大并發(fā)癥，同為糖尿病的重要死因。研究顯示，HIF-1α和VEGF信號途徑在糖尿病心臟肥厚向心衰轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮重要作用。但DN患者血清VEGF和HIF-1α的水平及其兩者之間的關(guān)系研究并不多。缺氧誘導(dǎo)因子1α（HI F-1α）是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,作為在糖尿病并發(fā)癥中起重要作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子即缺氧誘導(dǎo)因子，在高血糖的狀況下，能引發(fā)一系列的心血管并發(fā)癥以及微血管并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病變等病變的發(fā)生與擴展。高血糖通過對腎臟及皮膚HIF-1α的水平和活性的改變,損害腎臟對缺氧狀態(tài)的適應(yīng)性反應(yīng),延緩皮膚創(chuàng)傷愈合的過程。 HIF-1α在糖尿病并發(fā)癥的防治中有潛在的臨床意義。該研究選取該院2013年3月—2014年5月期間住院和門診2型糖尿病患者共計113例，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定2型糖尿病腎病VEGF和HIF-1α水平，比較兩者之間差異，進(jìn)一步探討糖尿病腎病與VEGF和HIF-1a之間的相互關(guān)系，為其發(fā)病機制提供更多的證據(jù)支持，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

以該院住院和門診的2型糖尿病患者113例為研究對象，其中男60例，女53例，年齡40～60歲，平均（50.4±8.6）歲。均按WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，排除冠心病、腦卒中、惡性腫瘤及其他腎臟疾病。按24 h尿微量白蛋白排泄量分為3組：正常白蛋白尿組，24 h尿微量白蛋白＜30 mg，43例；微量白蛋白尿組，30 mg≤24 h尿微量白蛋白≤300 mg，36例；臨床白蛋白尿組：24 h尿微量白蛋白＞300 mg，34例。以健康成人34例為正常對照組，其中男18例，女16例，年齡38～64歲，平均（51.2± 10.1）歲，均排除高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、腎臟疾病及惡性腫瘤，血糖及糖化血紅蛋白均在正常參考范圍內(nèi)，該研究對象患者通過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)并征得患者本人同意。

1.2研究方法

受試者素食3 d，收集24 h尿液，離心尿液標(biāo)本，去上清液，在7020全自動生化分析儀上用液相免疫沉淀透射比濁法觀察尿微量白蛋白的變化。所有參與的禁食患者于12 h后的第二天早上采集空腹靜脈血5～6 mL，于2 h內(nèi)以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用ELISA分別測定VEGF及HIF-1α水平，采用親和層析法檢測糖化血紅蛋白。

1.3統(tǒng)計方法

采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。

表1　各組血清細(xì)胞因子水平比較（±s）

表1　各組血清細(xì)胞因子水平比較（±s）

組別　例數(shù)HIF-1α（pg/L）VEGF（pg/mL）　糖化血紅蛋白（%）　尿微量白蛋白（mg/24 h）對照組正常白蛋白尿組微量白蛋白尿組臨床白蛋白尿組34 43 36 34 36.17±10.21 65.22±18.31 87.40±24.56 131.50±30.26 255.06±40.21 345.42±42.67 462.51±53.40 537.61±54.61 4..53±0.23 8.92±2.31 9.10±2.24 11.54±2.41 9.30±3.23 14.17±5.73 108.64±60.67 958.86±543.38

2　結(jié)果

糖尿病各組血清細(xì)胞因子水平比較見表1，VEGF 及HIF-1α表達(dá)在臨床白蛋白尿組＞微量白蛋白尿組＞正常白蛋白尿組＞對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且隨著尿微量白蛋白的增多，VEGF、HIF-1α的表達(dá)逐漸增高，三者之間存在正相關(guān)性；糖化血紅蛋白在正常白蛋白尿組與微量白蛋白尿組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在臨床白蛋白尿組與前兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；3組與對照組比較，糖化血紅蛋白的水平存在顯著差異，且與HIF-1α的表達(dá)呈正相關(guān)性。

3　討論

DN作為糖尿病的三大并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅人們身體健康。而血清中的HIF-1a起著重要的作用，在一般情況下HIF-1a主要受到缺氧的調(diào)節(jié)，并不穩(wěn)定，當(dāng)受到缺氧刺激時，它會在細(xì)胞內(nèi)大量積累，并且會與另外一種因子HIF-1β相結(jié)合開始發(fā)揮作用，此時HIF-1a的穩(wěn)定性得到增強，但糖尿病腎病患者出現(xiàn)缺血缺氧時，將會引起嚴(yán)重影響糖尿病并發(fā)癥［1］。體內(nèi)另外一種細(xì)胞因子VEGF的存在又會加重糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，在其水平升高的狀態(tài)下，但也有研究顯示VEGF升高也可能會促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜新生血管的形成，有待進(jìn)一步分析研究［2］。VEGF的高低直接反映的是血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度，在該次試驗研究中，血清中VEGF的緩慢升高出現(xiàn)在2型糖尿病的早期尿蛋白排泄正常時，顯著升高出現(xiàn)在糖尿病腎病早期，并且尿蛋白排泄率與VEGF高低呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系，因此早期干預(yù)，早期治療，就能有效延緩糖尿病腎臟病變的發(fā)生發(fā)展［3］。另外，有研究認(rèn)為，HIF-1a可能與氧化應(yīng)激也有一定關(guān)系，在動物實驗中調(diào)高HIF-1a水平會誘導(dǎo)糖尿病大鼠腎小管細(xì)胞與腎小球細(xì)胞的凋亡增加，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，在缺氧狀態(tài)下，HIF-1a更多的發(fā)揮著參與機體內(nèi)低氧反應(yīng)基因的相關(guān)調(diào)節(jié)，提高細(xì)胞對缺氧狀態(tài)的適應(yīng)力［4］。該研究認(rèn)為,HIF-1α在DN中的高表達(dá)起兩方面作用：一方面增強細(xì)胞對缺氧環(huán)境的適應(yīng)能力,對保護(hù)腎臟組織和細(xì)胞免受缺氧損傷具有積極的作用；另一方面，它誘導(dǎo)腎小球及腎小管細(xì)胞凋亡增加，促進(jìn)DN發(fā)展，而這一作用可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。前文提到HIF-1a可能與氧化應(yīng)激有一定關(guān)系，但其具體的相互作用有待進(jìn)一步研究，總體上減少HIF-1a的表達(dá)對于糖尿病腎病的防治有重要意義，有研究顯示，HIF-1a在慢性炎癥與組織缺氧中同樣發(fā)揮重要作用［5］。

綜上所示，該研究發(fā)現(xiàn)HIF-1a在機體缺氧狀態(tài)下發(fā)揮著重要作用，通過不同的機制發(fā)揮著對細(xì)胞的保護(hù)作用，HIF-1a在高血糖狀態(tài)下受損同樣會影響其下游基因的表達(dá)，因此，控制好血糖能延緩其對組織的損傷，尤其是糖尿病腎病患者就顯得更為重要，因此，未來糖尿病腎病預(yù)防或治療新的方向之一也許就是增加HIF-1a及其基因的表達(dá)。

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R587.2

A

1672-4062（2016）05（b）－0043-02

河南省衛(wèi)生廳資助項目（項目編號：201102007）。

宋秋艷（1982.8-）,女，河南鄭州人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：糖尿病腎病。

（2016-01-18）