深圳24例H7N9患者合并細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素分析

劉曦 袁靜 楊爭(zhēng) 汪文斐 陳心春 周伯平

519000珠海，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院感染科（劉曦）；518112深圳市第三人民醫(yī)院（袁靜、楊爭(zhēng)、汪文斐、陳心春、周伯平）

深圳24例H7N9患者合并細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素分析

劉曦 袁靜 楊爭(zhēng) 汪文斐 陳心春 周伯平

519000珠海，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院感染科（劉曦）；518112深圳市第三人民醫(yī)院（袁靜、楊爭(zhēng)、汪文斐、陳心春、周伯平）

目的 分析H7N9住院患者發(fā)生細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素，為防控H7N9患者合并細(xì)菌感染提供依據(jù)。方法 回顧性分析2013年12月-2014年5月在24例深圳H7N9住院患者的臨床資料，細(xì)菌感染的病原菌分布及藥敏。結(jié)果 共發(fā)生10例細(xì)菌感染，總體感染率為41.7%，發(fā)生部分最常見于肺部（10/10）。共分離出革蘭氏陰性菌20株占64.5%，革蘭氏陽(yáng)性菌11株占35.5%。7例患者發(fā)生廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染。H7N9患者發(fā)生細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素為未及時(shí)抗病毒治療，有創(chuàng)呼吸機(jī)的使用，重癥ARDS，淋巴細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、氧合指數(shù)顯著減低，淋巴細(xì)胞持續(xù)減少。結(jié)論H7N9患者細(xì)菌感染發(fā)生率高，影響因素多，應(yīng)針對(duì)以上影響因素采取相應(yīng)的防控措施，提倡早期抗病毒治療，以有效降低細(xì)菌感染的發(fā)生。

【主題詞】 H7N9；細(xì)菌感染；危險(xiǎn)因素

Fund Programs：Nationa1 Natura1 Science Foundation for Young Scho1as（31500719）；Senzhen Science and Techno1ogyica1 Foundation（2014 priority project 16）

自2013年2月以來(lái)，中國(guó)東南部陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了由甲型H7N9禽流感病毒引起人感染病例，由上海、安徽逐漸蔓延到全國(guó)其他省市［1］。截至2015年1月10日，累計(jì)確診474例人感染H7N9禽流感患者，波及包括中國(guó)香港和中國(guó)臺(tái)灣在內(nèi)的中國(guó)18個(gè)省市，由廣東傳入馬來(lái)西亞一例。據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（http：//www.chinacdc.cn/tjsj/fdcrbbg/）和中國(guó)香港衛(wèi)生署（http：//www.chp.gov.hk/tc/guide1ine1_year/29/134/441/332.htm1）報(bào)道人感染H7N9禽流感患者死亡率高達(dá)38.81%（184/474）。人感染H7N9禽流感患者病程極期，免疫功能受損，易并發(fā)細(xì)菌感染，加重病情，增加治療難度。本研究對(duì)24 例H7N9患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，分析細(xì)菌感染的特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料 收集深圳市第三人民醫(yī)院感染科2013 年12月18日-2014年5月17日，24例人感染H7N9禽流感患者相關(guān)資料，其中男性58.3%（14/ 24），女性41.7%（10/24）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合國(guó)家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)（衛(wèi)計(jì)委）《人感染H7N9禽流感診療方案》中的病例診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)廣東省和深圳市疾病預(yù)防控制中心檢測(cè)H7N9禽流感病毒核酸均呈陽(yáng)性。根據(jù) 2011年急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）的柏林標(biāo)準(zhǔn)［2］評(píng)估患者ARDS的嚴(yán)重程度。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS13.0軟件進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。二分類資料用卡方檢驗(yàn)或Fisher's校正比較兩組差異。計(jì)量資料用獨(dú)立性t檢驗(yàn)比較兩組間差異。P值＜0.05考慮存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1細(xì)菌感染情況 24例H7N9住院患者平均年齡46.1±13.6歲，有10例并發(fā)細(xì)菌感染，平均年齡60±19.0歲，感染率為41.7%，其中男性6例，女性4例。以入院當(dāng)天記為0 d，發(fā)生細(xì)菌感染的平均時(shí)間為7.5±5.25天。

2.2細(xì)菌感染部位 6例單個(gè)部位發(fā)生細(xì)菌感染，3例2個(gè)部位發(fā)生感染，1例5個(gè)部位發(fā)生感染。發(fā)生部位分別為肺部（10/10）、消化系統(tǒng)（2/10）、血液系統(tǒng)（2/10）、泌尿系統(tǒng)（1/10）、胸腔（1/10）、深靜脈導(dǎo)管（1/10）。

2.3病原菌及其藥敏 7例患者發(fā)生兩種或以上細(xì)菌感染。共分離出31株病原菌，其中革蘭陰性菌占64.5%（20/31），分別為鮑曼不動(dòng)桿菌8株、肺炎克雷伯菌肺炎亞種4株、大腸埃希菌2株、銅綠假單胞菌2株、皮氏拉斯通菌1株、嗜麥芽寡氧單胞菌1株、陰溝腸桿菌1株；革蘭陽(yáng)性菌占35.5%（11/ 31），分別為溶血葡萄球菌3株、表皮葡萄球菌2株、糞腸球菌2株、金黃色葡萄球菌1株、人葡萄球菌1株、屎腸球菌1株、頭狀葡萄球菌解脲亞種1株。8例患者發(fā)生鮑曼不動(dòng)桿菌感染，7例為廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，其中1例患者感染的鮑曼不動(dòng)桿菌初始對(duì)多粘菌素和復(fù)方磺胺敏感，9 d后藥敏結(jié)果顯示對(duì)復(fù)方磺胺耐藥。

2.4并發(fā)細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素 24例H7N9患者發(fā)生細(xì)菌感染前均預(yù)防性使用抗生素。21例接受糖皮質(zhì)激素抗炎治療的患者，有10例發(fā)生細(xì)菌感染（10/21）。單因素分析顯示8例發(fā)生重癥ARDS的患者使用有創(chuàng)呼吸機(jī)治療，其中有6例發(fā)生細(xì)菌感染（6/8），而未使用有創(chuàng)呼吸機(jī)治療的患者僅2例發(fā)生細(xì)菌感染（2/16），兩組比較P=0.032。此外，淋巴細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、氧合指數(shù)（PaO2：FiO2）顯著減低，淋巴細(xì)胞持續(xù)減少（＜1.5×109/L），未早期抗病毒治療等為H7N9患者發(fā)生醫(yī)院細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素（表1）。

3 討論

本研究中H7N9感染者醫(yī)院細(xì)菌感染的發(fā)生率41.7%，高于Gao H N等［3］報(bào)道的26.1%，但后者文章報(bào)道時(shí)，仍有30例患者未出院，實(shí)際醫(yī)院感染率可能高于26.1%。

肺部是H7N9患者繼發(fā)細(xì)菌感染的常見部位，本研究顯示10例醫(yī)院細(xì)菌感染的患者均出現(xiàn)肺部感染，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與起始抗病毒時(shí)間相關(guān)。最新研究報(bào)道流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）可以通過(guò)激活人體細(xì)胞因子TGF-β，導(dǎo)致宿主細(xì)胞表面的黏附分子（如纖連蛋白和整合素）表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致黏附于肺泡上皮細(xì)胞的細(xì)菌增加［4］。該過(guò)程可以被神經(jīng)氨酸酶抑制劑所抑制，這一點(diǎn)在本研究中得到證實(shí)。早期使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑抗病毒治療，可以顯著降低合并細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

表1　H7N9患者發(fā)生細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素Tab.1 Risk factors for bacteria1 infection of H7N9 infections

此外，肺部感染的發(fā)生與肺功能損傷嚴(yán)重程度正相關(guān)。氧合指數(shù)越低越容易發(fā)生細(xì)菌感染，尤其多見于重癥ARDS患者。H7N9病毒主要破壞下呼吸道的正常結(jié)構(gòu)，分泌物引流不暢，痰液墜積于肺部，為細(xì)菌提供了滋生、繁殖的環(huán)境。呼吸機(jī)的使用可以幫助重癥患者迅速改善ARDS、促進(jìn)肺功能的恢復(fù)、增加重要臟器供氧、促進(jìn)器官功能的恢復(fù)。但有創(chuàng)呼吸機(jī)會(huì)突破咽喉部的防御屏障，進(jìn)一步破壞了呼吸道的正常防御功能，加重氣管與氣囊周圍的分泌物滯留及下移。以往文獻(xiàn)也提示機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)越容易發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎［5］。

淋巴細(xì)胞在機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用，淋巴細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子可以直接消滅病原體或加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。本研究中24例H7N9患者均有淋巴細(xì)胞降低，存在不同程度的免疫功能受損。研究結(jié)果顯示，免疫功能嚴(yán)重受損，存在淋巴細(xì)胞及CD4+T細(xì)胞的水平顯著降低，或淋巴細(xì)胞持續(xù)減少，是繼發(fā)細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素。

人感染H7N9后，體內(nèi)促炎因子水平顯著升高，短期使用低劑量的糖皮質(zhì)激素可以減輕炎癥反應(yīng)，改善病情，促進(jìn)肺部炎性病變的吸收，但同時(shí)會(huì)加重患者的免疫抑制，增加二重感染的機(jī)會(huì)。本研究顯示細(xì)菌感染組和非細(xì)菌感染組之間，糖皮質(zhì)激素的使用沒(méi)有差異，分析原因，考慮僅3例患者未使用糖皮質(zhì)激素，樣本量太小，統(tǒng)計(jì)分析可能存在偏倚。H7N9患者病情需要短期使用糖皮質(zhì)激素抗炎，因此，我們建議同時(shí)給予人免疫球蛋白等免疫調(diào)節(jié)治療及人血白蛋白支持治療。

本研究中，患者病原菌分布以革蘭氏陰性菌為主，占64.5%，且有7例患者發(fā)生多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染。由于24例患者均使用抗生素，無(wú)法分析抗生素的使用對(duì)H7N9患者發(fā)生細(xì)菌感染的影響。但是以往研究表明廣譜、強(qiáng)效抗生素的廣泛使用、入住監(jiān)護(hù)室、接受機(jī)械通氣是發(fā)生醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素，且易導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥，增加治療難度［6］。本研究統(tǒng)計(jì)鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏結(jié)果提示87.5%的菌株呈廣泛耐藥，我們采用了以多粘菌素或替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦或碳青霉烯類抗生素抗感染治療，使得鮑曼不動(dòng)桿菌感染得以有效控制。

綜上所述，流感患者提倡早期使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑抗病毒治療，可有效地降低細(xì)菌感染的幾率。有創(chuàng)呼吸機(jī)的使用，重癥ARDS，淋巴細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、氧合指數(shù)顯著減低，淋巴細(xì)胞持續(xù)減少等指標(biāo)可以預(yù)測(cè)H7N9患者發(fā)生醫(yī)院細(xì)菌感染。在患者病情允許的情況下，提倡優(yōu)先使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)，對(duì)于高?；颊邞?yīng)加強(qiáng)防控和監(jiān)測(cè)，規(guī)范抗生素的使用，及時(shí)處理細(xì)菌感染，以求不影響疾病轉(zhuǎn)歸。

［1］ Cui L，Liu D，Shi W，et a1.Dynamic reassortments and genetic heterogeneity of the human-infecting inf1uenza A（H7N9）virus. Nat Commun，2014，5：3142.doi：10.1038/ncomms4142.

［2］ Ranieri V M，Rubenfe1d G D，Thompson B T，et a1.Acute respiratory distress syndrome：the Ber1in Definition.JAMA，2012，307：2526-2533.doi：10.1001/jama.2012.5669.

［3］ Gao H N，Lu H Z，Cao B，et a1.C1inica1 findings in 111 cases of inf1uenza A（H7N9）virus infection.N Eng1 J Med，2013，368：2277-2285.doi：10.1056/NEJMoa1305584.

［4］ Li N，Ren A，Wang X，et a1.Inf1uenza vira1 neuraminidase primesbacteria1coinfectionthroughTGF-beta-mediated expression of host ce11 receptors.Proc Nat1 Acad Sci USA，2015，112：238-243.doi：10.1073/pnas.1414422112.

［5］ 張長(zhǎng)春，賈曉君，王萍，等.ICU呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎病原菌構(gòu)成及耐藥性分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24：47-49.

［6］ 周泓羽，袁喆，杜渝平，等.鮑氏不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素的薈萃分析.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2013，23：295-297.

Risk factors for bacterial infection of 24 H7N9 inpatients in Shenzhen

Liu Xi，Yuan Jing，YangZheng，Wang Wenfei，Chen Xinchun，Zhou Boping Department of Infectious Diseases，the Fifth Hospital affiliated Sun Yat?sen University，Zhuhai 519000，China （Liu Xi）；The Third People′s Hospital of Shenzhen Zhenzhen 518112，China（Yuan J，Yang Z，Wang WF，Chen XC，Zhou BP）

Zhou Boping，Email：zhoubp@hotmail.com

Objective To investigate the risk factors for bacteria1 infection of H7N9 inpatients，and provide reference for the prevention of bacteria1 infection.Methods The c1inica1 and bacteria1 infection data in 24 H7N9 infections in Shenzhen from Dec 2013 to May 2014 was retrospective1y ana1yzed.Results A tota1 of 10 cases were infected with an infection rate of 41.7%.The 1ung was the main infected sites.Of a11 the bacteria iso1ated，there were 20 strains of gram-negative baci11us（64.5%），11 strains of grampositive cocci（35.5%）.7 patients encountered extensive1y drug resistant acinetobacter baumannii.The risks factors for bacteria1 infection of H7N9 inpatients were de1ayed antivira1 therapy，invasive mechanica1 venti1ation，severe ARDS，1ower 1ever of 1ymphocytes，CD4+ce11s and oxygenation indexes，persistent 1ymphocytopenia.Conclusions The incidence of bacteria1 infection in H7N9 patients is re1ative1y high；there are so many risk factors that we shou1d take corresponding measures to effective1y reduce the incidence.

H7N9；Bacteria1 infection；Risk factor

國(guó)家自然青年科學(xué)基金項(xiàng)目（31500719）；深圳市科技創(chuàng)新委技術(shù)攻關(guān)項(xiàng)目課題（重2014-先16）

周伯平，Emai1：zhoubp@hotmai1.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.02.017

2015-12-01）