同型半胱氨酸對冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的影響

陳涵　王江友

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·臨床研究·

同型半胱氨酸對冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的影響

陳涵王江友

目的探討同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)對穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者支架內(nèi)再狹窄的影響。方法168例SAP患者成功行支架置入治療，根據(jù)術(shù)后12～18個月冠狀動脈造影結(jié)果分為再狹窄組(支架內(nèi)狹窄≥50%，72例)及對照組(支架內(nèi)狹窄<50%，96例)；測定患者HCY水平，同時對支架置入前、置入后即刻及12～18個月后的冠狀動脈造影結(jié)果進行計算機輔助的定量分析法(quantitative coronary analysis，QCA)評價。結(jié)果對照組HCY水平顯著低于再狹窄組[(11.68±3.54)μmol/L比(18.54±4.39)μmol/L，P=0.012]。兩組患者術(shù)前及術(shù)后即刻的最小管腔直徑、狹窄程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；術(shù)后12～18個月對照組狹窄程度顯著低于再狹窄組[(33.24±12.52)%比(84.23±13.26)%，P=0.000]；對照組的晚期管腔丟失顯著小于再狹窄組[(0.36±0.21)mm比(1.82±0.68)mm，P=0.000]。多因素logistic回歸分析顯示，HCY與術(shù)后支架內(nèi)再狹窄有關(guān)，回歸系數(shù)為-0.578，P=0.023(OR0.693，95%CI0.548～0.952)。結(jié)論HCY可能是SAP患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的原因之一。

穩(wěn)定型心絞痛；支架內(nèi)再狹窄；藥物洗脫支架；同型半胱氨酸

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療冠心病的主要手段，盡管PCI技術(shù)及支架工藝日益改進，但支架內(nèi)再狹窄仍然是PCI術(shù)后的常見不良事件[1]。支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生機制目前尚未完全明確，明確其機制可對防治支架內(nèi)再狹窄的藥物研究提供新的領(lǐng)域。支架內(nèi)再狹窄是一種復(fù)雜的病理生理過程，主要涉及內(nèi)膜增生、局部炎性細胞浸潤及血管平滑肌細胞增生，抗細胞增殖和抗炎藥物洗脫支架的臨床應(yīng)用，能有效減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生[2]。研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)水平升高與動脈粥樣硬化組織病理學(xué)改變相關(guān)，如促進血管內(nèi)膜增厚、彈性纖維破壞、平滑肌細胞增生、血小板聚集及富含血小板血栓性閉塞等[3-4]。但是，臨床上關(guān)于HCY是否參與支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生尚存在爭議。本研究旨在探討HCY對穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)患者支架置入后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的影響。

1　對象與方法

1.1研究對象

納入2013年4月至2014年3月在武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科住院的SAP患者168例，其中男119例，女49例，平均年齡(62.86±8.76)歲，經(jīng)擇期冠狀動脈造影證實3支主要冠狀動脈(前降支、回旋支、右冠狀動脈)中至少有1支血管影像學(xué)上狹窄≥70%，并成功行PCI。成功PCI標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動脈靶部位的管腔明顯擴大，殘余狹窄<30%，同時達到心肌梗死溶栓試驗血流分級(TIMI)Ⅲ級。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者肝腎功能正常；(2)均為單支病變，并且僅置入1枚支架。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血液病、甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、感染、腫瘤等患者；(2)涉及到分叉病變需置入雙支架的患者；(3)冠狀動脈嚴重鈣化病變；(4)未能按要求一年后來院復(fù)查冠狀動脈造影；(5)術(shù)后一直未服用任何降低HCY的相關(guān)藥物。根據(jù)術(shù)后12～18個月冠狀動脈造影結(jié)果分為再狹窄組(支架內(nèi)狹窄≥50%，72例)及對照組(支架內(nèi)狹窄<50%，96例)。

1.2方法

所有患者在PCI術(shù)后12～18個月行冠狀動脈造影前抽血，由本院檢驗中心測定HCY水平及血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等。采用Seldinger法穿刺橈動脈，以Judkins方法行冠狀動脈造影，對存在影像學(xué)判定狹窄≥70%的血管行PCI治療。用計算機輔助的定量分析法(quantitative coronary analysis，QCA)評價支架置入前、置入后即刻和12～18個月后造影結(jié)果的最小管腔直徑(minimum lumen diameter，MLD)、狹窄程度和病變長度，并推算出晚期管腔丟失(late loss=支架置入后即刻的MLD-隨訪時的MLD)、即刻獲得的管腔直徑(acute gain=支架置入后即刻的MLD-支架置入前的MLD)，凈獲得的管腔直徑(net gain=支架置入前的MLD-隨訪時的MLD的絕對值)，管腔丟失指數(shù)(loss index=晚期管腔丟失/即刻獲得的管腔直徑)。在PCI術(shù)后12～18個月行冠狀動脈造影檢查進行隨訪。根據(jù)《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2009)》[5]將病變類型分為低危、中危和高危病變。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

2　結(jié)果

2.1兩組患者的一般資料和術(shù)后用藥情況比較

兩組患者的年齡、性別、吸煙、高血壓病、糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)以及術(shù)后用藥情況[包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)、他汀類藥物和β阻滯藥]等分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05，表1)。

表1　兩組患者的一般資料和術(shù)后用藥情況比較

注：BMI，體質(zhì)量指數(shù)；ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥；ARB，血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥；再狹窄組，支架內(nèi)狹窄≥50%;對照組，支架內(nèi)狹窄<50%

2.2兩組患者的HCY、血脂、血糖水平比較

兩組患者的心率、血壓、血脂和血糖等各項指標(biāo)分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。對照組HCY水平顯著低于再狹窄組[(11.68±3.54)μmol/L比(18.54±4.39)μmol/L，P=0.012，表2]。

表2　兩組患者HCY、心率、血壓、血脂及血糖水平比較

注：HCY，同型半胱氨酸；TC，總膽固醇；TG，三酰甘油；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；1 mmHg=0.133 kPa；再狹窄組，支架內(nèi)狹窄≥50%;對照組，支架內(nèi)狹窄<50%

2.3兩組患者的靶血管相關(guān)特征比較

兩組患者的病變部位、病變類型、病變長度、支架尺寸、釋放壓力及置入支架類型等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05，表3)。

表3　兩組患者的靶血管相關(guān)特征比較

注：1 atm=101.325 kPa；再狹窄組，支架內(nèi)狹窄≥50%;對照組，支架內(nèi)狹窄<50%

2.4兩組患者PCI前后QCA指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)前及術(shù)后即刻的MLD、狹窄程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。術(shù)后12～18個月對照組的MLD顯著大于再狹窄組[(2.23±0.73)mm比(0.79±0.47)mm，P=0.015]，狹窄程度顯著低于再狹窄組[(33.24±12.52)%比(84.23±13.26)%，P=0.000]。對照組的晚期管腔丟失顯著小于再狹窄組[(0.36±0.21)mm比(1.82±0.68)mm，P=0.000,表4]。

表4　兩組患者PCI前后QCA指標(biāo)比較

注：PCI，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；QCA，計算機輔助的定量分析法；MLD，最小管腔直徑；再狹窄組，支架內(nèi)狹窄≥50%;對照組，支架內(nèi)狹窄<50%

2.5多因素logistic回歸分析

將有無再狹窄作為因變量，以HCY水平、性別、年齡、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血糖為自變量做多元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HCY與術(shù)后支架內(nèi)再狹窄有關(guān)，回歸系數(shù)為-0.578，P=0.023(OR0.693，95%CI0.548～0.952)。

3　討論

支架內(nèi)再狹窄是PCI術(shù)后的主要不良事件，仍需不斷努力攻克此難題。多種因素影響支架內(nèi)再狹窄，如冠狀動脈病變部位、病變長度、管腔大小、支架類型及是否合并糖尿病等。支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的機制目前尚未完全明確，可能機制包括支架置入局部的冠狀動脈血管內(nèi)膜過度增生以及血管壁的重構(gòu)，從支架置入的即刻開始，由于球囊和支架機械性擴張，損傷內(nèi)皮細胞，使其對中膜血管平滑肌細胞的接觸抑制功能喪失，局部有微血栓和炎癥反應(yīng)，進而在眾多炎性因子和組織因子的作用下發(fā)生血管平滑肌細胞的增生與趨化，細胞基質(zhì)增多以及血管內(nèi)皮細胞移行，促進了平滑肌細胞的增殖并向內(nèi)膜遷移[6]。

HCY水平升高主要與動脈粥樣硬化組織病理學(xué)改變相關(guān)，如促進血管內(nèi)膜增厚、彈性纖維破壞、平滑肌細胞增生、血小板聚集及富含血小板血栓性閉塞等[3]。高HCY血癥對于冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成、急性心肌梗死、缺血再灌注、高血壓病及心室重構(gòu)等心血管疾病的發(fā)生及預(yù)后有著嚴重不良影響。健康人體內(nèi)HCY濃度較低，當(dāng)其高于一定程度時可使氧自由基生成增加，對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生損傷，刺激血管平滑肌增殖及纖溶和凝血系統(tǒng)異常，從而導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化的形成。Poddar等[7]研究發(fā)現(xiàn)，HCY能夠通過上調(diào)單核細胞趨化因子-1及白細胞介素-8的表達及分泌，進而促進白細胞聚集至血管內(nèi)皮，觸發(fā)炎性反應(yīng)。眾所周知，炎性反應(yīng)參與支架內(nèi)再狹窄發(fā)生。Majors等[8]研究發(fā)現(xiàn)，HCY能夠促進血管平滑肌細胞增生及血管膠原蛋白產(chǎn)生，并且血管平滑肌細胞增生亦是支架內(nèi)再狹窄形成原因之一。McCully等[9]研究顯示，HCY能夠破壞血管內(nèi)皮細胞，促進血小板聚集。但也有部分研究未提示HCY與支架內(nèi)再狹窄相關(guān)[10-13]。國內(nèi)存在零散研究，但均未能有效揭示HCY與支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系。

本研究分析顯示，再狹窄組術(shù)后12～18個月HCY水平顯著高于對照組，多因素分析提示HCY與支架內(nèi)再狹窄有關(guān)，血脂和血糖與支架內(nèi)再狹窄無關(guān)，可能與觀察例數(shù)過少及患者觀察時間較短(最短12個月)有關(guān)。另外，患者術(shù)后降糖和調(diào)脂藥物干預(yù)亦有可能導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率降低。提示，HCY水平與支架置入術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄有關(guān)，可能是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的原因之一。另外，本研究觀察隨訪人群中，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率為42.9%，遠遠高于藥物洗脫支架置入后一年再狹窄發(fā)生率。分析其中原因主要考慮：(1)本院同期SAP單支病變置入支架的患者將近800例，1年后回院行冠狀動脈造影的患者不到200例；(2)如患者沒有癥狀基本不會再次行冠狀動脈造影，因此研究結(jié)果高估支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。

綜上所述，HCY是心血管疾病強有力的預(yù)測因素，部分作用歸結(jié)于HCY可增加炎性反應(yīng)及促進平滑肌細胞增生。雖然目前研究對于HCY是否參與支架內(nèi)再狹窄仍存在爭議，但不可否認HCY的血管內(nèi)皮損傷、誘發(fā)炎性反應(yīng)及促進平滑肌細胞增殖效應(yīng)，而后兩者均參與支架內(nèi)再狹窄的形成過程。本研究在相對大樣本數(shù)據(jù)下發(fā)現(xiàn)HCY與支架內(nèi)再狹窄存在相關(guān)性，對其進一步研究將有可能會為動脈粥樣硬化的防治、降低支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生率提供一個新的思路。另外，本研究為回顧性研究，嚴格納入單支病變SAP患者，因此研究結(jié)果僅為特殊人群，現(xiàn)不可向以外人群推廣，仍需要進一步在臨床實踐中開展隨機對照研究予以證明。

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Association between homocysteine and in-stent restenosis after coronary stenting

CHENHan,WANGJiang-you.

DepartmentofCardiacSurgicalIntensiveCareUnit,WuhanAsiaHeartHospital,Wuhan430022,China

WANGJiang-you,Email：drwangjiangyou@163.com

Objective Mounting interest emerged about hyper homocystinemia as an independent risk factor for atherothrombotic disease, and several experimental studies have shown that it may affect in-stent restenosis. The purpose of the present study was to identify the relationship between the serum homocystine level and in-stent restenosis of patients with stable angina after coronary stenting. Methods The study population comprised 168 stable angina patients who underwent stent implantation with drug-eluting stents，including 96 patients without in-stent restenosis (the control group)and 72 patients with in-stent restenosis(the restenosis group)．The level of serum homocystine was measured using the medical inspection center. Coronary angiography was performed immediately before and after stent implantation and 12-18 months later．Results Baseline characteristics including drug used after PCI were similar between the 2 groups．Serum homocystinelevel in patients of the control group were significantly lower than that in restenosis group [(11.68±3.54)μmol/Lvs. (18.54±4.39)μmol/L，P=0.012].The quantitative coronary angiography (QCA)showed that lesion length was similar between the 2 groups, minimumlumen diameter (MLD) and stenosis rate were also similar before and after stents implantation (allP>0.05). Restenosis rate [(33.24±12.52)%vs. (84.23±13.26)%，P=0.000] and late lumen less [(0.36±0.21)mmvs. (1.82±0.68)mm，P=0.000] were lower in the control group than in the restenosis group. Conclusions Higher serum homocystine level might be associated with in-stent restenosis after coronary stenting.

Stable angina;In-stent restenosis;Drug-eluting stent;Uric acid

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.03.005

430022湖北武漢，武漢亞洲心臟病醫(yī)院心臟外科ICU(陳涵)，心內(nèi)科(王江友)

王江友，Email：drwangjiangyou@163.com

R541.4

2015-10-13)