(1R,3S,4S)-2-芐氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成

寇玉輝, 張英俊, 蔣海港, 謝洪明, 鄧炳初, 鄢　明

(1. 中山大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州　510006； 2. 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司，廣東 東莞　523000)

?

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

(1R,3S,4S)-2-芐氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成

寇玉輝1,2, 張英俊2, 蔣海港2, 謝洪明2, 鄧炳初2, 鄢明1*

(1. 中山大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州510006； 2. 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司，廣東 東莞523000)

以(R)-(+)-α-甲基芐胺為原料，依次經(jīng)縮合，Diels-Alder反應(yīng)，還原，Cbz-保護(hù)和水解反應(yīng)，合成了抗丙肝新藥HCV NS3/4A蛋白酶擬肽類抑制劑的重要中間體——(1R,3S,4S)-2-芐氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸，總收率66%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

(R)-(+)-α-甲基芐胺; 抗丙肝藥物; 2-芐氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸; 不對(duì)稱合成; 藥物合成; 工藝改進(jìn)

(1R，3S，4S)-2-[(芐氧基)羰基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1)，是一種重要的脯氨酸類似物，在多肽化學(xué)[1-3]、不對(duì)稱催化合成[4-7]和藥物中間體合成[8]等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用。近年來，隨著抗丙肝新藥研究的興起，1開始用于HCV NS3/4A蛋白酶擬肽類抑制劑的合成。目前，該類抗丙肝新藥已進(jìn)入臨床研究階段[9]。

1的合成報(bào)道相對(duì)較少。Dwyer等[8-11]以(R)-(+)-α-甲基芐胺(2)和乙醛酸酯為原料，苯-甲苯為溶劑，經(jīng)回流反應(yīng)制得 (R,Z)-乙基2-[(1-苯乙基)亞胺]羧酸酯(3); 3在三氟化硼乙醚催化下于-78 ℃與環(huán)戊二烯發(fā)生氮雜Diels-Alder反應(yīng)制得(1S,3S,4R)-乙基2-[(S)-1-苯乙基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸酯(4)； 4經(jīng)還原、縮合和水解等反應(yīng)合成1，總收率5%～50%。該路線涉及高毒性溶劑(苯)和敏感試劑(三氟化硼乙醚)，反應(yīng)條件較苛刻(高溫和-78 ℃)，不利于放大生產(chǎn)。

Scheme 1

本文在文獻(xiàn)方法基礎(chǔ)上，對(duì)合成1的幾步關(guān)鍵反應(yīng)進(jìn)行了探索和改進(jìn)。以2為起始原料，DCM為溶劑，無(wú)水硫酸鈉為脫水劑，于0 ℃與乙醛酸乙酯反應(yīng)制得3； 3在三氟乙酸催化下與環(huán)戊二烯發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)制得4； 4經(jīng)鈀碳催化-還原，脫除芐基制得(1R,3S,4S)-乙基2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(5)； 5用Cbz保護(hù)得(1R,3S,4S)-2-芐基3-乙基2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酯(6)； 6經(jīng)水解合成1，總收率66%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Bruker Magnet System 400/600 MHz型核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));安捷倫1200型液質(zhì)聯(lián)用儀;安捷倫1260型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2合成

(1) 3的合成[10-11]

在干燥的圓底燒瓶中依次加入乙醛酸乙酯36.0 g(353 mmol)， DCM 200 mL和無(wú)水硫酸鈉60.2 g，攪拌下于0 ℃滴加2 40.6 g(335 mmol)，滴畢，反應(yīng)5 h。抽濾，濾液旋干溶劑，用石油醚(2×100 mL)洗滌得黃色液體3 66.6 g，收率97%；1H NMRδ: 7.72(m, 1H), 7.34(m, 4H), 7.27(m, 1H), 4.61(q,J=6.7 Hz, 1H), 4.34(qd,J=7.1 Hz, 2.6 Hz, 2H), 1.62(d,J=6.7 Hz, 3H), 1.34(t,J=7.1 Hz, 3H); ESI-MSm/z: 206.1{[M+H]+}。

(2) 4的合成[9-11]

在干燥的圓底燒瓶中依次加入3 1.5 g(300 mmol)， DMF 200 mL， CF3CO2H 23.5 mL，環(huán)戊二烯40.0 g(600 mmol)和水1 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。倒入NaOH溶液(500 mL)中，分液，水相用DCM(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜[洗脫劑A:V(PE) ∶V(EA)=20 ∶1]純化得黃色液體4 62.6 g，收率77%;1H NMRδ: 7.28(m, 2H), 7.18(m, 3H), 6.42(s, 1H), 6.26(d,J=5.4 Hz, 1H), 4.31(s, 1H), 3.80(dd,J=7.1 Hz, 3.6 Hz, 2H), 3.03(q,J=6.4 Hz, 1H), 2.90(s, 1H), 2.21(s, 1H), 2.12(d,J=8.3 Hz, 1H), 1.41(d,J=6.6 Hz, 4H), 0.94 (t,J=7.1 Hz, 3H); ESI-MSm/z: 272.2{[M+H]+}。

(3) 5的合成[8-11]

在干燥的圓底燒瓶中依次加入4 40.7 g(150 mmol)，混合溶劑[V(MeOH)∶V(EA)=1 ∶2]300 mL和10%Pd/C 5.0 g，于3 MPa氫壓下反應(yīng)過夜。濾除Pd/C，濾液旋干溶劑得橙黃色液體5 25.5 g，收率99%;1H NMRδ: 4.18(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.58(s, 1H), 3.35(s, 1H), 2.64(s, 1H), 2.15(s, 3H), 1.60～1.40(m, 4H), 1.28(d,J=7.2 Hz, 3H); ESI-MSm/z: 170.1{[M+H]+}。

(4) 6的合成[9]

在干燥的圓底燒瓶中依次加入5 33.9 g(200 mmol)， THF 200 mL，碳酸鈉25.5 g和水100 mL，攪拌下于0 ℃緩慢滴加Cbz-Cl 30 mL(210 mmol),滴畢(2～3 h)，于室溫反應(yīng)過夜。加入冰水300 mL，分液，水相用DCM(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)柱色譜(洗脫劑:A=20 ∶1)純化得無(wú)色油狀液體6 56.4 g，收率93%;1H NMRδ: 7.37(m, 3H), 7.30(m, 2H), 5.11(ddd,J=49.5 Hz, 24.7 Hz, 10.4 Hz, 2H), 4.38(d,J=26.8 Hz, 1H), 4.11(m, 2H), 3.85(d,J=23.2 Hz, 1H), 2.70(s, 1H), 1.95(d,J=10.0 Hz, 1H), 1.76(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.51(dd,J=7.5 Hz, 4.4 Hz, 1H), 1.30～1.14(m, 5H); ESI-MSm/z: 304.2{[M+H]+}。

(5) 1的合成[8,9]

在干燥的圓底燒瓶中依次加入6 56.0 g(185 mmol)，甲醇200 mL，水100 mL和LiOH·H2O 14.0 g，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。倒入水(300 mL)中，用1 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 3，分液，水相用DCM(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，用混合溶劑(A=3 ∶1)重結(jié)晶得無(wú)色液體1 48.8 g，收率96%;1H NMRδ: 7.37(m, 4H), 7.29(m, 1H), 5.20(s, 2H), 4.28(s, 1H), 3.91(s, 1H), 2.98(s, 1H), 1.81(m, 2H), 1.66(dd,J=9.8 Hz, 4.3 Hz, 2H), 1.49(m, 1H), 1.40(d,J=10.3 Hz, 1H); ESI-MSm/z: 276.1{[M+H]+}。

2　結(jié)果與討論

合成.3時(shí)，用硫酸鈉為除水劑，避免了文獻(xiàn)[11]所使用的高溫回流帶水法，同時(shí)用DCM替換混合溶劑(苯-甲苯)，毒性較小，收率較高。合成4時(shí)，用三氟乙酸和少量水代替三氟化硼乙醚，反應(yīng)溫度為室溫，可大大降低生產(chǎn)成本，提升反應(yīng)安全性，收率較高。合成6時(shí)，用碳酸鈉替代氫氧化鈉，收率由70%提高至93%。

以(R)-(+)-α-甲基芐胺為原料，合成了(1R,3S,4S)-2-芐氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1)。該反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，條件溫和，成本較低，總收率由50%提高至66%，是一種較好的合成1的方法。

[1]Gaitanopoulos D E, Weinstock J. 2-Azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid-a bicyclic proline[J].Journal of Heterocyclic Chemistry,1985,22:957-959.

[2]Mellor J M, Richards N G J, Sargood K J,etal. Synthesis of fragments of transforming growth factor alpha incorporatingexo-2-azabicyclo[2,2,1]heptane-3-carboxylic acids as proline substitutes[J].Tetrahedron Letters,1995,36:6765-6768.

[3]J?ger M, Polborn K, Steglich W. On-site modification of oligopeptides:Conversion of seryl into (exo)-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carbonyl residues[J].Tetrahedron Letters,1995,36:861-864.

[4]Sodergren M J, Andersson P G. Chiral,bicyclic proline derivatives and their application as ligands for copper in the catalytic asymmetric allylic oxidation ofolefins[J].Tetrahedron Letters,1996,37:7577-7580.

[5]Brandt P, Andersson P G. Exploring the chemistry of 3-substituted 2-azanorbornyls in asymmetric catalysis[J].Synlett,2000,8:1092-1106.

[6]Nordin S J M, Roth P, Tarnai T,etal. Remote dipole effects as a means to accelerate [Ru(amino alcohol)]-catalyzed transfer hydrogenation of ketones[J].Chemistry-A European Journal,2001,7:1431-1436.

[7]Trifonova A, K?llstro?m K, Andersson P. Development of a new class of (1S,3R,4R)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-oxazoline ligands and their application in asymmetric transfer hydrogenation[J].Tetrahedron,2004,60:3393-3403.

[8]Hu Q, Nie A, Welsh K,etal. Novel X-linked inhibitor of apoptosis protein inhibitors as probes of apoptosis in biology and medicine[J].Experimental Biology and Medicine,2011,236:247-251.

[9]Farmer L, Britt S, Cottrell K,etal. Inhibitors of hepatitis C virus NS3·4A protease:P2 proline variants[J].Letters in Drug Design & Discovery,2005,2:497-502.

[10]Chen X, Rosenblum B, Kozlowski A,etal. Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases:WO 2 011 087 740[P].2011.

[11]Dwyer P, Keertikar M, Coburn A,etal. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases:WO 2 012 040 924[P].2012.

Synthesis of (1R,3S,4S)-2-[(benzyloxy)carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic Acid

KOU Yu-hui1,2,ZHANG Ying-jun2,JIANG Hai-gang2,XIE Hong-ming2,DENG Bing-chu2,YAN Ming1*

(1. School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China;2. HEC Pharm Co., Ltd., Dongguan 523000, China)

An intermediate of anti-HCV drugs, (1R,3S,4S)-2-[(benzyloxy)carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid, was synthesized by condensation, Diels-Alder reaction, reduction, Cbz-protection and hydrolyzation, using (R)-(+)-α-methylbenzylamine as the starting material. The overall yield was 66%. The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS．

(R)-(+)-α-methylbenzylamine; anti-HCV drug; 2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid; asymmetric synthesis; drug synthesis; process improvement

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.06.16012

2016-01-07;

2016-04-15

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21472248); 廣東省手性藥物工程技術(shù)中心項(xiàng)目; 廣東省引進(jìn)創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)計(jì)劃資助項(xiàng)目(201001Y0104742262)

寇玉輝(1981-)，男，漢族，河南漯河人，博士，主要從事藥物合成的研究。 E-mail: kouyuhui2015@126.com

通信聯(lián)系人：鄢明，教授，博士生導(dǎo)師， E-mail: yanming@mail.sysu.edu.cn

O626.3； R914.5

A