3-芳基-2-硝基丙醇的合成新方法

梁　弘，李齊激，楊　艷，潘　雄，楊　娟，楊小生1,*

(1.貴州大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽 550002；2.貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點實驗室，貴州 貴陽550002)

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3-芳基-2-硝基丙醇的合成新方法

梁弘1，2，李齊激2，楊艷2，潘雄2，楊娟2，楊小生1,2*

(1.貴州大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽 550002；2.貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點實驗室，貴州 貴陽550002)

研究 β-硝基醇類化合物3-芳基-2-硝基丙醇的合成新方法。在堿催化作用下，2-芳基硝基乙烷和甲醛進行縮合，篩選、優(yōu)化2-芳基硝基乙烷與甲醛反應(yīng)所需堿的類型和溫度，合成3-芳基-2-硝基丙醇。以醋酸鈉作為堿，反應(yīng)溫度為30℃時，2-芳基硝基乙烷與過量甲醛能高收率地反應(yīng)生成3-芳基-2-硝基丙醇。該合成方法有效和反應(yīng)條件易控，可用于3-芳基-2-硝基丙醇的批量制備。

3-芳基-2-硝基丙醇；甲醛；醋酸鈉

β-硝基醇是重要的有機合成中間體，可以進一步轉(zhuǎn)化為許多重要的產(chǎn)物，如還原得到 β-氨基醇、脫水得到硝基的烯烴化合物，氧化得到硝基的羰基化合物，因而被廣泛地應(yīng)用于各類醫(yī)藥中間體和天然產(chǎn)物的合成[1-4]。β-硝基醇的合成方法研究報道較多，主要采用Henry反應(yīng)[1]，不同類型的醛和硝基甲烷，選擇不同的手性堿催化劑，可得到不同的手性硝基醇類化合物[5-6]。據(jù)文獻調(diào)研，多數(shù)是以硝基甲烷與一定的醛類底物反應(yīng)，不同類型的硝基烷與甲醛進行Henry反應(yīng)的報道較少，F(xiàn)uganti C等[7]利用生物催化對映選擇性合成了3-芳基-2-硝基丙醇化合物，且用NaOH作為催化劑以中低收率獲得了相應(yīng)的消旋體化合物，但沒有開展合成衍生物研究。在我們的合成研究工作中，3-芳基-2-硝基丙醇為關(guān)鍵中間體。以鄰氯硝基苯乙烷[8]為原料，NaOH作為堿，室溫下，與甲醛水溶液反應(yīng)，雖得到了相應(yīng)的目標產(chǎn)物3-鄰氯苯基-2-硝基丙醇，但也產(chǎn)生了較多量的雙甲醛加合物。

圖1　2-鄰氯苯基硝基乙烷與甲醛反應(yīng)產(chǎn)物

為達到此類反應(yīng)產(chǎn)物選擇性高、反應(yīng)條件易于控制的效果，我們在試劑甲醛過量的情況下，篩選、優(yōu)化堿試劑的類型和反應(yīng)溫度條件。

1　材料與方法

1.1試劑及儀器

油浴反應(yīng)器(上海耀特儀器廠)，真空干燥機(天津泰斯特儀器有限公司)，INOVA400核磁共振波譜儀(美國瓦里安公司，TMS為內(nèi)標)，HP-5973型質(zhì)譜儀測定分子量(惠普公司)，BuchiR-210型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(瑞士布奇公司)，磁力攪拌器(上海司樂儀器有限公司)。本實驗所以試劑均為天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司分析純產(chǎn)品。

1.2合成方法及路線

參照文獻方法[8]合成2-芳基硝基乙烷。以甲醇作溶劑，2-芳基硝基乙烷在堿的作用下，與甲醛發(fā)生羥醛縮合而得到消旋體3-芳基-2-硝基丙醇及其雙甲醛加成產(chǎn)物，合成路線如圖2。

圖2　3-芳基-2-硝基丙醇的合成路線

1.3堿的篩選

以2-鄰氯苯基硝基乙烷為原料進行堿的類型選擇。

稱取2-鄰氯苯基硝基乙烷50 mg(0.23 mmol )于反應(yīng)瓶中，氮氣保護下，加入甲醛水溶液(0.5 mL，1.3 mmol ) ，甲醇(15mL) ，分別加入不同的堿(0.5 mmol)(碳酸鉀，碳酸氫鈉，二乙胺，氨水，三乙胺，無水乙酸鉀，無水乙酸鈉和乙酸銨)攪拌使之完全溶解，繼續(xù)室溫下攪拌4 h，每隔0.5 h以TLC檢測反應(yīng)進度。反應(yīng)完成后，以乙酸乙酯(100 mL) 萃取2次，合并有機層，乙酸乙酯層依次以水(100 mL×2) 、飽和氯化鈉水溶液 (100 mL×2) 洗滌，有機層以無水MgSO4干燥，減壓回收乙酸乙酯得粗產(chǎn)物。減壓柱層析分離純化。

1.4溫度的選擇

稱取2-(鄰氯苯基)硝基乙烷50 mg( 0.23 mmol)于反應(yīng)瓶中，氮氣保護下，加入甲醛水溶液(0.5 mL，1.3 mmol ) ，甲醇(15 mL ) ，醋酸鈉(0.5 mmol)攪拌使之完全溶解，在冰浴0-5℃、油浴30℃、油浴60℃條件下，攪拌反應(yīng)，每隔0.5 h以TLC檢測反應(yīng)進度。

1.5不同底物的反應(yīng)

稱取不同取代的2-芳基硝基乙烷50 mg (0.23 mmol )于反應(yīng)瓶中，氮氣保護下，加入甲醛水溶液(0.5 mL，1.3 mmol ) ，甲醇(15 mL) ，分別加入醋酸鈉(0.5 mmol)攪拌使之完全溶解，于室溫拌4 h，每隔0.5 h以TLC檢測反應(yīng)進度。反應(yīng)完成后，以乙酸乙酯(100 mL) 萃取2次，合并有機層，乙酸乙酯層依次以水(100 mL×2) 、飽和氯化鈉水溶液 (100 mL×2) 洗滌，有機層以無水MgSO4干燥，減壓回收乙酸乙酯得粗產(chǎn)物。減壓柱層析分離純化。

2　結(jié)果與分析

2.1使用不同的堿催化的結(jié)果

通過2-(鄰氯苯基)硝基乙烷與甲醛縮合采用不同的堿對此反應(yīng)進行催化，反應(yīng)主要生成產(chǎn)物及收率見表1。

從表1可以看出以2倍量的醋酸鈉作為堿時，無論是產(chǎn)物的單一性，還是收率，均為最佳。

2.2溫度的選擇結(jié)果

通過在不同溫度下2-(鄰氯苯基)硝基乙烷與甲醛縮合并且使用醋酸鈉作為堿催化，對終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)隨溫度和時間的變化的影響做了考察。結(jié)果如表2所示。

表1　不同堿催化所得產(chǎn)物及收率結(jié)果

注：a:單一產(chǎn)物；b:柱層析分離后的得率。

表2　不同溫度反應(yīng)結(jié)果

其他條件一致，改變溫度情況下，進行反應(yīng)。表2結(jié)果顯示，在冰浴(0-5℃)條件時，反應(yīng)進行緩慢，完全反應(yīng)需要3 d。在溫度為30℃時，4 h反應(yīng)能進行完全，且產(chǎn)物單一，為化合物1。在溫度為60℃時，0.5 h時經(jīng)TLC檢測發(fā)現(xiàn)原料還未反應(yīng)完全，與對照品對照，發(fā)現(xiàn)化合物1和化合物1’已生成；1.0 h后，反應(yīng)完全，但化合物1’已成為主要產(chǎn)物。

2.3不同底物的反應(yīng)結(jié)果

使用不同取代的2-芳基硝基乙烷與甲醛在醋酸鈉催化下進行縮合，各硝基乙烷反應(yīng)完成后的結(jié)果如表3所示。

從表中可看出，在醋酸鈉為堿，室溫下，相應(yīng)的硝基烷與過量甲醛水溶液反應(yīng)，可高收率得到3-芳基-2-硝基丙醇類化合物。

表3　不同原料得到的產(chǎn)物及收率

2.4各化合物的合成及波譜數(shù)據(jù)

化合物1 的合成及其波普數(shù)據(jù)：

稱取2-鄰氯苯基硝基乙烷50 mg(0.23 mmol )于反應(yīng)瓶中，氮氣保護下，加入甲醛水溶液(0.5 mL，1.3 mmol ) ，甲醇(15 mL) ，分別加入醋酸鈉(0.5 mmol)(碳酸鉀，碳酸氫鈉，二乙胺，氨水，三乙胺，無水乙酸鉀，無水乙酸鈉銨)攪拌使之完全溶解，繼續(xù)室溫下攪拌4 h，每隔0.5 h以TLC檢測反應(yīng)進度。反應(yīng)完成后，以乙酸乙酯(100 mL) 萃取2次，合并有機層，乙酸乙酯層依次以水(100 mL×2) 、飽和氯化鈉水溶液 (100 mL×2) 洗滌，有機層以無水MgSO4干燥，減壓回收乙酸乙酯得粗產(chǎn)物。減壓柱層析分離純化。得到化合物1即3-鄰氯苯基-2-硝基丙醇收率85%。

ESI - MSm/z: 238 [M+Na]+;1H NMR (400MHz，CDCl3) δ: 7.51 - 7.15 (m，4H，-Ar)，5.02-4.88 (m，1H，-CHNO2)，4.05-3.97 (m，2H,-CH2OH)，3.44-3.22 (m，2H,-CH2Ar);13C NMR (100MHz，CDCl3) δ: 134.0 (C-1’) ，132.6 (C 2’) ，131.4 (C-3’) ，129.8 (C-6’)，129.2 (C-4’) ，127.3 (C-5’) ，87.9 (C-2)，62.5 (C-1)，33.6 (C-3) .

化合物2 的合成及其波普數(shù)據(jù)：

化合物2依據(jù)上述化合物1即3-鄰氯苯基-2-硝基丙醇的合成方法以86%的收率得到化合物2即3-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-硝基丙醇。

ESI - MSm/z: 264[M+Na]+;1H NMR (400MHz，CD3COCD3) δ:7.01 - 6.73 (m，3H,-Ar)，5.01 - 4.84 (m，1H,-CHNO2)，4.04 - 3.92 (m，2H,-CH2OH)，3.79 (s，3H,-OCH3)，3.77 (s，3H,-OCH3)，3.13 - 3.07 (m，2H,-CH2Ar);13C NMR (100 MHz，CD3COCD3) δ :150.3 (C-3’)，149.4 (C-4’)，129.1 (C-1’)，121.8 (C-6’)，113.5 (C-2’)，112.6 (C-5’)，92.2 (C-2)，63.5 (C-1)，55.9 (-OCH3)，35.9 (C-3).

化合物3 的合成及其波普數(shù)據(jù)：

化合物3 依據(jù)上述化合物1即3-鄰氯苯基-2-硝基丙醇的合成方法以87%的收率得到化合物3即3-(3’,5’-二甲氧基苯基)-2-硝基丙醇

ESI - MSm/z: 264 [M+Na]+;1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ : 6.34 (s，3H,-Ar)，4.89 - 4.81 (m，1H,-CHNO2)，3.89 (ddd，J= 15.8，12.1，6.0 Hz，2H,-CH2OH)，3.71 (s，6H,-OCH3×2)，3.02 (ddd，J= 19.9，14.2，7.4 Hz，2H，-CH2Ar);13C NMR (100 MHz,CD3OD) δ : 162.4 (C-3’,C-5’) ，139.2 (C-1’) ，107.8 (C-2’,C-6’) ，99.9 (C-4’) ，92.2 (C-2) ，63.7 (C-1) ，55.6 (-OCH3)，36.8 (C-3) .

化合物4 的合成及其波普數(shù)據(jù)：

化合物4 依據(jù)上述化合物1即3-鄰氯苯基-2-硝基丙醇的合成方法以87%的收率得到化合物4即3-(4’-甲氧基苯基)-2-硝基丙醇。

ESI - MSm/z: 234[M+Na]+;1H NMR (400MHz，CD3COCD3) δ : 7.27 - 6.78 (m，4H,-Ar)，4.97 - 4.79 (m，1H-CHNO2)，4.12 - 3.86 (m，2H,-CH2OH)，3.76 (s，3H,-OCH3)，3.12 - 3.07 (m，2H-CH2Ar).13C NMR (100 MHz，CD3COCD3) δ： 159.7 (C-4’) ，130.7 (C-1’) ，128.5 (C-2’,C-6’)，114.7 (C-3’,C-5’) ，92.3 (C-2) ，63.6 (C-1) ，55.3 (-OCH3) ，35.4 (C-3) .

化合物5 的合成及其波普數(shù)據(jù)：

化合物5 依據(jù)上述化合物1即3-鄰氯苯基-2-硝基丙醇的合成方法以83%的收率得到化合物5即3-(4’-羥基苯基)-2-硝基丙醇。

ESI - MSm/z: 220[M+Na]+;1H NMR (400 MHz，CD3COCD3) δ 7.14 - 6.72 (m，4H,-Ar)，4.93 - 4.76 (m，1H-CHNO2)，4.07 - 3.85 (m，2H,-CH2OH)，3.13 - 3.03 (m，2H，-CH2Ar)；13C NMR (100 MHz，CD3COCD3) δ ：157.3 (C-4’)，130.8 (C-1’)，127.3 (C-2’,C-6’)，116.2 (C-3’,C-5’)，92.4 (C-2)，63.6 (C-1)，35.5 (C-3).

化合物6的合成及其波普數(shù)據(jù)：

化合物6 依據(jù)上述化合物1即3-鄰氯苯基-2-硝基丙醇的合成方法以84%的收率得到化合物6即3-(3’,4’,5’-三甲氧基苯基)-2-硝基丙醇。

ESI - MSm/z: 294[M+Na]+;1H NMR (400MHz，CD3OD) δ : 6.50 (s，2H，-Ar)，4.93 - 4.85 (m，1H，-CHNO2)，3.97 - 3.85 (m，2H，-CH2OH)，3.77 (s，6H，-OCH3×2)，3.71 (s，3H，-OCH3)，3.13 - 3.00 (m，2H，-CH2Ar)；13C NMR (100MHz，CD3OD)δ：154.5 (C-3’,5’)，138.0 (C-4’)，133.1 (C-1’)，107.1 (C-2’,C-6’)，92.3 (C-2)，63.7 (C-4’-OCH3)，61.0[ (C-3’,C-5’)-OCH3]，56.5 (C-1)，36.8 (C-3).

化合物7的合成及其波普數(shù)據(jù)：

化合物7 依據(jù)上述化合物1即3-鄰氯苯基-2-硝基丙醇的合成方法以86%的收率得到化合物6即 3-(3’-氟-4’-甲氧基苯基)-2-硝基丙醇

ESI - MS ,m/z: 252[M+Na]+;1H NMR (400MHz，CD3OD) δ :7.10 - 6.81 (m，3H，-Ar)，4.84 - 4.78 (m，1H，-CHNO2)，3.95 - 3.84 (m，2H，-CH2OH)，3.83 (s，3H，-OCH3)，3.17 - 2.91 (m,2H，-CH2Ar).13C NMR (400MHz，CD3OD) δ : 154.4 (C-3’)，152.5 (C-4’)，129.9 (C-1’)，126.0 (C-6’)，117.4 (C-2’)，114.8 (C-5’)，92.3 (C-2)，63.7 (-OCH3)，56.6 (C-1)，35.6 (C-3).

化合物8的合成及其波普數(shù)據(jù)：

化合物8 依據(jù)上述化合物1即3-鄰氯苯基-2-硝基丙醇的合成方法以90%的收率得到化合物6即 3-(3’-溴-4’-甲氧基苯基)-2-硝基丙醇

ESI - MS ,m/z: 311.99[M+Na]+;1H NMR (400MHz，CD3OD) δ : 7.39 (s，1H，-Ar)，7.19 - 7.10 (m，1H，-Ar)，6.95 - 6.88 (m，1H，-Ar)，4.85 - 4.71 (m，1H-CHNO2)，4.03 - 3.87 (m，2H，-CH2OH)，3.84 - 3.76 (m，3H，-OCH3)，3.14 - 2.86 (m，2H，-CH2Ar);13C NMR (400 MHz，CD3OD) δ:156.5 (C-4’)，134.5 (C-1’)，130.5 (C-2’)，130.3 (C-6’)，113.2 (C-5’)，112.4 (C-3’)，92.3 (C-2)，63.68(-OCH3)，56.6 (C-1)，35.3 (C-3).

化合物9的合成及其波普數(shù)據(jù)：

化合物9 依據(jù)上述化合物1即3-鄰氯苯基-2-硝基丙醇的合成方法以81%的收率得到化合物6即3-(4’-二甲氨基苯基)-2-硝基丙醇.ESI - MS ，m/z:247[M+Na]+;1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 7.27 - 6.87 (m，4H，-Ar)，4.83 - 4.75 (m，1H,-CHNO2)，3.94 - 3.84 (m，2H,-CH2OH)，3.83 (s，3H，-OCH3)，3.81 (s，3H，-OCH3)，3.08 - 2.95 (m，2H，-CH2Ar);13C NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 156.4 (C-4’)，136.3 (C-1’)，134.5 (C-2’)，133.0 (C-5’)，130.2 (C-3’)，128.5 (C-6’)，92.2 (C-2)，64.0(-NCH3)，63.6(-NCH3)，56.6 (C-1)，35.3 (C-3).

化合物1’的合成及其波普數(shù)據(jù)：

稱取2-鄰氯苯基硝基乙烷50 mg(0.23 mmol)于反應(yīng)瓶中，氮氣保護下，加入甲醛水溶液(0.5 mL，1.3 mmol) ，甲醇(15 mL) ，分別加入不同的堿(0.5 mmol)碳酸氫鈉，攪拌使之完全溶解，繼續(xù)室溫下攪拌4 h，每隔0.5 h以TLC檢測反應(yīng)進度。反應(yīng)完成后，以乙酸乙酯(100 mL) 萃取2次，合并有機層，乙酸乙酯層依次以水(100 mL×2) 、飽和氯化鈉水溶液 (100 mL×2) 洗滌，有機層以無水MgSO4干燥，減壓回收乙酸乙酯得粗產(chǎn)物。減壓柱層析分離純化。得到化合物1’即3-鄰氯苯基-2-硝基-2-羥甲基丙醇收率85%。

ESI - MS ,m/z:268[M+Na]+1 ;1H NMR (400 MHz，CD3COCD3) δ7.48 - 7.27 (m，4H，-Ar)，4.11 - 3.97 (m，4H-CH2OH×2)，3.50 (s，2H，-CH2Ar).13C NMR (400MHz，CD3COCD3) δ: 135.5 (C-1’)，133.6 (C-2’)，133.2 (C-3’)，130.3 (C-6’)，129.8 (C-4’)，127.8 (C-5’)，95.5 (C-2)，62.1 (C-1,C-1’)，34.4 (C-3).

3　結(jié)論與討論

本實驗的目的在于找到合適的合成芳香硝基醇的方法，進而合成一系列的芳基硝基醇，且作為還原合成氨基醇的中間體。與其他使用氨基酸還原合成氨基醇的方法路線相比[ 5 ]，此路線更優(yōu)越的地方在于：

(1)能實現(xiàn)芳基上不同位置取代的多樣性，不受氨基酸結(jié)構(gòu)的局限。能定向的對芳香氨基醇的芳環(huán)進行修飾；

(2)不需使用LiAlH4等較易然的試劑；

(3)直接還原產(chǎn)率受氨基酸溶解度等的影響，部分產(chǎn)率極低，有些優(yōu)化只能達到49.93%[6]。

(4)本文合成的產(chǎn)物均為外消旋產(chǎn)物，但有文獻報道直接可以利用生物酶催化技術(shù)將外消旋體分開[7]。

雖有文獻[7]報道采用硝基烷通過堿催化并與甲醛反應(yīng)合成硝基醇,但隨取代基的不同其收率變化幅度較大，且收率均不高，為48-71%。而本實驗的收率均在80%以上，達到了優(yōu)化收率的目的。并且為從事后期的合成工作找到的最適宜的路線。

通過設(shè)計、合成了系列3-芳基-2-硝基丙醇類化合物。在醋酸鈉為堿，室溫下，相應(yīng)的硝基烷與過量甲醛水溶液反應(yīng)，可高收率得到3-芳基-2-硝基丙醇類化合物。與文獻[1,7]相比，反應(yīng)條件溫和、合成產(chǎn)物選擇性和收率高，操作條件易控且易于大量制備。雖然本實驗終產(chǎn)物為外消旋體，但現(xiàn)可用生物酶催化技術(shù)將其快速分開[7]。本實驗結(jié)果為中間體原料硝基醇及氨基醇的合成都提供了可靠選擇方法。

致謝：感謝貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點實驗室分析測試中心提供的波普數(shù)據(jù)。

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A new Method for Synthesis of 3-aryl-2-nitropropanol

LIANGHong1,2,LIQi-ji2,YANGYan2,PANXiong2,YANGJuan2，YANGXiao-sheng2*

(1.CollegeofPharmacy,GuizhouUniversity,Guiyang，Guizhou550025,China; 2.TheKeyLabofChemistryforNaturalProductsofGuizhouProvinceandChineseAcademyofSciences,Guiyang,Guizhou550002,China)

Here we reported a new synthetic method for 3-aryl-2-nitropropanols. Different bases and temperature condition were screened and optimized for the condensation reaction of 2-aryl nitroethane with formaldehyde in methanol. (±) 3-aryl-2-nitropropanols were obtained in high yields by reaction conditions with sodium acetate as base and temperature at 30℃ . The synthetic method was effective and available for a large amount of production of 3-aryl-2-nitropropanol.

3-Aryl-2-nitropropanol; Formaldehyde; Sodium acetate

1008-0457(2016)03-0044-05國際DOI編碼：10.15958/j.cnki.sdnyswxb.2016.03.008

2016-03-22；修回日期：2016-04-12

貴州省高層次創(chuàng)新型人才培養(yǎng)(百層次)(黔科合人才[2015]4027號)。

楊小生(1966-)，男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：重要天然活性物質(zhì)研究和藥物合成，中藥民族藥中活性物質(zhì)研究與開發(fā)； E-mail: gzcnp@sina.cn。

Q621.3

A