加味當歸補血湯對結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者免疫功能和骨髓抑制的干預(yù)作用研究

王 玉 江 濱 方明治 王水明 肖 遙 馬 淼 高 昂

（1.南京市中醫(yī)院，江蘇南京 210001；2.泰興市人民醫(yī)院，江蘇泰興 225400）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前最常見的惡性腫瘤之一，主要治療手段包括手術(shù)、化放療及免疫相關(guān)治療。盡管化療在結(jié)直腸癌治療中發(fā)揮著重要的作用，但化療的副反應(yīng)卻不容忽視，其主要副反應(yīng)包括骨髓抑制（白細胞、血小板、血紅蛋白不同程度的下降）、免疫功能下降（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+不同程度的下降，CD8+升高）、心肝腎功能損傷、外周神經(jīng)毒性累積、胃腸道副反應(yīng)等。中醫(yī)藥治療在減輕化療毒副反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，以及增強化療療效方面發(fā)揮著越來越重要的作用。前期臨床發(fā)現(xiàn)一些經(jīng)方在減輕化療副反應(yīng)方面具有明顯作用[1]。我們又在當歸補血湯原方基礎(chǔ)上加阿膠、川芎、黨參、甘草，形成加味當歸補血湯，臨床用于化療后患者可提高其免疫功能。本研究觀察了加味當歸補血湯對結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者免疫功能、骨髓造血功能、生活質(zhì)量等指標的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年7月至2017年12月南京市中醫(yī)院腫瘤科收治的結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者64例，按照隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組32例。治療組男18例，女14例；年齡48～81歲，平均年齡（61.3±5.4）歲；結(jié)腸癌13例，直腸癌19例；Ⅱ期4例，Ⅲ期28例；直腸癌經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（Miles術(shù)）8例，直腸癌前切除術(shù)（Dixon術(shù)）11例，左半結(jié)腸癌根治術(shù)5例，右半結(jié)腸癌根治術(shù)8例；病程3～20個月，平均病程（16.2±4.7）個月。對照組男17例，女15例；年齡46～79歲，平均年齡（60.8±6.1）歲；結(jié)腸癌15例，直腸癌17例；Ⅱ期7例，Ⅲ期25例；Miles術(shù)10例，Dixon術(shù)7例，左半結(jié)腸癌根治術(shù)7例，右半結(jié)腸癌根治術(shù)8例；病程3～20個月，平均病程（16.6±5.2）個月。2組患者性別、年齡、病程、術(shù)后病理分期、手術(shù)方式等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得南京市中醫(yī)院倫理委員會批準，且入組患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷及分期標準按照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》[2]。中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)腫瘤學(xué)》[3]，屬脾虛證，伴有納呆、面色無華、氣短乏力、倦怠懶言、語聲低微、頭暈、心悸、脈細等臨床特征，伴或不伴有舌質(zhì)淡紅、苔薄白、脈細弱等舌苔脈象。

1.3 納入標準 符合中西醫(yī)診斷標準，經(jīng)病理或細胞學(xué)檢查確診者；病理分期為Ⅱ～Ⅲ期，且Ⅱ期患者有高危因素者；性別不限，年齡46～79歲；學(xué)歷、文化社會背景、職業(yè)等均無特殊限制。

1.4 排除標準 有嚴重肝、腎功能障礙者；有嚴重心腦血管疾病者；有血液系統(tǒng)疾病或自身免疫系統(tǒng)疾病者；既往對多種藥物過敏或中藥過敏者；既往接受過放化療、中醫(yī)藥抗腫瘤治療或其他免疫治療者；白細胞（WBC）＜4.0×109/L，血紅蛋白（HB）＜80g/L，血小板（PLT）＜60×109/L者；Karnofsky（KPS）評分[4]＜60分者。

2 治療方法

2.1 對照組 采用FOLFOX6方 案：奧 沙 利 鉑（Oxaliplatin）85mg/m2，靜滴，第1天；亞葉酸鈣（Leucovorin，CF）400mg/m2，靜 滴2h，第1天；氟 尿 嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）400mg/m2，靜脈注射，第1天；5-FU 2400mg/m2，46h持續(xù)靜滴，第1～2天。以14d為1個化療周期，共12個周期，本研究于第6周期結(jié)束后評價療效。

2.2 治療組 化療方案同對照組，在化療同時給予加味當歸補血湯治療，藥物組成：黃芪30g，當歸6g，阿膠（烊化）12g，川芎15g，黨參12g，甘草6g。每日1劑，水煎為200mL，早晚各服100mL，連續(xù)服用12周后評價療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 外周血細胞 化療前與化療6個周期后分別抽取2組患者清晨空腹靜脈血2mL，應(yīng)用3K15臺式冷凍離心機，貝克曼庫爾特（Beckman Coulter）全自動細胞計數(shù)及活力分析系統(tǒng)進行分析。

3.1.2 骨髓抑制分度 依據(jù)患者化療6個周期后WBC、HB和PLT指標下降程度，按照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)分級標準[5]對患者的每項指標進行骨髓抑制分度，以同一患者各項指標中骨髓抑制程度最嚴重的分度確定為該患者的骨髓抑制分度。

3.1.3 免疫功能 化療前與化療6個周期后分別抽取2組患者清晨空腹靜脈血4mL，應(yīng)用美國BD公司生產(chǎn)的FasScan流式細胞儀，測定T淋巴細胞亞群水平。

3.1.4 生活質(zhì)量 化療前與化療6個周期后參照卡勞夫斯基（Karnofsky）行為狀況評分（卡氏評分）標準[4]對2組患者進行評分。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用軟件SPSS 20.0版進行統(tǒng)計數(shù)據(jù)的分析與處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料用t檢驗，表示為（±s），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組化療前后外周血細胞變化及骨髓抑制程度比較 治療前2組患者外周血白細胞、紅細胞（RBC）、血紅蛋白、血小板含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后組內(nèi)及組間比較見表1。2組患者化療后骨髓抑制程度比較見表2。

3.3.2 2組患者化療前后免疫功能比較 見表3。

表1 治療組與對照組化療前后外周血指標比較

表2 治療組與對照組化療后骨髓抑制程度比較 例

表3 治療組與對照組化療前后T細胞亞群比較

3.3.3 2組患者化療前后KPS評分比較 治療組化療前KPS評分為（74.89±5.28）分，化療后為（77.92±4.73）分，化療后明顯高于化療前（P＜0.05）；對照組化療前KPS評分為（75.27±4.74）分，化療后為（73.16±3.17）分，化療后明顯低于化療前（P＜0.05）。治療組化療后KPS評分明顯高于對照組化療后（P＜0.01）。

4 討論

結(jié)直腸癌是一種好發(fā)于乙狀結(jié)腸和直腸的下消化道惡性腫瘤，是腸黏膜上皮在遺傳或環(huán)境等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變，發(fā)病率和死亡率較高，嚴重危害人類健康。對于具有高危因素的Ⅱ期及Ⅲ～Ⅳ期腸癌術(shù)后患者，化療仍是NCCN指南[6]及中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范中推薦的首選治療手段，對于術(shù)前評估原發(fā)灶不可切除或潛在可切除的Ⅳ期患者，指南亦推薦姑息性化療或新輔助化療治療。而化療往往可大規(guī)模殺傷T淋巴細胞，導(dǎo)致患者免疫功能下降，影響或中斷化療進程。

人體的T淋巴細胞（T lymphocyte）是負責(zé)機體免疫功能的最重要和數(shù)量最多的細胞，CD3+是成熟的T淋巴細胞，一般代表T淋巴細胞的總數(shù)，CD3+的減少反映機體免疫功能減弱。CD4+和CD8+屬于T淋巴細胞中不同功能的亞群。CD4+為輔助性淋巴細胞，當外來病毒侵襲時，會對免疫系統(tǒng)發(fā)出對抗的信號[7]。CD8+是抑制性淋巴細胞，在收到對抗信息后可抑制和殺傷病毒。若機體免疫機能下降，則CD4+數(shù)量減少，CD8+數(shù)量增多，CD4+/CD8+比值減小[8]。

當歸補血湯出自金元四大家之一李東垣的《內(nèi)外傷辨惑論·暑傷胃氣論》，此方藥味精簡，只有黃芪和當歸兩味，比例為5∶1，旨在益氣補血，多用于治療氣血不足引起的多種病癥[9]。我們在此方基礎(chǔ)上加阿膠、川芎、黨參、甘草，組成加味當歸補血湯。方中重用黃芪為君，補一身肺脾之氣，所謂“氣中有血，血中有氣，氣與血不可須臾相離，乃陰陽互根，自然之理也”，取“有形之血，不能速生；無形之氣，所當急固”之義；臣以當歸，養(yǎng)血和營；阿膠乃血肉有情之品，可養(yǎng)血潤燥，配以川芎活氣行血共為佐藥。全方共奏氣血雙補，提升一身正氣之功。

現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪中的主要成分黃芪多糖（APS）可顯著增強機體的抗腫瘤、抗氧化、非特異性免疫調(diào)節(jié)和體液免疫功能[10-11]。在骨髓造血方面，Wang等[12]觀察了60名慢性再生障礙性貧血患者，顯示給予黃芪注射液靜滴后患者血紅蛋白、白細胞、紅細胞和血小板都不同程度地上升（P＜0.05）。Yang等[13]研究表明，給予白血病病毒模型小鼠不同濃度的當歸多糖注射，其CD4+和CD4+/CD8+均明顯升高（P＜0.01）。張珣等[14]研究顯示，對免疫低下模型小鼠大劑量應(yīng)用阿膠可明顯升高其胸腺指數(shù)、巨噬細胞吞噬能力和脾淋巴細胞增殖能力。

本研究結(jié)果表明，加味當歸補血湯可明顯改善結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者的免疫功能，減輕患者骨髓抑制程度，并減少化療后外周血細胞的生成抑制，從而多方面調(diào)節(jié)腸癌患者的免疫失衡，改善患者生活質(zhì)量。后期應(yīng)進一步研究本方提高術(shù)后化療患者免疫功能的機理，為臨床應(yīng)用奠定基石。