基礎(chǔ)血漿N末端B型利鈉肽原水平對高齡心力衰竭患者應(yīng)用左西孟旦近期臨床療效的預(yù)測價值

湯潔，尹長森，胡立群

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年心血管內(nèi)科　安徽省心血管病研究所，安徽 合肥　230001)

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基礎(chǔ)血漿N末端B型利鈉肽原水平對高齡心力衰竭患者應(yīng)用左西孟旦近期臨床療效的預(yù)測價值

湯潔，尹長森，胡立群

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年心血管內(nèi)科安徽省心血管病研究所，安徽 合肥230001)

摘要：目的評價基礎(chǔ)血漿N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平對高齡心力衰竭患者應(yīng)用左西孟旦近期臨床療效的預(yù)測價值。方法采用前瞻性觀察研究方法，28例高齡心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級的心力衰竭患者納入研究，在基礎(chǔ)心衰治療基礎(chǔ)上加用左西孟旦，入選患者于入院時檢測基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平，依據(jù)其四分位數(shù)值作為界限，分為4組，并于入院24 h內(nèi)及治療后行心臟超聲檢查，測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF%)，觀察患者出院時心功能改善情況，計算LVEF%變化值。采用Pearson雙變量相關(guān)分析評價基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平與治療前后患者LVEF%水平差值的相關(guān)性，應(yīng)用雙向有序分類資料線性趨勢檢驗比較各組間整體臨床狀況改善程度。結(jié)果基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值與心衰心衰患者應(yīng)用左西孟旦后的心功能改善程度負(fù)相關(guān)，且呈線性變化趨勢。心衰患者經(jīng)治療后LVEF%變化值與基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平呈顯著負(fù)性相關(guān)。結(jié)論基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值可能成為評估預(yù)測高齡心衰患者應(yīng)用左西孟旦臨床療效的手段之一。

關(guān)鍵詞:心力衰竭;利鈉肽,腦;左西孟旦;老年人

心力衰竭是各種病因所致心臟疾病的終末階段，也是心血管疾病中最主要的致死原因。傳統(tǒng)正性肌力藥物如磷酸二酯酶抑制劑主要通過增高細胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度，增加鈣離子內(nèi)流，從而提高心肌收縮力，短期應(yīng)用效果明顯，但長期應(yīng)用可增高室性心律失常發(fā)生病和病死率[1]。左西孟旦作為一種鈣增敏劑，是一種新型的抗心力衰竭藥物，多項循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實其可以改善心衰患者血流動力學(xué)參數(shù)，而不會導(dǎo)致遠期死亡率增加[2-3]，近年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)及中國的心力衰竭指南均推薦其作為收縮功能不全但無嚴(yán)重低血壓的急性失代償期心力衰竭患者治療的藥物選擇(Ⅱa類，B級)[4-5]。N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)在急慢性心力衰竭的診斷與鑒別診斷(Ⅰ類，A級)、評估嚴(yán)重程度和預(yù)后(Ⅰ類，A級)方面的臨床價值已獲得指南肯定，但對心衰治療的指導(dǎo)作用臨床研究較少。本研究對高齡急性心力衰竭患者基礎(chǔ)血漿NT-proBNP進行測定，評估患者應(yīng)用左西孟旦后短期療效，并探討基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平對臨床療效的預(yù)測價值，以為臨床藥物選擇提供一定的依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對象選擇 2012年1月至 2015年12 月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年心血管科住院的高齡急性心力衰竭患者28例，男性24例，女性4例，平均年齡(83.40±8.72)歲。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥75歲，性別不限；(2)符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有基礎(chǔ)心臟病史，有呼吸困難、乏力等心衰癥狀，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；(3)超聲心動圖提示LVEF%<50%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)休克或低血壓；(2)急性心肌梗死；(3)嚴(yán)重的心臟瓣膜病變、心包積液；(4)肥厚型心肌病；(5)快速房顫、頻發(fā)室性早搏、室速等嚴(yán)重心律失常；(6)慢性阻塞性肺疾病、肺源性心臟??；(7)惡性腫瘤、急慢性肝腎功能衰竭。以上只要符合一條即可除外。

本研究已通過安徽省立醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選者均為自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2觀察指標(biāo)采集所有入選患者的基線資料，包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、原發(fā)疾病、NYHA心功能分級。記錄患者入院時血常規(guī)、生化、NT-proBNP水平、心臟超聲相關(guān)指標(biāo)，靜息狀態(tài)下測量患者的收縮壓、舒張壓。

1.3標(biāo)本采集與檢測血漿NT-proBNP測定：所有入選患者入院后抽取靜脈血3 mL，分離血漿后應(yīng)用全自動免疫熒光酶標(biāo)儀測定，試劑盒為儀器配套專用試劑，所有試驗檢測均由安徽省立醫(yī)院檢驗科完成。

所有入選患者入院24 h內(nèi)及治療后出院前后均行超聲心動檢查，Philips Sonos 7500彩色多普勒超聲診斷儀，頻率1～3 MHz，由經(jīng)驗豐富的超聲心動?？漆t(yī)師取左室長軸切面和左乳頭肌水平的M型超聲模式下記錄左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)，并測定LVEF%。

1.4研究方法所有入選患者入院后依據(jù)病情給予常規(guī)抗心衰治療，包括洋地黃類及非洋地黃類正性肌力藥物、利尿劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、吸氧等，效果不佳的患者加用左西孟旦注射液(齊魯制藥，規(guī)格：12.5 mg/支)，初始給予負(fù)荷劑量為10 μg·kg-1，持續(xù)10 min，如患者無明顯不良反應(yīng)，隨后以0.1 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入。用藥期間監(jiān)測患者心率、血壓變化，觀察其呼吸困難及肺部啰音等體征變化。記錄患者出院時療效，根據(jù)其心功能變化情況分為明顯好轉(zhuǎn)(心功能改善Ⅱ級及以上)、一般好轉(zhuǎn)(心功能改善Ⅰ級)、無好轉(zhuǎn)(心功能無改善)及惡化組(心功能加重，病情惡化或死亡)。

2　結(jié)果

2.1各組患者基線資料比較測定所有患者基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值，依據(jù)其四分位數(shù)值作為界限，分為四組：<1 236 μg·L-1組(n=6)、1 237～3 748 μg·L-1組(n=7)、3 749～8 212 μg·L-1組(n=8)、>8 213 μg·L-1組(n=7)。比較各組患者在年齡、性別、BMI、原發(fā)疾病、血壓及心率、肌酐、血紅蛋白(Hb)、LVEDd等指標(biāo)，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但LVEF%各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2各組患者臨床療效比較所有應(yīng)用左西孟旦治療的心衰患者中，明顯好轉(zhuǎn)9例(32.1%)，一般好轉(zhuǎn)10例(35.7%)，無好轉(zhuǎn)7例(25.0%)，惡化2例(7.1%)。不同基礎(chǔ)血漿NT-proBNP組間療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。有序分類資料線性趨勢檢驗，回歸分析結(jié)果顯示F=17.405,P<0.01，直線回歸方程：Y=-0.375X+0.913。提示基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值與左西孟旦用于心衰患者的療效負(fù)相關(guān)，且呈線性變化趨勢，隨著NT-proBNP值的升高，患者臨床好轉(zhuǎn)率下降。

2.3基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平與心衰患者治療前后LVEF%水平變化差值的相關(guān)性分析 以基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值為自變量，存活患者治療前后LVEF%水平變化差值為因變量，繪制散點圖(圖1)，分析評價兩者之間的相關(guān)性，測得直線回歸方程為Y=-0.0002X+9.662，r=-0.455，P=0.022。結(jié)果提示心衰患者經(jīng)治療后LVEF%改善情況與基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值呈顯著負(fù)性相關(guān)，隨著基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值的升高，LVEF%改善情況呈逐漸下降趨勢。以基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值四分位數(shù)值作為界限將所有患者分為四組，比較各組間LVEF%治療前后差值，低NT-proBNP組LVEF%升高水平較高NT-proBNP組顯著(P<0.05)。

表1　各組病人基線資料比較

表2　左昔孟旦對不同基礎(chǔ)血漿NT-proBNP 組心衰患者療效比較/%

圖1　基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平與心衰患者 治療前后LVEF%變化水平的相關(guān)性分析

3　討論

目前我國已逐漸步入老年化社會，心腦血管疾病嚴(yán)重威脅老年人身心健康，心力衰竭在高齡老年人中發(fā)病率及致死率均較高，已成為嚴(yán)重的社會問題[5]。而在心力衰竭的藥物治療方面，傳統(tǒng)正性肌力藥的應(yīng)用長期以來一直存在爭議，該類藥物一般通過增加細胞內(nèi)cAMP的含量和提高Ca2+濃度，以達到提高心肌收縮力的目的，雖然短期內(nèi)應(yīng)用對提高血流動力學(xué)有良好的效果，但對改善癥狀和運動耐受能力并無明顯效果，長期應(yīng)用后因增加心肌耗氧量、增加心肌頓抑，甚至?xí)岣哌h期病死率[6]。因此，研究并發(fā)現(xiàn)安全有效的新型抗心力衰竭藥物仍然是目前心衰研究中的重要課題。左西孟旦于2000年在瑞典首次上市，2010年在中國上市，是新一代的強心藥物，屬于II型鈣增敏劑。它通過與肌鈣蛋白C結(jié)合，增加肌鈣蛋白C與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，促進橫橋與細肌絲的結(jié)合，從而增強心肌收縮力[7]。此外，左西孟旦還可激活血管平滑肌ATP敏感性的K+通道，產(chǎn)生擴張組織血管作用[8]。近年來有包括LIDO研究[9]、REVIVE1研究[10]、REVIVE2研究[11-12]、RUSSLAN 研究[13]等多項大樣本隨機雙盲臨床試驗證據(jù)證實左西孟旦用于治療急性失代償期心力衰竭安全有效，可改善患者的血流動力學(xué)，顯著提高心排血量，降低PCWP，可顯著提高患者總生存率并降低再住院率。不但可以緩解心衰患者早期臨床癥狀，且是目前唯一證實其療效能夠持久維持到心衰急性期之后的抗心衰藥物。ESC在2005年及2008年的急性心力衰竭指南中建議左西孟旦應(yīng)用于繼發(fā)于心臟收縮功能不全的低排性心力衰竭患者(Ⅱa類，B級)[14]?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2014》再次推薦了左西孟旦作為心力衰竭治療的藥物選擇，并突出了藥物的適應(yīng)證[15]。

NT-proBNP是由心肌細胞合成的具有生物活性的天然激素，主要由心房分泌，以右心房為主，心室分泌量很少，腦組織中也少量存在。當(dāng)心肌細胞受牽拉刺激時，腦鈉肽前體等摩爾分解為含76個氨基酸的N端直線多肽片段和含32個氨基酸的C端環(huán)狀多肽片段，釋放入血循環(huán)后，分別被稱為NT-proBNP和腦利鈉肽(BNP)[16]。NT-proBNP相對于BNP來說，生物半衰期更長，血濃度更高，因此更穩(wěn)定、更容易被檢測，對心衰的診斷也更為敏感[17]。研究表明NT-proBNP與心衰患者的心功能、左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)性相關(guān)，Berezin等[18]研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP是心衰預(yù)后的強風(fēng)險因子。高英旭等[19]觀察了LVEF<40%的急性冠脈綜合征患者，發(fā)現(xiàn)其血漿BNP與LVEF呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為BNP可作為更早期對急性冠脈綜合征患者進行危險分層并指導(dǎo)治療的預(yù)測因素。指南也推薦將利鈉肽和(或)N末端B型利鈉肽原治療后較治療前的基線水平降幅≥30%作為治療有效的標(biāo)準(zhǔn)，將其作為臨床評估的一種有效補充[15]。

既往的研究已證實NT-proBNP水平與心衰的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，NT-proBNP值越高，患者臨床癥狀越重，且預(yù)后越差。同樣，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)往往NT-proBNP值越高的患者，應(yīng)用左西孟旦的臨床療效也越差，本實驗旨在觀察基礎(chǔ)NT-proBNP水平與左西孟旦治療效果的相關(guān)性，并進一步評估基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平對心衰患者應(yīng)用左西孟旦臨床療效的預(yù)測價值，以期為心衰患者臨床用藥提供一定的指導(dǎo)，并為心衰患者療效和預(yù)后的評估提供一些臨床證據(jù)。實驗入選28位高齡急性失代償期心力衰竭患者，檢測其入院時基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值，依據(jù)其四分位數(shù)值作為界限，分為四組，在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用左西孟旦，觀察四組患者應(yīng)用左西孟旦后的臨床癥狀改善程度及心臟超聲指標(biāo)的改善情況，比較基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平與上述指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果顯示四組患者在年齡、BMI、血壓、血肌酐水平等基線資料方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但各組間射血分?jǐn)?shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，高NT-proBNP組較低NT-proBNP組LVEF明顯下降，與之前的研究提示兩者呈負(fù)性相關(guān)一致。各組患者臨床療效比較結(jié)果顯示不同基礎(chǔ)血漿NT-proBNP組間療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。高基礎(chǔ)血漿NT-proBNP組患者心功能及臨床癥狀改善程度均較NT-proBNP組低，且統(tǒng)計分析顯示基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值與左西孟旦用于心衰患者的療效相關(guān)，且呈線性變化趨勢，隨著NT-proBNP值的升高，患者臨床好轉(zhuǎn)率下降。直線回歸分析結(jié)果提示心衰患者經(jīng)治療后LVEF%提高數(shù)值與基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值呈顯著負(fù)性相關(guān)，r=-0.455，P<0.05，表示基礎(chǔ)血漿NT-proBNP值越高，左西孟旦改善心衰患者LVEF的效果越差。實驗結(jié)果提示左西孟旦可能對基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平較低的心力衰竭患者療效更好，而對于基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平偏高的患者，如果將左西孟旦作為治療的藥物選擇，可能需要聯(lián)合應(yīng)用其它的改善心功能藥物或通過增大藥物劑量或延長療程的方式以提高療效。血漿基礎(chǔ)NT-proBNP水平可在某種程度上用于預(yù)測左西孟旦治療高齡心力衰竭患者的近期療效。

但由于一些客觀原因，本實驗尚存在很多不足，考慮到高齡患者多合并多種基礎(chǔ)疾病，肝腎等多臟器功能減退，因此藥物選擇更為慎重，本實驗樣本量偏小，可能造成實驗結(jié)果偏差較大；另外觀察時間偏短，對左西孟旦對心衰患者的長期療效缺少臨床觀察資料，因此對基礎(chǔ)血漿NT-proBNP水平對左西孟旦長期療效的預(yù)測價值未能進一步研究。以上不足均需進一步擴大樣本量，延長隨訪時間以獲取更準(zhǔn)確翔實的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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通信作者：胡立群，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：頑固性心力衰竭、復(fù)雜心律失常，E-mail：shinejie@126.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.07.029

(收稿日期：2016-03-23，修回日期：2016-05-17)

Predictive values of baseline plasma NT-proBNP levels for short-term clinical efficacy of levosimendan in patients with heart failure

TANG Jie,YIN Changsen,HU Liqun

(DepartmentofGeriatricCardiology,ProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,AnhuiInstituteofCardiovascularDiseases,Hefei,Anhui230001,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the predictive values of baseline plasma NT-proBNP levels for short-term clinical efficacy of levosimendan in patients with heart failure.MethodsA prospective observational study was conducted.A total of 28 aged heart failure patients with NYHA class III to IV were enrolled.Appropriate conventional therapies for heart failure were given combined with levosimendan.Baseline plasma concentrations of NT-proBNP were measured immediately after admission.The patients were assigned into four groups according to the quartile of NT-proBNP levels.And the echocardiography was performed to determine LVEF% before and after treatment.Difference in changes of NYHA class between the four groups and the relationship between baseline NT-proBNP and the numerical change of LVEF% were analyzed.ResultsA negative correlation trend was found between NT-proBNP values and the degree of improvement in LVEF% (r=-0.455，P=0.022).The degree of improvement in overall clinical status was statistically significant among the four groups (P<0.05).ConclusionsBaseline NT-proBNP is an effective predictor for evaluation of short-term clinical efficacy of levosimendan in patients with heart failure.

Key words:Heart Failure;Natriuretic Peptide,Brain;Levosimendan;Aged