糖尿病與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

周韓，盛德喬

0 引言

糖尿病和惡性腫瘤是兩種常見的慢性疾病，在全球范圍內(nèi)主要死亡原因中均位居前十[1]。糖尿病和惡性腫瘤的患病率逐年上升，而且在同一患者中經(jīng)常合并診斷。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會（International Diabetes Federation,IDF）的最新報告，2021年全球有5.37億人患有糖尿病[2]。從1994年到2013年，中國人的糖尿病發(fā)病率增加了4倍，總患病率為10.9%[3]。近幾十年來，隨著發(fā)病率迅速增加，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）已成為中國一個主要的公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計，惡性腫瘤是目前112個國家人口的第一或第二大死因[3]。中國癌癥統(tǒng)計報告數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤已成為我國第一大死亡原因[4]。

越來越多的流行病學(xué)和臨床研究表明，T2DM與幾種人類腫瘤發(fā)生關(guān)系密切[5-6]。深入了解糖尿病與惡性腫瘤的關(guān)系以及糖尿病促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，有助于合理預(yù)防和治療糖尿病相關(guān)惡性腫瘤。本文將就這方面的研究進(jìn)展做一概述。

1 糖尿病與腫瘤發(fā)生

糖尿病和惡性腫瘤有共同的危險因素（衰老、肥胖、不健康的飲食、缺乏體力勞動、吸煙和飲酒），且發(fā)病率平行增加。早在1957年就有病理學(xué)家觀察到糖尿病與胰腺癌的發(fā)病率升高有關(guān)。近年來，大量的流行病學(xué)研究[7-15]支持肥胖和糖尿病人群更容易發(fā)生組織特異性腫瘤。

一些隊列研究和meta分析則有力地證明T2DM和胰島素抵抗是幾種腫瘤發(fā)展的獨(dú)立危險因素。Tsilidis等[7]系統(tǒng)地分析評估了T2DM與20個部位的癌癥發(fā)病風(fēng)險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與無糖尿病的參與者相比，有糖尿病的參與者患癌癥的風(fēng)險增加；T2DM與乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和膽囊癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)?；趦蓚€北歐國家人群的研究也得到類似結(jié)果，T2DM患者結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌等多種癌癥類型的發(fā)病率顯著升高，前列腺癌發(fā)病率則稍有下降[8-9]。英國一項大規(guī)模人群隊列研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病組相比，糖尿病患者肝癌、胰腺和結(jié)腸癌的發(fā)病率更高[10]。一項針對亞洲人的大型隊列分析結(jié)果顯示，T2DM與癌癥死亡風(fēng)險的增加顯著相關(guān)。結(jié)腸癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、胰腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢、前列腺、腎臟和甲狀腺以及淋巴瘤的死亡風(fēng)險與糖尿病顯著正相關(guān)[11]。上海楊浦區(qū)的一項流行病學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病管理人群中惡性腫瘤的發(fā)病率是戶籍人口惡性腫瘤發(fā)病率的11.26倍，其中T2DM并發(fā)消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率最高，占37.91%[12]。

Gini等[13]在一項對32 247例T2DM患者進(jìn)行的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的癌癥總風(fēng)險增加30%，T2DM與胰腺癌、肝癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、女性乳腺癌、腎癌和泌尿系統(tǒng)腫瘤高度相關(guān)，其中關(guān)聯(lián)最密切的是胰腺癌。另一項回顧性隊列分析研究發(fā)現(xiàn)，女性T2DM患者所有癌癥部位的風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上均顯著增加，男性則只是幾個特定部位癌癥風(fēng)險增加，如肝臟、胰腺、腎臟、甲狀腺、結(jié)直腸和皮膚[14]。一項對50萬中國成年人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的胰腺癌風(fēng)險幾乎增加了2倍，自診斷以來持續(xù)時間越長風(fēng)險越高[15]。

由于異質(zhì)性、選擇偏倚及其他混雜因素存在，這些臨床觀察或Meta分析得到的結(jié)果并不完全一致。孟德爾隨機(jī)化方法研究結(jié)果表明，T2DM遺傳易感性與總體癌癥之間并不存在關(guān)聯(lián)，但T2DM遺傳易感性與肝癌、胰腺癌、腎癌、子宮癌和宮頸癌的高發(fā)病率存在關(guān)聯(lián)[16]。通過對潛在的混雜因素（包括體重指數(shù)）進(jìn)行嚴(yán)格的調(diào)整，Pearson-Stuttard等[6]明確T2DM與六種部位特異的腫瘤（結(jié)直腸癌、膽囊癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌）密切相關(guān)，并稱之為糖尿病相關(guān)癌癥。

2 糖尿病促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

糖尿病是一種糖代謝紊亂性疾病。T2DM是主要的糖尿病類型，約占糖尿病總數(shù)的85%～90%。與T2DM相關(guān)的代謝異常發(fā)生在糖尿病發(fā)病前多年，這可能是腫瘤潛在的風(fēng)險因素。T2DM促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的因素很多，包括高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、胰島素樣生長因子（insulinlike growth factor 1,IGF-1）、血脂異常、脂肪因子和細(xì)胞因子以及腸道菌群[17]。這些代謝變化可能直接或間接導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。

2.1 高血糖

T2DM是由于外周組織胰島素抵抗導(dǎo)致高血糖和高胰島素血癥長期共存，高血糖是T2DM最突出的臨床綜合征[18]。高血糖為腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及凋亡抵抗提供了良好的環(huán)境。癌細(xì)胞即使在有氧的情況下也有很高的糖酵解率，這一特征被稱為Warburg效應(yīng)。這種低效途徑，意味著癌細(xì)胞必須增加葡萄糖攝取，以滿足其快速生長和復(fù)制的需要。高糖可觸發(fā)多種直接和間接機(jī)制，共同促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和免疫逃逸。一個直接的證據(jù)是，高血糖增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞中的WNT/β-catenin信號從而提高了其增殖、存活、侵襲和遷移能力。

越來越多的證據(jù)表明，高血糖是糖尿病組織損傷的始發(fā)因素。高血糖會加速線粒體功能障礙和活性氧（reactive oxygen species,ROS）的產(chǎn)生，從而引發(fā)晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products,AGEs）的形成。ROS不僅能直接損傷DNA，誘導(dǎo)基因突變，還能調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶和p21活化激酶，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。高血糖通過細(xì)胞糖代謝的反復(fù)急性變化，或通過糖基化生物分子和AGE的慢性累積而損害組織[18]。AGE還可通過AGE-RAGE-NF-κB軸增強(qiáng)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激[19]。

2.2 胰島素/IGF-1信號

2型糖尿病患者普遍存在胰島素抵抗和高胰島素血癥。在T2DM診斷后的幾個月內(nèi)，甚至在糖尿病前期，觀察到多種癌癥（包括乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌）的發(fā)病率增加，這表明與T2DM患者癌癥風(fēng)險增加相關(guān)的是內(nèi)源性高胰島素血癥，而不是高血糖[20]。

胰島素/IGF信號由配體、受體及IGF結(jié)合蛋白組成。胰島素和IGF-1不僅參與葡萄糖代謝，而且激活細(xì)胞信號通路介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化和存活[21]。T2DM患者胰島素和IGF-1水平均升高，且與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[22]。胰島素受體（insulin receptor,IR）在脂肪、肝臟和肌肉組織中表達(dá)，而IGF-1受體（IGF-1R）在幾乎所有組織中表達(dá)。IR和IGF-1R都屬于受體酪氨酸激酶家族，在惡性細(xì)胞中表達(dá)水平較高。這些受體的激活會導(dǎo)致胰島素反應(yīng)底物和下游絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、PI3K-Akt以及JAK/STAT通路的激活。高濃度胰島素可通過促進(jìn)細(xì)胞增殖而增加癌癥風(fēng)險，其機(jī)制與激活Ras-MAPK/ERK通路有關(guān)[23]。IGF-1是主要由肝臟分泌的一種生長因子，其信號途徑與胰島素類似，包括PI3K、ERK、AKT和mTOR，這些信號可增加癌細(xì)胞增殖并減少凋亡。IGF-1/IGF-1R信號參與了乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌和胰腺癌的進(jìn)展[24]。Teng等[22]在體外和體內(nèi)研究了胰島素和IGF-1在結(jié)腸癌發(fā)生中的作用和機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰島素和IGF-1單獨(dú)或聯(lián)合使用可促進(jìn)結(jié)腸癌MC38細(xì)胞的增殖，減少細(xì)胞凋亡。胰島素/IGF-1促進(jìn)T2DM患者結(jié)腸癌的發(fā)生通過激活ERK1/2和JNK MAPK信號，與P38 MAPK信號無關(guān)。

2.3 慢性炎性反應(yīng)

在糖尿病患者中，代謝調(diào)節(jié)不良會增加氧化應(yīng)激，并上調(diào)促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子（如IL-6和TNF-α）的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致慢性炎性反應(yīng)。這種慢性炎性反應(yīng)通常持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年，可能通過降低細(xì)胞內(nèi)抗氧化活性而增加炎性反應(yīng)引起的ROS。高濃度的自由基和氧化劑產(chǎn)生的活性氧會對DNA、多不飽和脂肪酸和氨基酸造成損害。

大量的研究證實，脂肪組織、肝臟、肌肉和胰腺是2型糖尿病患者的炎性反應(yīng)部位，巨噬細(xì)胞的浸潤會產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子，包括TNF-α、IL-6和IL-1β。這些炎性反應(yīng)因子的分泌會通過激活JNK和NF-κB信號通路干擾外周組織中的胰島素信號而促進(jìn)胰島素抵抗[25]。脂肪組織炎性反應(yīng)可能在多種癌癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，包括上皮被脂肪包圍或鄰近脂肪的器官，如乳腺、結(jié)腸、胰腺和腎臟[26]。在2型糖尿病中，炎性反應(yīng)細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，經(jīng)常侵入脂肪組織并分泌細(xì)胞因子。脂肪組織和脂肪組織巨噬細(xì)胞分泌的IL-6和TNF-α被證實是與糖尿病和癌癥相關(guān)的主要炎性細(xì)胞因子。TNF-α可以激活細(xì)胞增殖所必需的NF-κB、ERK、AKT和JNK途徑，并通過誘導(dǎo)MMP-9等細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤遷移[27]。除此之外，促炎因子（如IL-6）還可通過表觀遺傳調(diào)控促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[28]。

高胰島素血癥也能夠促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)JAK2-STAT3 和MAPK級聯(lián)信號通路[29]。

2.4 腸道菌群

人腸道中定植著數(shù)量龐大的微生物（包括細(xì)菌、病毒和真菌），統(tǒng)稱為腸道菌群，這些微生物以共生關(guān)系與宿主共同進(jìn)化[30]。除了代謝益處外，共生細(xì)菌還為宿主提供多種功能，促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)、免疫應(yīng)答和防止病原體定植[31]。腸道菌群和消化道之間的這種相互作用有助于維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。然而，環(huán)境變化（如感染、飲食和（或）生活方式）引起的腸道微生物菌群的改變可能會破壞這種共生關(guān)系，并促進(jìn)疾病發(fā)生，如炎性反應(yīng)性腸病和腫瘤[32]。在一項對345名中國T2DM患者的宏基因組研究中，驗證了60 000個T2DM相關(guān)標(biāo)記物，所有標(biāo)記物均與腸道菌群失調(diào)、丁酸產(chǎn)生菌減少和氧化應(yīng)激增加相關(guān)[33]。

腸道菌群的改變會增加某些癌癥的風(fēng)險，如幽門螺桿菌感染是胃癌的高危因素。腸道微生物菌群失調(diào)已被證明與結(jié)腸癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌和膽囊癌的發(fā)生有關(guān)[34]。腸道微生物菌群促進(jìn)腫瘤發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，主要機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、遺傳毒性、宿主免疫反應(yīng)紊亂和慢性炎性反應(yīng)[35]。

由于腸道中的微生物與胃腸道直接相互作用，與腸道細(xì)菌改變相關(guān)的主要是消化道腫瘤，包括結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌和胃癌[35]。最近的研究表明，結(jié)直腸癌的發(fā)生與腸道菌群密切相關(guān)，腸道菌群的變化在不同階段并不一致[36]。測序研究揭示了結(jié)直腸癌患者的微生物組成和變化，而動物模型的功能研究則明確了幾種細(xì)菌在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用[32,37-38]。腸道菌群也參與肝細(xì)胞癌[39-40]、胰腺癌[41-42]等其他腫瘤的發(fā)生發(fā)展，這些研究為腸道菌群的臨床應(yīng)用提供了新思路。

2.5 其他因素

除上述因素之外，還有一些因素也參與了T2DM促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，如性激素水平異常[29]、脂質(zhì)代謝紊亂[17]以及表觀遺傳調(diào)控[43]等。高胰島素血癥可通過增加腫瘤微環(huán)境中芳香化酶的表達(dá)升高雌激素水平，以及提高雌激素的生物可利用度，從而增加雌激素依賴性腫瘤（如乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌）的發(fā)生風(fēng)險[29]。糖尿病患者的胰島素抵抗可造成血清甘油三酯升高，而甘油三酯的升高與癌癥風(fēng)險增加有關(guān)。

T2DM促進(jìn)癌癥發(fā)生的機(jī)制比較復(fù)雜，其促進(jìn)不同部位癌癥發(fā)生的機(jī)制也有所不同，見表1，這些結(jié)果大多來自流行病學(xué)研究[5,17,20-21]。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高血糖與腫瘤發(fā)生的相關(guān)度并不高，高胰島素血癥與幾種類型癌癥（子宮內(nèi)膜、乳腺癌、胰腺癌）相關(guān)度很高，性激素水平異常與乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌有比較緊密的相關(guān)性[44]。

表1 T2DM促進(jìn)癌癥發(fā)生的機(jī)制Table 1 Mechanisms of T2DM promoting carcinogenesis

3 小結(jié)與展望

隨著全球肥胖和糖尿病人群的日益增加，腫瘤負(fù)擔(dān)在未來幾十年將持續(xù)增長。必須采取可能的干預(yù)措施，以防止這些常見的非傳染性疾病導(dǎo)致的腫瘤發(fā)展?？刂坪醚?，可以降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，從而降低發(fā)病率和死亡率。不同的抗糖尿病藥物對糖尿病患者的癌癥風(fēng)險和死亡率影響是不一樣的。一般來說，胰島素增敏藥物（如二甲雙胍等）可降低糖尿病患者腫瘤的發(fā)生風(fēng)險，而導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素水平（胰島素分泌促進(jìn)劑和基于GLP-1的治療）或外源性胰島素或胰島素類似物增加的治療將增加腫瘤風(fēng)險。常用的降糖藥二甲雙胍已被應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療[46-47]，近年來出現(xiàn)的基于腸道菌群修飾的治療策略則非常有吸引力[36,48]。

T2DM促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)制非常復(fù)雜，高胰島素血癥可能在其中起主要作用，此外還有胰島素樣生長因子、慢性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及腸道菌群等多種因素參與。這些因素在不同腫瘤進(jìn)展中的作用是不一樣的，而且可能存在相互作用，其機(jī)制還有待于更深入研究，以開發(fā)新的治療藥物和策略。