丹參注射液聯(lián)合貝那普利治療Ⅳ期糖尿病腎病療效觀察

胡　波，王燕舞，馬廣駿，杜昱蕾，竇　靜

(1. 解放軍260醫(yī)院,河北 石家莊 050041；2. 白求恩醫(yī)務士官學校，河北 石家莊 050081)

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丹參注射液聯(lián)合貝那普利治療Ⅳ期糖尿病腎病療效觀察

胡波1，王燕舞2，馬廣駿1，杜昱蕾2，竇靜2

(1. 解放軍260醫(yī)院,河北 石家莊 050041；2. 白求恩醫(yī)務士官學校，河北 石家莊 050081)

[摘要]目的觀察丹參注射液聯(lián)合貝那普利治療Ⅳ期糖尿病腎病患者的臨床療效。方法將552例Ⅳ期糖尿病腎病患者隨機分為對照組、貝那普利組、丹參聯(lián)合貝那普利組各184例，3組均給予胰島素和/或降糖藥物及口服雙氫克尿噻片治療，貝那普利組同時給予貝那普利10 mg/d口服，丹參聯(lián)合貝那普利組在貝那普利組治療基礎上給予丹參注射液400 mg/d靜滴，連續(xù)4周。檢測治療前后血壓、血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、D-二聚體、纖維蛋白原(FIB)、同型半胱氨酸(Hcy)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、尿液AQP2、血肌酐(SCr)、24 h尿蛋白定量及腎小球濾過率(GFR)。結果治療前3組各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后貝那普利組、丹參聯(lián)合貝那普利組血壓、SCr、24 h尿蛋白定量、TC、TG、 D-二聚體、FIB、Hcy均明顯降低(P均<0.05)，GFR、尿AQP2均明顯升高(P均<0.05)，且各指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；丹參聯(lián)合貝那普利組治療后SCr、24 h尿蛋白定量、TC、TG、 D-二聚體、FIB、Hcy均明顯低于貝那普利組(P均<0.05)，而GFR、尿AQP2均明顯高于貝那普利組(P均<0.05)。結論丹參注射液聯(lián)合貝那普利治療Ⅳ期糖尿病腎病效果更好，可明顯提高GFR及尿AQP2水平，降低24 h尿蛋白定量、SCr、TC、TG、D-二聚體、FIB、Hcy水平。

[關鍵詞]丹參注射液；貝那普利；糖尿病腎??；腎小球濾過率；尿AQP2

2013年國際糖尿病聯(lián)盟報道全世界有3.71億糖尿病患者，我國糖尿病患者約占世界糖尿病患者的1/4。糖尿病腎病是2型糖尿病患者最常見的嚴重微血管并發(fā)癥，在所有糖尿病患者中的發(fā)生率約為35%，在終末期腎衰竭中超過30%[1]。由于我國人口老齡化及肥胖患者增加等原因，目前該疾病已成為導致終末期腎衰竭的最主要疾病。及時有效的治療對提高糖尿病腎病患者的生活質量及預后有重要意義。目前臨床中對于Ⅳ期糖尿病腎病，西藥治療已經(jīng)嚴重受限，且單純控制血糖已無法滿足糖尿病腎病多部位損傷的臨床治療需要，而中藥的復合效應(多層次、多部位、多靶點)優(yōu)勢明顯。本研究觀察了貝那普利聯(lián)合丹參注射液治療對Ⅳ期糖尿病腎病患者尿蛋白排泄、腎功能的影響，旨在為該病的治療提供一定借鑒。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2010年8月—2015年8月在解放軍260醫(yī)院住院的Ⅳ期糖尿病腎病患者552例，均符合Mogensen糖尿病腎病診斷及分期標準[1]。排除泌尿系梗阻等急性腎功能惡化因素及伴有原發(fā)性腎臟疾病者，近3個月使用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、維生素B及葉酸等藥物之一者。其中男294例，女258例；年齡26～85 (58.92±8.83)歲。按照隨機數(shù)字表法將患者分為3組：對照組184例，男98例，女86例；年齡(59.03±8.73)歲。貝那普利組184例，男96例，女88例；年齡(58.67±8.42)歲。丹參聯(lián)合貝那普利組 184例，男100例，女84例；年齡(59.14±9.01)歲。3組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法3組均給予胰島素和/或降糖藥物，每天三餐前30 min、三餐后2 h及22:00使用血糖儀測定血糖各1次,根據(jù)血糖水平調(diào)整藥物劑量，控制空腹血糖≤7.0 mmol/L且餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)<7%；同時給予雙氫克尿噻片(天津力生制藥股份有限公司)25 mg/d口服。在上述基礎上，對照組予硝苯地平控釋片(拜耳公司)30 mg/d口服。貝那普利組給予貝那普利片(北京諾華制藥有限公司)10 mg/d口服。丹參聯(lián)合貝那普利組給予貝那普利片(北京諾華制藥有限公司)10 mg/d口服，丹參注射液 (哈藥集團中藥二廠)400 mg +生理鹽水250 mL靜滴1次/d。3組治療過程中均每日晨起測血壓1 次，每周測SCr、血鉀1 次，如出現(xiàn)血鉀增高，予飲食指導及降血鉀治療(速尿注射液治療)；如出現(xiàn)SCr 增高超過50%，停用貝那普利片治療；如試驗期間出現(xiàn)晨起血壓>140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，加服硝苯地平緩釋片(Ⅱ)10 mg，3次/d。3組療程均為4周。

1.3觀察項目檢測3組治療前后血糖、HbA1c、血壓、24 h尿蛋白定量、 SCr、腎小球濾過率(GFR)、尿液AQP2及血總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、D-二聚體、纖維蛋白原(FIB)、同型半胱氨酸(Hcy)。GFR采用MDRD公式計算，尿蛋白采用黃柳酸-硫酸鈉比濁法測定，生化指標及HbA1c采用Olympus Au-640全自動生化分析儀及波音特生物科技有限公司HbA1c免疫散射比濁法檢測試劑盒測定；D-二聚體采用免疫散射法，使用Axisshield Poc AS 公司生產(chǎn)的NycoCard READEB Ⅱ特種蛋白金標檢測儀及其配套的免疫散射色譜法檢測試劑檢測；FIB采用凝固法，使用Sysmex AC-500全自動免疫分析儀及配套原裝進口試劑盒檢測；Hcy采用熒光法，使用OP-162微量熒光檢測儀及配套試劑檢測；尿液AQP2采用美國RB公司生產(chǎn)的人AQP2 ELISA 試劑盒，嚴格按照產(chǎn)品說明書進行測定。

2結果

2.13組治療前后血壓、24 h尿蛋白定量、SCr、AQP2及GFR水平比較3組治療前各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；貝那普利組、丹參聯(lián)合貝那普利組治療后血壓、SCr、24 h尿蛋白定量均明顯降低(P均<0.05)，GFR 、尿AQP2均明顯升高(P均<0.05)，且各指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)；丹參聯(lián)合貝那普利組治療后SCr、24 h尿蛋白定量均明顯低于貝那普利組(P均<0.05)，而GFR、尿AQP2均明顯高于貝那普利組(P均<0.05)。見表1。

表1　3組治療前后血壓、24 h尿蛋白定量、SCr、AQP2及GFR水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05；③與貝那普利組比較，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

2.23組治療前后TG、TC、HbA1c、D-二聚體、FIB、Hcy水平比較3組治療前各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；貝那普利組、丹參聯(lián)合貝那普利組治療后TG、TC 、D-二聚體、FIB、Hcy水平均明顯降低(P均<0.05)，且丹參聯(lián)合貝那普利組各指標改善情況均明顯優(yōu)于貝那普利組(P均<0.05)。見表2。

2.33組不良反應發(fā)生情況貝那普利組在治療過程中出現(xiàn)血鉀增高19例，丹參聯(lián)合貝那普利組出現(xiàn)血鉀增高6例，經(jīng)飲食指導及靜脈注射速尿針20 mg后血鉀均恢復至正常范圍，直至試驗終止。各組均無血糖異常增高及出血現(xiàn)象發(fā)生。

表2　3組治療前后TG、TC、HbA1c、D-二聚體、FIB、Hcy水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05；③與貝那普利組比較，P<0.05。

3討論

現(xiàn)代醫(yī)學認為糖尿病腎病的發(fā)病機制涉及多方面因素，主要包括糖代謝紊亂、氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)( RAS) 及血流動力學異常改變[2-3]。研究表明，尿白蛋白量是影響糖尿病腎病患者預后的可逆轉的危險因素[4]。D-二聚體水平升高提示機體存在高凝狀態(tài)及活動性纖溶。Ⅳ期糖尿病腎病患者存在腎功能減退合并全身高凝狀態(tài)，而高凝狀態(tài)又導致患者D-二聚體生成增多[5]，同時腎功能不全又導致D-二聚體排泄減少，所以Ⅳ期糖尿病腎病患者普遍存在D-二聚體水平升高。增高的D-二聚體一方面可促進血小板黏附、聚集，直接損傷血管內(nèi)皮細胞，另一方面還可在腎臟毛細血管壁沉積形成微結晶，致使腎臟微血管狹窄甚至閉塞[6]。D-二聚體的增高和尿蛋白排泄率及腎臟損傷呈正相關，因此通過觀察D-二聚體的表達可以判斷Ⅳ期糖尿病腎病的治療效果。FIB是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質，其可引起血管內(nèi)皮細胞損傷，釋放出各種血管活性物質，導致凝血功能紊亂，其增高的程度與糖尿病腎病嚴重程度呈正相關[7]。Hcy是半胱氨酸和蛋氨酸代謝的一個中間產(chǎn)物，高Hcy不僅可直接造成腎臟血管內(nèi)皮細胞和系膜細胞損傷及血管功能出現(xiàn)異常[8]，還可以通過氧化應激而引起內(nèi)皮細胞衰老，導致自由基產(chǎn)生增多，誘發(fā)凝血酶生成及血小板的黏附聚集，引起血液凝血和纖溶功能紊亂[9]，并且進一步促進動脈硬化的發(fā)展，引起腎臟血管內(nèi)皮細胞損傷，破壞腎小球的機械屏障與電荷屏障，導致球內(nèi)壓升高，增加尿蛋白漏出[10]。因此，臨床上常將Hcy升高作為腎臟損害的標志物[11]。腎臟具有獨立的RAS系統(tǒng)，糖尿病腎病的發(fā)病過程中同時伴有血漿和腎臟組織中AngⅡ含量的升高[3,12]。鹽酸貝那普利是目前臨床上常用的血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，其不僅能降壓，還具有不依賴降壓效應的腎保護作用[12]。

祖國醫(yī)學認為，“消渴之患，常始于微而成于著，始于胃而極于肺腎”，當消渴病變累及到腎臟時，導致腎臟功用失常，則表現(xiàn)為“水腫、尿濁”等癥，即相當于現(xiàn)代醫(yī)學的糖尿病腎病。糖尿病腎病病程長，亦印證了“久病入絡，久瘀入絡”的學說?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，糖尿病腎病基本病變是腎小球基底膜增厚，系膜基質增多，出現(xiàn)結節(jié)性與彌漫性腎小球硬化，加之微血管病變與微循環(huán)異常，形成腎組織局部瘀積證。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大部分糖尿病腎病患者會出現(xiàn)舌下靜脈瘀紫，全血黏度、紅細胞聚集指數(shù)、血漿纖維蛋白增高，有明顯的血液高凝傾向，即糖尿病腎病伴隨全身血瘀證。瘀血滯于脈中，《金匱要略》指出：“血不利則為水”；《血證論》也有“瘀血化水，亦發(fā)水腫”的論述；《醫(yī)門法律》認為：“瘀濁占據(jù)，水不下趨而泛溢，無不至矣?！别鲅獌?nèi)阻，阻礙三焦水道的正常運行，水濕內(nèi)停，形成水濕、痰瘀互結，致使精微物質不能循常道而外瀉，形成蛋白尿。臨床出現(xiàn)難治性蛋白尿、頑固性高血壓、反復發(fā)作性水腫，即糖尿病腎病臨床“三聯(lián)征”。可見瘀血阻絡與糖尿病腎病的發(fā)展密切相關，糖尿病腎病患者存在凝血、纖溶系統(tǒng)異常，并隨著疾病的進展而異常加重[13]。

傳統(tǒng)醫(yī)學認為丹參具有活血化瘀、理氣通絡等作用?，F(xiàn)代藥理學研究證實，丹參及其有效成分具有抑制蛋白非酶糖基化、降低TG等作用，可影響多種凝血因子，降低血液黏度，改善血液流變學特性，調(diào)節(jié)細胞電泳率及紅細胞壓積，從而改善微循環(huán)，抗血小板聚集和血栓形成[14]。本研究結果顯示，治療后貝那普利組、丹參聯(lián)合貝那普利組血壓、SCr、24 h尿蛋白定量、TC、TG、D-二聚體、FIB、Hcy均明顯降低，GFR、尿AQP2均明顯升高，且各指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組；丹參聯(lián)合貝那普利組治療后SCr、24 h尿蛋白定量、TC、TG、D-二聚體、FIB、Hcy均明顯低于貝那普利組，而GFR、尿AQP2均明顯高于貝那普利組。提示丹參注射液聯(lián)合貝那普利可以通過降低D-二聚體、FIB、Hcy水平而起到“化瘀”作用，通過降低SCr、24 h尿蛋白定量、TG、TC水平而起到“降濁”作用，通過升高尿AQP2而起到“利水”作用，聯(lián)合應用較單用貝那普利片能更好減少尿白蛋白量及改善患者的腎功能，為臨床治療Ⅳ期糖尿病腎病提供了依據(jù)。但人尿液AQP2排泄增多是否直接由腎臟AQP2蛋白表達增高引起，ACEI和丹參聯(lián)合應用保護腎功能、減少尿蛋白排泄是否是通過影響AQP2表達實現(xiàn)，尚需進一步研究證實。

綜上所述，丹參化瘀、利水作用與貝那普利降壓、減少尿蛋白的作用相得益彰，針對Ⅳ期糖尿病腎病的病理，起到標本兼治的作用，故筆者認為對于Ⅳ期糖尿病腎病宜選擇中西醫(yī)結合治療。

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[作者簡介]胡波，男，碩士，研究方向為糖尿病腎病的防治。

[基金項目]全軍青年培育項目(13QNP187)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.23.004

[中圖分類號]R587.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)23-2519-04

[收稿日期]2016-01-25

Clinical observation combination of Benazepril and Danshen injection in the treatment of stage Ⅳ diabetic nephropathy

Hu Bo1，WANG Yanwu2，MA Guangjun1，DU Yulei2，DOU Jing2

(1.The 260th Hospital of PLA, Shijiazhuang 050041,Hebei,China;2.Bethune Military Medical College, Shijiazhuang 050081,Hebei,China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical effect of combination of Danshen injection on stage Ⅳ diabetic nephropathy. Methods Five hundred and fifty-two patients with stage Ⅳ diabetic nephropathy were randomly divided into 3 groups: control group, Benazepril group, Benazepril+ Danshen injection group (combination group), each group had 184 cases. All the patients were treated with insulin with or without hypoglycemic agents and hydrochlorothiazide by oral administration.Benazepril group was given Renazepril 10 mg/d orally, the combination group was added with Danshen injection 400 mg/d by intravenous drip additionally on the basis of treatment in Benazepril group. All the groups were treated for 4 weeks. Blood pressure, plasma glucose, HbAlc, D-dimer, fibrinogen (FIB), homocysteine (Hcy), total cholesterol(TC), Triglyceride(TG), urine AQP2, serum creatinine(SCr),urine protein and glomerular filtration rate(GFR) were measured respectively before and after treatment. Results There was no significant difference in the indexes above before treatment among every group. After treatment, the levels of blood pressure,SCr and urine protein, D-dime,FIB,Hcy,TC,TG were obviously decreased and the levels of GFR, urine AQP2 were increased significantly in Benazepril group and combination group(P<0.05),and the improvements were all better than those in control group. The levels of blood pressure, urine protein, D-dime, FIB, Hcy, TC, TG and SCr were much lower and the level of GFR，urine AQP2 after treatment was higher in combination group than those in Benazepril group. Conclusion Combination of Benazepril and Danshen injection had good curative effect on diabetic nephropathy, which could enhance GFR and urine AQP2, decrease the levels of urine protein, D-dime,FIB, Hcy,TC,TG and SCr in the patients with diabetic nephropathy.

Key words:Danshen injection; Benazepril; diabetic nephropathy; glomerular filtration rate; urine AQP2