吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型的定量測(cè)定和轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)研究

王　偉， 劉　紅, 喬佛曉， 禹玉洪*

(1山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑教研室，太原　030001; 2亞寶北京藥物研究院; *通訊作者,E-mail:09010901qaz@163.com)

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吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型的定量測(cè)定和轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)研究

王偉1,2， 劉紅1, 喬佛曉2， 禹玉洪1,2*

(1山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥劑教研室，太原030001;2亞寶北京藥物研究院;*通訊作者,E-mail:09010901qaz@163.com)

摘要：目的為應(yīng)用吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型7，建立其定量測(cè)定方法并且研究其轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)。方法利用熱分析、傅里葉紅外光譜和X射線粉末衍射法對(duì)亞穩(wěn)態(tài)晶型7和穩(wěn)態(tài)晶型1進(jìn)行表征研究，并利用X射線粉末衍射法建立晶型定量檢測(cè)方法，同時(shí)考察溫度、濕度和光照對(duì)晶型7轉(zhuǎn)晶的影響并在此基礎(chǔ)上研究晶型7轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)。結(jié)果晶型7和晶型1的平衡溶解度分別為 0.326 mg/ml和0.249 mg/ml，晶型7在6%-100%質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。影響因素實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溫度是影響亞穩(wěn)態(tài)晶型7轉(zhuǎn)晶的因素。通過(guò)計(jì)算晶型7的轉(zhuǎn)晶度，擬合動(dòng)力學(xué)方程，求得晶型7最佳轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)方程為[1-(1-α)1/3]2=kt。結(jié)論X射線粉末衍射法適用于吉非替尼晶型含量的測(cè)定，利用所得定量檢測(cè)方法和轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)方程能夠?yàn)閬喎€(wěn)態(tài)晶型7的生產(chǎn)和儲(chǔ)存提供理論和數(shù)據(jù)支持，以便控制和保證晶型7的質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：吉非替尼；X-射線粉末衍射；定量檢測(cè)多晶型；固態(tài)轉(zhuǎn)晶；動(dòng)力學(xué)分析

藥物多晶型是一個(gè)化合物在固體形態(tài)下存在多種晶型，最近的研究報(bào)道有機(jī)化合物多晶型現(xiàn)象是很常見(jiàn)的，大概超過(guò)一半的藥物化合物存在多晶型現(xiàn)象[1-3]。由于化合物不同的晶型具有不同的形態(tài)、穩(wěn)定性、溶解度和溶出度，所以不同的晶型可能影響生物利用度[4,5]。

藥物多晶型一般按照其穩(wěn)定性的不同分為三類：穩(wěn)定型晶型、亞穩(wěn)定型晶型、不穩(wěn)定型晶型[6]。藥物產(chǎn)品一般選擇穩(wěn)定型晶型[7]，但由于亞穩(wěn)態(tài)晶型具有溶解度大、生物利用度高等特點(diǎn)，使得選擇亞穩(wěn)態(tài)晶型作為原料成為解決藥物產(chǎn)品溶出慢、生物利用度低的一種方式[7-10]。因?yàn)閬喎€(wěn)態(tài)晶型具有更高活化能，其在儲(chǔ)存和生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)向穩(wěn)態(tài)晶型轉(zhuǎn)晶，所以雖然亞穩(wěn)態(tài)晶型相比不穩(wěn)定型晶型更穩(wěn)定，但在研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中仍需要考慮并且控制亞穩(wěn)態(tài)晶型轉(zhuǎn)晶問(wèn)題。

吉非替尼(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1)是用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類藥物[11]。原研產(chǎn)品吉非替尼原料是穩(wěn)定型晶型1[12]，亞寶北京藥物研究院研究開(kāi)發(fā)了一種吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型(晶型7)[13],晶型7與最近Thorat等[14]報(bào)道的吉非替尼晶型一致。

為了考察亞穩(wěn)態(tài)晶型的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，需要相應(yīng)的晶型定量檢測(cè)方法準(zhǔn)確記錄其在儲(chǔ)存生產(chǎn)過(guò)程中的轉(zhuǎn)晶情況。藥物多晶型定量分析技術(shù)包括X射線粉末衍射(PXRD)、傅里葉變換紅外光譜(FTIR)、熱分析和拉曼光譜等[15-21]。定量分析固體藥物多晶型需要考察每種檢測(cè)技術(shù)的適用性，PXRD由于其使用樣品量少、不破壞樣品、操作快速方便等特點(diǎn)成為定量分析的常用方法[15,18,19]。利用晶型的定量檢測(cè)方法可以研究其轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)進(jìn)而揭示晶體轉(zhuǎn)晶規(guī)律，用于產(chǎn)品原料儲(chǔ)存和生產(chǎn)過(guò)程的晶型質(zhì)量控制[10]。

圖1　吉非替尼結(jié)構(gòu)式Figure 1　Chemical structure of gefitinib

本研究?jī)?nèi)容包括吉非替尼晶型7與晶型1的表征以及溶解度的測(cè)定，并利用X-射線粉末衍射法開(kāi)發(fā)定量檢測(cè)吉非替尼晶型1和7的方法。篩選了光照、濕度、溫度、時(shí)間對(duì)吉非替尼晶型7轉(zhuǎn)晶為晶型1的影響，并在此基礎(chǔ)上研究吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型7的轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)，用于指導(dǎo)吉非替尼晶型7的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。

1材料

1.1藥品與材料

吉非替尼晶型7(晶體粒徑D90=30.52 μm)依據(jù)專利CN103896863A實(shí)驗(yàn)室制備，經(jīng)PXRD檢測(cè)圖譜對(duì)比專利驗(yàn)證[13]；吉非替尼晶型1(晶體粒徑D90=32.39 μm)實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)晶制備，經(jīng)PXRD檢測(cè)圖譜對(duì)比原研專利WO 0372108A1驗(yàn)證[12]。

1.2儀器

METTLER TOLEDO ab204-l分析天平(梅特勒-托利多，瑞士)；X-射線粉末衍射儀(PXRD) PANalytical X’Pert PRO PW3040/60 X-ray (帕納科, 荷蘭) 采用Cu靶，工作電壓40 kV，電流40 mA，2θ角為4°-40°，波長(zhǎng)1.540 60 ?，步長(zhǎng)(2θ)0.017°。粉末樣品(約135 mg)裝在樣品池厚度約1 mm的玻璃樣品架中，數(shù)據(jù)分析使用X’Pert HighScore軟件；傅里葉變換紅外光譜(FTIR) Varian 640-IR(Varian 美國(guó))，采用KBr壓片法，掃描范圍400-4 000 cm-1，分辨率4 cm-1；差示掃描量熱法(DSC)DSC 1(梅特勒-托利多，瑞士) 樣品質(zhì)量4 mg；升溫速率10 ℃/min；N2氣流量50 ml/min；熱重分析(TGA) TGA/DSC 1 (梅特勒-托利多，瑞士) 氧化鋁坩堝放置，升溫速率10 ℃/min；N2氣流量50 ml/min；粒徑測(cè)定儀 BT-9300S(百特儀器有限公司，丹東市)；發(fā)射掃描電子顯微鏡(SME)Hitachi S-4800(日立，日本)15 kV加速電壓；烘箱 101-3AB (泰思特，天津)；冰箱KK25V61TI (西門子，德國(guó))；恒溫恒濕箱 CLIMACELL707 (MMM 德國(guó))。

2方法和結(jié)果

2.1吉非替尼晶型1和7的表征研究和溶解度測(cè)定

晶型1和7的溶解度測(cè)定采用平衡法，分別加入過(guò)量的晶型1和晶型7于兩份相同的磷酸鹽緩沖液中(pH 4.5；0.05 mol/L)，保持在37 ℃攪拌1 h，靜置0.5 h，用0.2 μm的微孔濾膜過(guò)濾，濾液經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)南♂尳?jīng)高效液相色譜法測(cè)定含量。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)條件下晶型7和晶型1的平衡溶解度分別是 0.326 mg/ml和0.249 mg/ml，符合亞穩(wěn)態(tài)晶型比穩(wěn)態(tài)晶型溶解度大的一般規(guī)律。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)電子顯微鏡觀察吉非替尼晶型1和7表征可知，晶型7呈現(xiàn)薄片狀，而晶型1呈現(xiàn)不規(guī)則塊狀(見(jiàn)圖2)，兩種晶型形態(tài)差異大，易于區(qū)分。

圖2　晶型7和晶型1的電鏡圖Figure 2　SEM micrographs of form 7 and form 1

熱分析表征實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖3，差示掃描量熱(DSC)圖譜中向下的峰為放熱峰，向上的峰為放熱峰。首先根據(jù)兩個(gè)晶型的熱重分析(TGA)圖譜在全段升溫過(guò)程中無(wú)失重，確認(rèn)兩種晶型非含溶劑晶型，圖3A中DSC圖譜結(jié)果顯示晶型7快速持續(xù)升溫過(guò)程中在99-116 ℃范圍內(nèi)出現(xiàn)吸熱峰，這段時(shí)間晶型7轉(zhuǎn)晶為晶型1。晶型7的DSC圖中有兩個(gè)放熱峰：大的放熱峰(194 ℃)與晶型1的熔點(diǎn)一致，說(shuō)明晶型7轉(zhuǎn)晶為晶型1，小的放熱峰(約170 ℃)為快速升溫過(guò)程中少量殘留晶型7的熔點(diǎn)。

圖3　晶型7和晶型1的差示掃描量熱(DSC)與熱重分析(TGA)圖Figure 3　DSC and TGA curves of gefitinib form 7 and form 1

本研究通過(guò)傅里葉紅外表征圖譜發(fā)現(xiàn)，晶型7在波數(shù)2 000-2 500 cm-1段有倒峰，為制樣過(guò)程中水分的影響導(dǎo)致(見(jiàn)圖4)，而熱分析結(jié)果顯示兩種晶型都無(wú)結(jié)晶水，所以晶型1和晶型7的紅外圖譜差別小，只有部分峰的強(qiáng)度有很小差異。

圖4　晶型1和7的紅外譜圖Figure 4　FTIR spectra of gefitinib form 1 and 7

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)X射線粉末衍射儀表征得兩種晶型合并的PXRD圖譜，結(jié)果顯示晶型1和7的PXRD圖譜差異明顯，晶型7的特征峰如圖中箭頭所示包括最強(qiáng)峰6.42°(I/I0=100%),以及12.89°,14.01°和15.27°等(見(jiàn)圖5)。晶型1的特征峰如圖中箭頭所示包括最強(qiáng)峰7.09°(I/I0=100%),以及15.82°和19.33°等(見(jiàn)圖5)。結(jié)果顯示晶型1圖譜符合專利WO 0372108A1，晶型7圖譜符合專利CN103896863。最終通過(guò)比較選擇PXRD用于晶型7的定量計(jì)算。

2.2吉非替尼晶型7轉(zhuǎn)晶的影響因素

本研究考察了不同時(shí)間光照(隔絕方法鋁箔包裹)、濕度(隔絕方法壓鋁蓋密閉)、溫度對(duì)晶型7轉(zhuǎn)晶的影響，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)5個(gè)實(shí)驗(yàn)組見(jiàn)表1。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示30 d內(nèi)實(shí)驗(yàn)組1中粉末由白色逐漸變?yōu)闇\黃色，實(shí)驗(yàn)組2，3，4，5顏色無(wú)明顯變化。PXRD圖譜顯示實(shí)驗(yàn)組1，2，5中晶型7有相同的極微量轉(zhuǎn)晶約1%-2%。實(shí)驗(yàn)組3和4發(fā)現(xiàn)明顯的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，并且隨著溫度升高，轉(zhuǎn)晶速度越快，隨著時(shí)間持續(xù)，轉(zhuǎn)晶程度越大。根據(jù)實(shí)驗(yàn)組1和2與實(shí)驗(yàn)組5空白組的結(jié)果相比，說(shuō)明雖然光照影響亞穩(wěn)態(tài)晶型的顏色，但不影響轉(zhuǎn)晶速率，濕度對(duì)轉(zhuǎn)晶同樣沒(méi)有影響。根據(jù)實(shí)驗(yàn)組3，4，5結(jié)果說(shuō)明溫度是轉(zhuǎn)晶的影響因素。

圖5　吉非替尼晶型1和7的PXRD譜圖Figure 5　PXRD patterns of gefitinib form 1 and form 7

表1不同影響因素對(duì)晶型的影響設(shè)計(jì)方案

Table 1The design on effect of different factors on crystal

實(shí)驗(yàn)組光照相對(duì)濕度溫度溫度1(4500±500)lx干燥密閉常溫常溫2避光92.5% 常溫常溫3避光干燥密閉60℃常溫4避光干燥密閉常溫80℃5避光干燥密閉常溫常溫

常溫：25℃±2℃

2.3定量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

吉非替尼晶型1分別按質(zhì)量百分比(0，0.1%，0.2%，0.4%，0.6%，0.8%，1%，2%，4%，6%，8%，10%，20%，40%，60%，80%，100%)分別與晶型7在穩(wěn)定環(huán)境下[(18±2)℃;40%±5%RH(相對(duì)濕度)]混合制備。稱量每份樣品約135 mg于樣品槽中，于X射線粉末衍射儀中重復(fù)檢測(cè)三次，分別取其平均值。由于分析計(jì)算時(shí)圖譜峰面積比圖譜峰強(qiáng)度更準(zhǔn)確，所以本實(shí)驗(yàn)選取峰面積用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制[18,19]。選擇晶型1的2θ=7.09°特征峰面積用于指示晶型7轉(zhuǎn)晶量。結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)曲線顯示出良好的線性關(guān)系，線性方程為y=7.071 2x+0.067 4，R2=0.999 7(見(jiàn)圖6)。

2.4分析方法的驗(yàn)證和誤差分析

分別制備質(zhì)量百分比30%，50%，70%晶型1檢測(cè)3次驗(yàn)證準(zhǔn)確度，分別制備質(zhì)量百分比20%，40%，60%晶型1檢測(cè)6次驗(yàn)證精密性，檢測(cè)限(LOD)和定量限(LOQ)分別通過(guò)公式LOD=3.3σ/S，LOQ=10σ/S(σ為標(biāo)準(zhǔn)曲線的標(biāo)準(zhǔn)誤，S為標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率)計(jì)算求得，結(jié)果與譜圖一致。

制備50%晶型1，不重新填裝樣品檢測(cè)6次驗(yàn)證儀器重復(fù)性。每次重新填裝樣品檢測(cè)6次驗(yàn)證制樣重復(fù)性。1日內(nèi)重新填裝檢測(cè)6次檢測(cè)驗(yàn)證日內(nèi)操作重復(fù)性。6日間重新填裝檢測(cè)6次驗(yàn)證日間操作重復(fù)性。分析方法的驗(yàn)證結(jié)果見(jiàn)表2，最終晶型7的定量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍為6%-100%。

圖6　利用PXRD檢測(cè)混合粉末中晶型1含量的標(biāo)準(zhǔn)曲線Figure 6　Calibration curve for content of gefitinib polymorphic form 1 in mixed powder by PXRD

表2分析方法驗(yàn)證參數(shù)匯總

Table 2Validation of parameters

驗(yàn)證項(xiàng)驗(yàn)證參數(shù)準(zhǔn)確度(%)97.0-102.0精密度RSD(%)1.5-3.5檢測(cè)限(%)2.0定量限(%)6.0儀器穩(wěn)定性RSD(%)1.0制樣重復(fù)性RSD(%)2.1日內(nèi)操作重復(fù)性RSD(%)3.0日間操作重復(fù)性RSD(%)6.0

2.5不同溫度下吉非替尼晶型7的轉(zhuǎn)晶程度

由于晶型7轉(zhuǎn)晶影響因素實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在較寬的溫度范圍內(nèi)晶型7都轉(zhuǎn)晶，所以考察晶型7純品在(-20，-10，0，10，20，30，40，60，80，100 ℃)條件下分別在5，10，15，20，25，30，35，40 d的轉(zhuǎn)晶情況。-20，-10，0，10 ℃實(shí)驗(yàn)樣品分別放置于冰箱中;20，30 ℃樣品分別放置于加速實(shí)驗(yàn)箱;40，60，80，100 ℃樣品分別放置于烘箱中。通過(guò)定量檢測(cè)方法計(jì)算各溫度條件下不同時(shí)間段的轉(zhuǎn)晶率。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示-20，-10，0，10，20 ℃條件下晶型7在40 d內(nèi)沒(méi)有檢測(cè)到轉(zhuǎn)晶，30 ℃及以上溫度越高轉(zhuǎn)晶速度越快，晶型7在不同溫度條件下轉(zhuǎn)晶率結(jié)果見(jiàn)表3。

表3不同時(shí)間段晶型7轉(zhuǎn)晶度

Table 3The rate of transformation of polymorph 7 at different temperatures

溫度晶型1的含量(%)5d10d15d 20d25d30d35d40d30℃1.86*2.122.37*2.402.542.802.892.9140℃1.892.17*2.472.632.782.923.043.1660℃2.25*2.883.654.685.205.275.556.3680℃11.3621.4535.6345.0450.5857.2458.7163.60100℃96.80102.86100.02102.95*100.50103.5997.80*102.08

*三次檢測(cè)數(shù)據(jù)差異>10%

2.6吉非替尼晶型7的轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)

研究晶型7在不同溫度條件下轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)，可以將表3的數(shù)據(jù)擬合文獻(xiàn)[22-24]報(bào)道中總結(jié)的不同固體晶型轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)方程，篩選最佳動(dòng)力學(xué)方程，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4固態(tài)反應(yīng)機(jī)理的動(dòng)力學(xué)方程的相關(guān)系數(shù)(R2)

Table 4Correlation coefficient of different kinetic model(R2)

動(dòng)力學(xué)方程30℃40℃60℃80℃lnα/(1-α)=kt0.9380.9340.9080.895[-ln(1-α)]1/2=kt0.9500.9520.9360.970[-ln(1-α)]1/3=kt0.9460.9460.9280.951-ln(1-α)=kt0.9580.9660.9550.9791-α=kt0.9580.9650.9630.9381-(1-α)1/2=kt0.9580.9650.9540.9611-(1-α)1/3=kt0.9580.9650.9540.968α2=kt0.9690.9860.9690.985(1-α)ln(1-α)+α=kt0.9580.9640.9530.900[1-(1-α)1/3]2=kt0.9690.9860.9680.989

α(%)：晶型1的含量；k(%/d)：反應(yīng)速率常數(shù)；t(d)：轉(zhuǎn)晶時(shí)間；R2：相關(guān)系數(shù)

根據(jù)表4可知公式[1-(1-α)1/3]2=kt的擬合效果最好，將表3數(shù)據(jù)代入公式，得到各溫度點(diǎn)轉(zhuǎn)晶速率方程，結(jié)果見(jiàn)表5。

現(xiàn)已求得30，40，60，80 ℃條件下晶型7的轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)方程，根據(jù)轉(zhuǎn)晶動(dòng)力學(xué)求算晶型7在30，40，60，80 ℃條件下一年有效期的轉(zhuǎn)晶情況，結(jié)果見(jiàn)表6。結(jié)果顯示晶型7在1年后30 ℃和40 ℃條件下轉(zhuǎn)晶量低于10%，仍然有效，當(dāng)高于60 ℃轉(zhuǎn)晶量則超過(guò)10%，產(chǎn)品失效。

表5晶型7在不同溫度下的轉(zhuǎn)化動(dòng)力學(xué)方程

Table 5The transformation kinetic equation of form 7 at different temperatures

溫度動(dòng)力學(xué)方程30℃[1-(1-α)1/3]2=1.67×10-6t+3.36×10-540℃[1-(1-α)1/3]2=2.05×10-6t+3.42×10-560℃[1-(1-α)1/3]2=1.13×10-5t-3.64×10-680℃[1-(1-α)1/3]2=2.37×10-3t-1.45×10-2

表6晶型在不同溫度條件下1年有效期的轉(zhuǎn)晶計(jì)算值

Table 6The calculated values of transformation of form 7 at different temperature in a year

溫度晶型1的含量(%)30d60d180d360d30℃2.724.015.387.3740℃2.914.375.908.1160℃5.399.2512.9217.9380℃55.7782.9895.4199.94

3討論

由于熱分析實(shí)驗(yàn)中晶型7在升溫過(guò)程中轉(zhuǎn)晶，傅里葉紅外檢測(cè)晶型1和7的圖譜相似都不利于定量分析，而差別明顯的晶型1和7的PXRD圖譜適用于定量分析。并且依據(jù)儀器穩(wěn)定性RSD為1.0%，可以確認(rèn)儀器運(yùn)行穩(wěn)定，數(shù)據(jù)收集準(zhǔn)確。制樣重復(fù)性降低是由于晶體在PXRD檢測(cè)中正常擇優(yōu)效應(yīng)的影響，并且日間日內(nèi)重復(fù)性的降低除了由于擇優(yōu)效應(yīng)還有晶型7隨時(shí)間轉(zhuǎn)晶的影響，但誤差分析結(jié)果顯示都在可接受范圍內(nèi)。所以選擇PXRD作為吉非替尼晶型定量測(cè)定的檢測(cè)方法。

根據(jù)DSC實(shí)驗(yàn)圖譜結(jié)果顯示，吉非替尼晶型7轉(zhuǎn)晶溫度低于兩種晶型熔點(diǎn)，所以晶型7的轉(zhuǎn)晶過(guò)程屬于純固相轉(zhuǎn)晶。同時(shí)根據(jù)Thorat等[14]報(bào)道中晶型1和7的晶胞結(jié)構(gòu)，可知晶型7轉(zhuǎn)晶為晶型1屬于重構(gòu)式晶型轉(zhuǎn)變，而重構(gòu)式晶型轉(zhuǎn)晶速度緩慢[25]與實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合。為了控制吉非替尼亞穩(wěn)態(tài)晶型7的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)含量符合標(biāo)準(zhǔn)，其存儲(chǔ)和生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)避免高溫，最好控制在30 ℃以下，并且盡量避免直接光照。滿足以上條件后，相比上市晶型1具有高溶解度的吉非替尼晶型7會(huì)有更大的應(yīng)用前景。

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作者簡(jiǎn)介：王偉，男，1989-03生，碩士，E-mail:09010901qaz@163.com

收稿日期：2016-04-16

中圖分類號(hào)：R969

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-6611(2016)07-0598-06

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.07.004

Quantification and crystal transformation kinetics of gefitinib metastable polymorph

WANG Wei1,2, LIU Hong1, QIAO Foxiao2， YU Yuhong1,2*

(1CollegeofPharmacy,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China；2BeijingResearchInstituteofYabaoPharmaceuticalGroup;*Correspondingauthor,E-mail:09010901qaz@163.com)

Abstract：ObjectiveTo establish a quantitative method of a metastable polymorph of gefitinib(form7) and investigate its crystal transformation kinetics. Methods The nature of gefitinib polymorphs was characterized using powder X-ray diffraction, thermal analysis and fourier transform infrared spectroscopy. Method was established to determine the gefitinib polymorphs using powder X-ray diffraction technique. At the same time, the effects of temperature, humidity and light on the transformation of form 7 were examined and the kinetic equation of transformation of form 7 was explored. ResultsThe equilibrium solubility of gefitinib form 7 and form 1 was 0.326 mg/ml and 0.249 mg/ml, respectively. Form 7 showed an excellent linear relationship in the mass fraction of 6%-100%. The temperature was the key factor for the transformation of form 7. The most suitable kinetic equation was [1-(1-α)1/3]2=kt by calculating the rate of transformation of form 7 and fitting it to solid-state reaction models.ConclusionPowder X-ray diffraction technique is feasible for the quantitative analysis of mixtures of gefitinib polymorphs. The quantitative method and crystal transformation kinetics equation can provide a theoretical and computational support for the production and storage of the metastable polymorph of gefitinib(form7) to ensure the quality of form 7.

Key words:gefitinib;powder X-ray diffraction；quantitative analysis of polymorphs;solid-state transformation;kinetic analysis