免疫抑制治療兒童再生障礙性貧血療效觀察

趙小強(qiáng)　岳晶晶　阮林海

?

免疫抑制治療兒童再生障礙性貧血療效觀察

趙小強(qiáng)岳晶晶阮林海

【摘要】目的 探討抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）聯(lián)合環(huán)胞素A的療效及安全性。方法 選取AA患兒70例，隨機(jī)分為單純CsA組和ATG+ CsA組，各35例。單純CsA組僅采用CsA治療，ATG+CsA組在單純CsA基礎(chǔ)上用ATG治療。比較兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)及生存情況。結(jié)果 ATG+CsA組基本痊愈率、總有效率明顯高于單純CsA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ATG+CsA組所有患者有不良反應(yīng)發(fā)生，血清病反應(yīng)15例，治療期間感染率為60%，均對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。ATG+CsA組與單純CsA組的1年、3年、5年生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 ATG聯(lián)合CsA治療具有起效快、反應(yīng)率高等優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)可耐受，對(duì)于那些無(wú)完全符合骨髓供應(yīng)，出血和感染風(fēng)險(xiǎn)高的患兒是一種有效的治療方法。

【關(guān)鍵詞】再生障礙性貧血；造血干細(xì)胞移植；免疫抑制；環(huán)胞素A；抗胸腺細(xì)胞球蛋白；

再生障礙性貧血（AA）是一組骨髓造血功能衰竭所致的全血細(xì)胞減少綜合征，為兒童中發(fā)病率較高的一種難治性血液病。兒童AA常為重型AA，病情嚴(yán)重，發(fā)作迅速，死亡率極高［1］。AA的治療主要采用造血干細(xì)胞移植和免疫抑制兩種方案［2］。本文收集2001年8月～2010年7月我院血液內(nèi)科就診的AA患兒70例，其中35例采用單純的環(huán)胞素A（CsA）治療，另35例采用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）聯(lián)合CsA治療，比較兩組的臨床療效及預(yù)后情況。

1　資料和方法

1.1臨床資料

選取2001年8月～2010年7月我院血液內(nèi)科就診的AA患兒70例，所有患兒均經(jīng)外周血象、骨髓涂片、骨髓活檢確診；隨訪時(shí)間均在3個(gè)月以上。男40例，女30例；中位年齡0.7～15.2歲，平均（6.3±0.8）歲；相關(guān)分型標(biāo)準(zhǔn)分為重型AA（SAA）32例，慢性AA（CAA）38例。采用抽簽法將患者分為單純CsA組和ATG+CsA組，各組35例。單純CsA組男19例，女16例；中位年齡0.7～15.2歲，平均（6.3±0.8）歲；相關(guān)分型標(biāo)準(zhǔn)分為重型AA（SAA）19例，慢性AA（CAA）16例。ATG+CsA組男20例，女15例；中位年齡0.8～15.5歲，平均（6.4±0.9）歲；相關(guān)分型標(biāo)準(zhǔn)分為重型AA（SAA）17例，慢性AA（CAA）18例。兩組性別、年齡、分型方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2治療方法

單純CsA組患者給予CsA治療，首次劑量為3～5 mg/（kg·d），分2次口服，隨后根據(jù)血清中CsA含量調(diào)整劑量，使血藥濃度達(dá)最佳，定期復(fù)查肝功能和腎功能，起效后逐漸降低劑量至0.5～2 mg/（kg·d），療程3個(gè)月以上。ATG+CsA組單純CsA組基礎(chǔ)上加用ATG治療，兔ATG 2.5～5 mg/（kg·d），緩慢靜滴，連續(xù)使用5 d，必要時(shí)給予一定量的皮質(zhì)激素和H1受體阻滯劑；另外ATG結(jié)束后2周開始大劑量免疫球蛋白。同時(shí)應(yīng)用去氫甲基睪丸素輔助治療，40～80 mg/d，分2次口服，血液學(xué)指標(biāo)明顯改善后逐漸降低劑量，一般減至半量，維持3～5個(gè)月后停藥。積極防治感染和出血，必要時(shí)酌情成份輸血或短程應(yīng)用集落刺激因子度過危險(xiǎn)期。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定AA療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定［3］。（1）基本治愈：貧血、出血癥狀消失，血象明顯改善，血紅蛋白水平男性患兒超120 g/L、女性患兒超100 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）超4.0×109/L；血小板計(jì)數(shù)（PLT）超80×109/L，隨訪1年后無(wú)復(fù)發(fā)；（2）緩解：貧血、出血癥狀基本消失，血紅蛋白水平達(dá)治愈指標(biāo)，WBC在（3.5～4.0）×109/L，血小板略有恢復(fù)，隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定者；（3）顯著進(jìn)步：貧血、出血癥狀顯著緩解，無(wú)需輸血，血紅蛋白水平治療后1個(gè)月內(nèi)較治療前上升超30 g/L，維持3個(gè)月未降低；（4）無(wú)效：治療后，癥狀和血象均無(wú)顯著改善者。治療有效包括基本治愈、緩解及顯著進(jìn)步。同時(shí)計(jì)算患兒的1年、3年、5年生存率。

1.4不良反應(yīng)

ATG治療后出現(xiàn)的即時(shí)及遲發(fā)血清病反應(yīng)及喉頭水腫、過敏性休克和肝、腎等臟器功能損害等。遠(yuǎn)期可有骨髓增生異常綜合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿等克隆造血紊亂性疾病。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，非正態(tài)分別數(shù)據(jù)用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率描述，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組療效比較

ATG+CsA組基本痊愈率、總有效率明顯高于單純CsA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2不良反應(yīng)發(fā)生情況

ATG+CsA組患兒使用ATG治療前期間不良反應(yīng)發(fā)生率為100%，其中23例發(fā)生過敏反應(yīng)，發(fā)生時(shí)間大多數(shù)為使用ATG治療第1天，以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮膚瘙癢、皮疹、胸悶、憋氣、肌肉酸痛等為主要臨床表現(xiàn)，減緩或暫停ATG治療后，且用快甲強(qiáng)靜滴后均可消失；另15例出現(xiàn)血清病反應(yīng)，均在使用ATG后5～12 d時(shí)出現(xiàn)，以發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、腹痛、頭痛、皮疹、顏面浮腫等為主，給予甲基潑尼松龍靜滴后緩解。ATG+CsA組35例患兒中治療期間發(fā)生感染21例，主要為呼吸道感染，感染率為60%，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)被迫停藥病例。

2.3兩組生存率比較情況

表1　兩組療效比較 ［n（%）］

表2　兩組生存率比較情況 ［n（%）］

ATG+CsA組和單純CsA組患者的1年生存期、3年生存期、5年生存期比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

3　討論

對(duì)AA的治療，造血干細(xì)胞移植是目前使用最有前景、有可能根治的一個(gè)治療方法［4］。可能獲得長(zhǎng)期治愈、有效減少?gòu)?fù)發(fā)、避免克隆造血紊亂是其最大的優(yōu)點(diǎn)。但因我國(guó)家庭結(jié)構(gòu)的特殊性及骨髓庫(kù)中較難找到合適的骨髓供應(yīng)，致使造血肝細(xì)胞移植術(shù)的應(yīng)用受到了限制。因而，對(duì)于我國(guó)兒童SAA主要是采用強(qiáng)化免疫抑制治療。該療法的主要是通過抑制T細(xì)胞，減少T細(xì)胞對(duì)造血負(fù)調(diào)控因子的釋放，消除造血細(xì)胞所受到的抑制以修復(fù)造血功能。有研究表明，強(qiáng)化免疫抑制治療可降低AA患者的反應(yīng)率，且起效者血液血指標(biāo)改善更快、復(fù)發(fā)率更低［5］。蘇雁，吳潤(rùn)暉等［6］對(duì)120例AA患兒進(jìn)行前瞻性的臨床研究，發(fā)現(xiàn)免疫抑制治療科改善AA患兒的預(yù)后，治療6個(gè)月內(nèi)患者的反應(yīng)率為71%，4年生存率＞90%。

本研究結(jié)果顯示，ATG+CsA組的總有效率為94.3%，單純CsA組為77.1%，兩組有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合用藥可提高AA的有效率，且在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥后AA患者起效時(shí)間早、效果好，這與國(guó)外的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［7］一致，可見不同免疫抑制劑聯(lián)合治療可有效地改善患者的預(yù)后，提高整體效果。

本研究中ATG+CsA組23例患兒在輸注ATG第1天即出現(xiàn)了過敏反應(yīng)；12例患兒在用藥后1周左右發(fā)生遲發(fā)血清病反應(yīng)，給予腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)癥治療后大多數(shù)患者減輕，通常不會(huì)影響療效。所以我們?cè)趹?yīng)用ATG治療過程中嚴(yán)密觀察患者的生命體征改變情況，以防血清病反應(yīng)的發(fā)生，特別需鑒別血清病反應(yīng)與治療后并發(fā)的感染。日本的一項(xiàng)研究報(bào)道，免疫抑制劑聯(lián)用雄激素治療的AA患兒在臨床療效方面與無(wú)雄激素的患兒無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其原因可能是雄激素副作用較多有關(guān)，其可抑制兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，致使生活質(zhì)量降低，且發(fā)現(xiàn)ATG聯(lián)合CsA后反應(yīng)率和生成率明顯提高，故一般對(duì)兒童AA不建議使用雄激素［8］。

AA患者在使用ATG治療后，白細(xì)胞常降至500×109以下，中性粒細(xì)胞常降至0，此時(shí)期患者感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。本研究ATG+CsA組35例患者中21例，主要為呼吸道感染，感染率為60%，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。可見ATG治療后短期內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)極高，尤其是SAA患兒。AA經(jīng)ATG治療后發(fā)生感染是患者死亡的重要原因之一，需高度警惕。本研究結(jié)果顯示，ATG+CsA組患兒的1年、3年、5年生存率略高于CsA組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其原因可能是病例數(shù)較少所致。

總而言之，AA是危險(xiǎn)兒童生命健康的一個(gè)危重疾病，ATG聯(lián)合CsA治療具有起效快、反應(yīng)率高等優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)可耐受，對(duì)于那些無(wú)完全符合骨髓供應(yīng)，出血和感染風(fēng)險(xiǎn)高的患兒是一種有效的治療方法。當(dāng)然治療過程中加強(qiáng)血清病反應(yīng)的觀察及預(yù)防感染對(duì)改善患兒預(yù)后是必要的。

參考文獻(xiàn)

［1］ 謝曉恬. 兒童再生障礙性貧血的臨床診斷治療［J］. 中華實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27（15）：1141-1143.

［2］王林中，王莉，皮巧娟. 扶正補(bǔ)血顆粒聯(lián)合免疫抑制療法治療兒童再生障礙性貧血患者的免疫因子變化及臨床療效研究［J］. 中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2015，11（2）：32-36.

［3］趙芬英，徐曉軍，宋華，等. 兒童再生障礙性貧血免疫抑制劑治療療效及相關(guān)因素分析［J］. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2012，14（8）：567-570.

［4］劉子勤，師曉東，劉嶸，等. 兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素A治療兒童再生障礙性貧血10例分析［J］. 中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志，2011，16（1）：12-14.

［5］劉麗媛，王慧君，張莉，等. 一線應(yīng)用兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素治療兒童重型再生障礙性貧血［J］. 中華血液學(xué)雜志，2009，30（11）：749-753.

［6］蘇淹，吳潤(rùn)暉，鄭杰，等. 環(huán)孢素A治療126例兒童非重型再生障礙性貧血療效分析［J］.臨床兒科雜志，2015，33（5）：413-416.

［7］蘇雁，吳潤(rùn)暉，馬潔，等. 兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素免疫抑制治療兒童重型再生障礙性貧血的療效［J］. 中華實(shí)用兒科臨床雜志，2015，30（3）：189-193.

［8］ 唐旭東，劉鋒. 劉鋒治療急性再生障礙性貧血經(jīng)驗(yàn)［J］. 山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，36（1）：52-53.

【中圖分類號(hào)】R725

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-9308（2016）17-0132-03

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2016.17.084

作者單位：河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471003

Efficacy of Immunosuppressive Therapy in Children With Aplastic Anemia

ZHAO Xiaoqiang YUE Jingjing RUAN Linhai Department of Internal Medicine， Clinical Medicine College of He'nan University of Science and Technology， The First Affiliated Hospital of He'nan University of Science and Technology， Luoyang He'nan 471003， China

［Abstract］Objective To investigate the efficacy and safety of anti-thymus globulin （ATG） combined with cyclosporin A. Methods 70 cases of children with AA were randomly divided into two groups， 35 cases in each group: Simple CsA group and ATG+CsA group. Simple CsA group was treated only with CsA， and the ATG+CsA group， on the basis of CsA alone，was treated with ATG， to compare the clinical efficacy， adverse reaction and survival of two groups. Results The basic cure rate and total effective rate of ATG+CsA group were significantly higher than those in simple CsA group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. All the patients in ATG+CsA group had adverse reactions， 15 cases of serum sickness， the infection rate was 60% during the treatment period， all the patients were improved after symptomatic treatment. There was no significant difference in the survival rates of ATG+CsA group and simple CsA group （1 year， 3 years， 5 years） （P＞0.05）. Conclusion ATG and CsA treatment has a fast onset of action and reaction rate and other advantages， and the adverse reactions can be tolerated， for that do not fully meet the supply of bone marrow， bleeding and infection in children with high risk is a kind of effective treatment method.

［Key words］Aplastic anemia， Hematopoietic stem cell transplantation，Immunosuppression， Cyclosporine A， Anti-thymus globulin；